Download pdf - Przeciwzapalne „prowygaszeniowe” pochodne wielonienasyconych

Przeciwzapalne „prowygaszeniowe” pochodne wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6*

Anti-inflammatory pro-resolving derivatives of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids

Jerzy Z. Nowak

Zakład Farmakologii, Katedra Farmakologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Streszczenie

Zapaleniejestreakcjąobronnążyjącychtkaneknauszkodzenie.Uczestnicząwnimróżnorodnemediatoryzapalenia,wielepochodziodwielonienasyconegokwasutłuszczowego(WNKT)ome-ga6–kwasuarachidonowego(AA),np.prostaglandynyileukotrieny.Niewygojonezapalenieostremożeprzejśćwpostaćprzewlekłą,omożliwychniekorzystnychkonsekwencjachzdrowot-nychwpostacitrudnychdoleczeniachoróbprzewlekłych.BadanianadmediatoramizapaleniapowstającymizAAdoprowadziłydoidentyfikacjipochodnychWNKTopotencjaleprzeciwza-palnym.Wśródtakichprzeciwzapalnychmediatorówsą:lipoksyny(pochodząceodAA),rezol-winy(pochodząceodWNKTomega3:kwasueikozapentaenowego,EPAidokozaheksaenowe-go,DHA,orazodWNKTomega6–kwasudokozapentaenowego,DPA-w6).DHAjestrównieżsubstratemdlainnychmediatorówprzeciwzapalnych:neuroprotektynyimarezyny.Zewzględunaswójudziałwkońcowejfazieostregoprocesuzapalnego,wymienionemediatoryprzeciw-zapalneotrzymałynazwęmediatorówwygaszającychreakcjęzapalną–proresolving mediators.Powstająonewewspółpracującychzesobąkomórkachobecnychwrejoniezapaleniawproce-siezwanymbiosyntezątranskomórkowązudziałemodpowiednichlipooksygenaz(LOX)icy-klooksygenaz(COX).Przeciwzapalnemediatory„prowygaszeniowe”wywierająswojedziałaniaprzeciwzapalnewsposóbreceptorowozależnynazasadzieaktywnegoudziałuwfaziewygasa-niaostrejreakcjizapalnej.Wśródnajważniejszychefektówprzyczyniającychsiędozakończeniareakcjizapalnejnależą:hamowaniemobilizacjiitransmigracjineutrofilów,supresjawydziela-niaprozapalnychcytokinprzezróżnekomórkiobecnewrejoniezapalenia,orazstymulacjaak-tywnościfagocytarnejmonocytów/makrofagów.Niniejszyartykułjestpodsumowaniemaktual-nejwiedzynt.zapaleniairoli„agonistycznych”mediatorówwygaszającychproceszapalny.

Słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 6 i omega 3 • lipoksyny • rezolwiny • neuroprotektyny • marezyny • mediatory prowygaszeniowe • zapalenie

Summary

Inflammationisaphysiologicaldefensereactionoflivingtissuestoinjuryorinfection.Anarrayofmediators,includingthosederivedfromomega-6(w6)polyunsaturatedfattyacids(PUFAs),suchasarachidonicacid(AA)e.g.prostaglandinsandleukotrienes,promotetheinflammatoryresponse.Acuteinflammationhasseveralprogrammedfates,includingcompleteresolutionorprogressiontochronicinflammation,scarring,andeventuallossoftissuefunction.Studieson

Received: 2010.02.09Accepted: 2010.03.03Published: 2010.03.17

*PracafinansowanaprzezUniwersytetMedycznywŁodziwramachdziałalnościstatutowej(503-10230-1).

115

Reviewwww.phmd.pl® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 115-132

e-ISSN 1732-2693

-

-

-

-

-

Zapalenie – krótka charakterystyka

Każdyżywyorganizmmasystemyobronyprzedniekorzyst-nymiskutkamiuszkodzeniatkanki/narządu.Konsekwencjątakiegouszkodzenia–niezależnieodprzyczyny(czynnikichemiczne,fizyczne,biologiczne,np.drobnoustrojei/lubichtoksyny),jestzaburzeniehomeostazy,awięcfunkcjo-nalnejrównowaginapoziomiekomórki/tkanki/organizmu.Wodpowiedzidochodzidouruchomieniareakcjiadapta-cyjnej,awięczłożonych,sekwencyjnychiwspółzależnychmechanizmówregulacyjnych,dążącychdoprzywróceniahomeostazy.Ichcelemjestnaprawauszkodzeń,aletakżeiochronaprzeddalszymiuszkodzeniami.Mechanizmyre-gulacyjne,znaturyreparacyjne,obejmująodpowiedziko-mórkowe,humoralneihemostatyczne,atakżeodpowiedzi

nerwowo-naczyniowe–wszystkiepowiązanezesobąide-cydująceoprzebieguprocesunaprawy.Stanowiąoneisto-tęzapalenia.

Zapalenie(inflammatio)–tonieswoista,aleiprzewidy-walnaobronnareakcjażyjącychtkanekicałegoorgani-zmunauszkodzenie,obejmującatrzyzasadniczeskładowe:1. Zwiększonyprzepływkrwidostrefyzainfekowanejlub

uszkodzenia.2.Zwiększonaprzepuszczalnośćnaczyńwłosowatych,

przyczyniającasiędowyciekuwiększychcząsteczekzosoczadootaczającychtkanek.

3.Migracja leukocytówznaczyńdomiejscauszkodze-nia/infekcji(ryc.1).

AA-derivedproinflammatorymediatorsledtothediscoveryofAA-derivedanti-inflammatoryandpro-resolvingcompounds.Theseincludelipoxins,originatingfromAA,andresolvins,originatingfromtheomega-3PUFAseicosapentaenoicacid(EPA)anddocosahexaenoicacid(DHA)aswellastheomega-6PUFAdocosapentaenoicacid(DPA-w6).DHAisalsoasubstrateforotheranti-inflammatorymediators,i.e.neuroprotectinandmaresin.Becauseoftheirroleinthefinalphaseofacuteinflammation,i.e.theresolutionofinflammation,theaboveanti-inflammatorymediatorswerenamedpro-resolvingmediators.Theyareformedincooperatingcellspresentintheregionofinflammationinaprocesscalledtranscellularbiosynthesiswiththeaidofspecificlipoxyge-nases(LOX)andcyclooxygenases(COX).Pro-resolvinganti-inflammatorymediatorsexertthe-irbiologicalactivitiesinareceptor-dependentmannerintheresolutionphaseofinflammation.Oftheirvariousbiologicaleffects,themostimportantincludeinhibitionofleukocytemobiliza-tionandtrafficthroughendothelialorepitheliallayers,suppressionofproinflammatorycytoki-nereleasebydifferentcellspresentininflamedtissue,andstimulationofthephagocyticactivityofmonocytes/macrophages.Thisarticlesurveysthecurrentknowledgeoninflammationandtheroleofthepro-resolvingandanti-inflammatorypotentialoflipid-derivedagonisticmediators.

Key words: omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids • lipoxins • resolvins • protectin • maresin • pro-resolving mediators • inflammation

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=907096

Word count: 6665 Tables: 2 Figures: 10 References: 65

Adres autora: prof. dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak, Zakład Farmakologii, Katedra Farmakologii i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny, ul. Żeligowskiego 7/9, 90-752 Łódź; e-mail: [email protected]

Czas trwania: minuty, godziny, dni, tygodnie

Czynnik wywołujący zapalenie

Inicjacja i rozwijanie sięreakcji zapalnej

Faza

plateau

Wygaszaniereakcji zapalnej

Aktywacjaidziałanieczynnikówprozapalnych Aktywacja idziałanie

czynnikówprzeciwzapalnych

ObniŜenie aktywnościczynnikówprozapalnych

Proces:

←←biernybierny

??←←czynnyczynny

Ryc. 1. Schemat przebiegu ostrej reakcji zapalnej. Zakończenie reakcji zapalnej może zależeć od przynajmniej dwóch mechanizmów/procesów: 1. obniżania aktywności czynników prozapalnych w wyniku inaktywacji bądź eliminacji, i 2. aktywacji oraz działania czynników przeciwzapalnych – prowygaszających zapalenie. Pierwszy proces jest z natury procesem biernym, podczas gdy drugi jest procesem aktywnym (czynnym)

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 115-132

116

-

-

-

-

-

Wzależnościodrodzaju,umiejscowieniaiwielkościuszko-dzenia,atakżeindywidualnejwrażliwościiprofilureak-cjiobronnej,przebiegzapaleniauposzczególnychosób–choćjakościowopodobnyuwszystkich–możeprzebiegaćwsposóbbardzozindywidualizowany;możeróżnićsiędy-namikąiefektemkońcowym.Zapaleniebowiemmożeza-kończyćsiępokilku/kilkunastudniach®zapalenieostre(inflammatio acuta),lubmożetrwaćróżniedługo–mie-siące,lata®zapalenieprzewlekłe(inflammatio chronica).

Zapaleniemożeprzebiegaćwkilkupostaciach:surowicze,wtymnieżytowe(popularny„katarnosa”),ropne(powo-dowanenajczęściejobecnościąbakteriiropotwórczych,np.gronkowcówlubpaciorkowców),włóknikowe(m.in.zapa-leniabakteryjne),krwotoczne(wktórymdochodzidocięż-szegouszkodzenianaczyńkrwionośnych),czyzgorzelino-we,wrzodziejące,rzekomobłoniaste.Przykładamichorób,upodłożaktórychleżyprzewlekłezapaleniesą,m.in.miaż-dżyca,astma,reumatoidalnezapaleniestawów,zapalenieprzyzębia,chorobaAlzheimera,chorobaLeśniowskiego-Crohna,retinopatie,atakżezwyrodnienieplamkizwiąza-nezwiekiem(age-relatedmaculardegeneration–AMD).Chorobytemogąprzebiegaćwsposóbuporczywyicią-głylubnawracający.

Zapalenieprzewlekłe,wprzeciwieństwiedozapaleniaostrego–krótkotrwałego,najczęściejprowadzidotrwałychdysfunkcjiiuszkodzeńtkanki,wktórejtoczyłsię,bądźwciążtoczysięproceszapalny.Jegozaistnieniekojarzysięzazwyczajzniekorzystnymzakończeniemzapaleniaostre-go,którewwynikuniepełnegowygojeniaprzechodziwpo-staćprzewlekłą.Choćtakiscenariuszzdarzasięwwieluprzypadkach,wartowspomnieć,iżwpewnychchorobach,upodłożaktórych–jaksięprzyjmuje(woparciuowynikinowoczesnejdiagnostykimedycznej)–leżyzapalenie,niestwierdzasięewidentnych„klasycznych”zmianwskazu-jącychnatoczącysięproceszapalny;dotyczytorównieżrutynowowykonywanychtypowychdlazapaleniawskaź-nikówdiagnostycznych.Przykłademtakiejchorobymożebyćgroźnewskutkach,zależneodwiekuschorzenieoku-listycznewynikającezezmiandegeneracyjnychkompleksu

„nabłonekbarwnikowysiatkówki-fotoreceptory”wobsza-rzeplamki,znanepodskrótowąnazwąAMD[39,40,65].Do tejkategorii schorzeńnależyrównieżwielechoróbneurologiczno-psychiatrycznych,któresąpochodnąprze-wlekłegoprocesuneurodegeneracyjnego,atakżecukrzy-catypu2orazwcześniejcytowanamiażdżycaczyastma[25,27,35,38,62,64].Pacjencicierpiącyzpowoduwymie-nionychchoróbniewspominająwwywiadzieoprzebytymostrymepizodziezapalnym,którymógłbystaćsięzarze-wiempóźniejszegoprocesuprzewlekłego.Azatem,za-palenieprzewlekłeniekonieczniemusibyćpoprzedzoneostrymprocesemzapalnym.Takiproces,któryprzypomi-nawpewnychaspektachzapalenie,aleniejestklasycz-nymzapaleniem,jestcorazczęściejokreślanywliteratu-rzeanglojęzycznejterminempara-inflammation1[32,65].

Oprzebiegureakcjizapalnejdecyduje–jakwspomnianopowyżej–kilkarodzajówodpowiedzi,wśródnichodpowie-dziocharakterzekomórkowymihumoralnym.Tapierw-szazależyodnapływuiaktywacjipewnychtypówkomó-rek,którychdziałania,równieżzasprawąwytwarzanychprzezniezwiązkówsygnałowych–mediatorówzapaleniaienzymówproteolitycznych,przyczyniająsiędookreślo-nejdynamikireakcjizapalnej(ryc.1).Wśródkomórekbio-rącychudziałwreakcjizapalnejsąkomórkikrwi(granu-locytyobojętnochłonne,limfocyty,monocyty,eozynofile,bazofile,płytkikrwi),komórkiśródbłonkanaczyń(endo-telium)ikomórkitkankiłącznej(makrofagi,fibroblasty,komórkituczneczylimastocyty)(ryc.2).Wodpowiedzihumoralnejudziałbiorączynnikiosoczowe,odzwiercie-dlającezmianywukładziedopełniacza,krzepnięciakrwi,fibrynolizyiukładzietworzącymkininy(bradykinina)–tezmianymogąmiećopróczlokalnegotakżeszerszywymiarwpostacireakcjiogólnoustrojowych.Wzapaleniuważnesątakżeskładnikimiędzykomórkowejtkankiłącznej,tzw.matriksumiędzykomórkowego,np.kolagen,proteoglikany,lamininy,fibronektyny,czymałefragmentyhialuronianu,októrychwiadomo,żeposiadająaktywnośćprozapalną[1].Wspomnianaodpowiedźukładowaocharakterzener-wowo-naczyniowym,opróczkonsekwencjimiejscowych,możemiećtakżekonsekwencjeuogólnione.

1Funkcjonującyodniedawnawliteraturzemedycznejanglojęzycznejterminpara-inflammationniemadobregoodpo-wiednikapolskiego,choćmożnaspotkaćsięzesłowem„inflamacja”–stosowanymdoopisaniapewnejin vivosytu-acjipatologicznej(najczęściejprzewlekłej),któraswoimiwłaściwościamiprzypominazapalenie,alewistocienimniejest,przynajmniejwujęciuklasycznym.Wmiarępoznawaniapatogenezyróżnychschorzeń,zwłaszczatychzależnychodwieku,upodłożaktórych–jaksięprzyjmuje–leżyzapalenie,częstotrudnodoszukaćsiękonkretnegoczynnika(uszkodzenie/uraztkankiczyteżinfekcjabakteryjna)wywołującegoostrąreakcjęzapalnąlubpodtrzymującegostanprzewlekłyzapalenia.Wstarzejącymsięorganizmiepojawiająsięróżnegorodzajudysfunkcjekomórkowo-narządowe(mulfunctions),będącewyrazembądźtokumulacjiróżnychniedegradowalnychproduktówmetabolizmu,np.materiałuzwanegolipofuscyną,lubinnychzłogów(m.in.białkowychlubbiałkowo-lipidowych)opotencjalnychwłaściwościachcytotoksycznych,bądźteżniemożnościodbudowaniazużywającychsięlubginącychkomórek,zwłaszczatzw.komó-rekpostmitotycznych.Czasem,takiegromadzącesięzwiekiemiwnadmiarzewlizosomachbądźnazewnątrzkomór-kizłogi,któreniemogąbyćzdegradowane,mogąindukowaćreakcjęimmunologicznąwystarczającądouruchomieniaprocesuzapalnego,któryjednaknigdynieosiągafazyostrej.Możnapowiedzieć,żepara-inflammationjesttkankowąodpowiedziąadaptacyjnąnaszkodliwystres(szerokorozumiany)lubdysfunkcje(mulfunctions)ijestprocesempatolo-gicznym,któryprzypominawpewnychaspektachzapalenie,aleniejestklasycznymzapaleniem.Sytuacjęstresowądlakomórki/narządumożetworzyćwieleczynnikówzpograniczapatologii;opróczjużwspomnianych,takżem.in.nad-miarwolnychrodnikówtlenowych,utrzymującasięhiperglikemiaczycholesterolemia.Wprzykładowychsytuacjach,komórki/narządyfunkcjonują,ale„napięcie”funkcjonalnegraniczyzjawnymniedomaganiem–takistanzagrożeniabądź„tlącej”siędysfunkcjimożebyćrozpoznanyprzezmechanizmy(sensory)nieswoiste(wrodzone)układuodporno-ściowego,któregocelemjesturuchomieniedziałańnaprawczych,poprzezm.in.uruchomienie„programu–zapalenie”,zmierzającychdoprzywróceniahomeostazy.

Nowak J. Z. – Przeciwzapalne „prowygaszeniowe” pochodne wielonienasyconych…

117

-

-

-

-

-

Zmianykrążeniowe–hemodynamiczne,którychoznakąjestzaczerwienienieiobrzęk,sąpierwsząodpowiedziątkanki/organizmunauszkodzenie–pojawiająsięonewokresiekilku-kilkunastuminutodzadziałaniabodźca.Domiejscauszkodzeniadocierająleukocyty,którychdziałaniajużwtejwstępnejfaziedecydująorozwojuiprzebieguprocesuza-palnego.Przechodzenieleukocytówprzezścianęnaczyniajestokreślane terminemtransmigracji (diapedezy) i jestpoprzedzonekilkomaetapami,takimijak:marginacja,to-czeniesię,aktywacjaiścisłaadhezja.Etapyteznajdująsiępodprecyzyjnąkontroląwieluczynnikówbiorącychudziałwzapaleniuipokazująwjakharmonijnysposóbrozwijasięreakcjazapalna;ichszczegółowyopisznajdujesięwin-nejpracyautoraniniejszegoopracowania[44]orazwpra-cyKelly’egoiwsp.[24],dlategoniebędątutajomawiane.

Podotarciudocelu iwzależnościodwłaściwości leu-kocytów(granulocytów),atakżeinnychkomórekbiorą-cychudziałwzapaleniu(patrzryc.2),komórkirozpoczy-najądziałalnośćobronną.Wstanieaktywacji,zaczynająonem.in.wytwarzaćcytokinyprozapalne,wśródnichtakie jaknp. interleukiny: IL-1a/b, IL-6, IL-8,a takżeTNF-a(czynnikmartwicynowotworu).Obecnepozakrą-żeniemgranulocytyprzeistaczająsięwmikrofagi,amono-cytywmakrofagi–ichgłównymzadaniemjestfagocytoza,np.drobnoustrojów–jeślimamydoczynieniazinfekcjąbakteryjnączyobumierających(apoptotycznych)komó-rekwmiejscuurazu/uszkodzenia.Wmiejscuzapaleniapojawiająsięponadtoinnemediatoryzapalenia,występu-jącelokalnieiwpłynachustrojowych,wśródnich:hista-mina,serotonina,białkoCRP(C-reactiveprotein),kininyorazmetabolitykwasuarachidonowego, takie jak: leu-kotrieny,prostaglandyny, tromboksan,orazczynnikak-tywującypłytki (PAF).Dołączasię reakcjanaczyniowa(wzrostprzepuszczalności śródbłonkanaczyń) ibólowa(wynikającazobecnościmediatorówbólowych–głów-niekininiprostaglandyn).WogniskuzapalnymzmieniasiępH(obniżenie),dochodzi teżdohemolizyerytrocy-tóworazagregacjiiadhezjipłytekkrwidoodwarstwia-jącychsiękomórekśródbłonkamikronaczyń,coskutkuje

powstawaniemmikroskrzepów.Wspomnianemediatoryprozapalneireakcjeodczynuzapalnegonawiązujądonaj-ważniejszychmechanizmówistanowiąjedyniezaryskom-pleksowegoprocesuadaptacyjnego2.Szerszeomówieniemechanizmówodczynuzapalnego,wrazzcharakterysty-kąinnychmediatorówisygnałów,zainteresowanyczytel-nikznajdziewaktualnychpracachpoglądowychpolsko-języcznych[9,38,58]ianglojęzycznych[7,21,30,32,63].

Mimożesymptomatologiaklinicznazapalenia jestoddawnadobrzeznana,zarównowpostaci„kardynalnych”objawówzapalenia:wzrosttemperatury,zaczerwienienie,obrzmienie,ból iuszkodzenieczynności(opisaneprzezrzymskichlekarzy:Celsusa–czterypierwszeiGalena–objawpiąty; tenostatnizostałprzypomnianywXIXw.przezVirchowa)jakiobrazu(pato)morfologicznego,wieleszczegółowychmechanizmówmolekularno-komórkowychleżącychupodstawprocesuzapalnegozostałopoznanychstosunkowoniedawno[9,32,51,58].Pomimoobszernejwiedzy,wciążnierozwiązanąkwestiąpozostajewygasa-nieostregoprocesuzapalnego(ryc.1).Przebiegającybezpowikłańkońcowyetapostregoprocesuzapalnego jestbardzoważnydlapacjenta,bowiemzmniejsza,anaweteliminujeryzykoewentualnychpowikłańirozwojupato-logii.Jeśliniedojdziedowygaszeniaostregozapaleniatoprocesostrykonsekwentnieprzeistoczysięwprzewlekły,którymożeprzebiegaćwsposóbdwojaki:albojawnie–pacjentskarżysięnaokreślonedolegliwości,abadaniadodatkowepotwierdzają istnieniezmianfunkcjonalnychi/lubmorfologicznychkomórki/tkankilubokreślonejpa-tologii,alboskrycie–bezwidocznychobjawówklinicz-nychbądźmierzalnychparametrówlaboratoryjnychstanuzapalnego.Pojawiasięwięcnowasytuacja,częstobaga-telizowana,będącapotencjalnąprzyczynądalszychpowi-kłańzdrowotnych,któremogąwystąpićwsposóbnieocze-kiwanywkażdymmomencieżycia(np.wspomnianajużwcześniejpatologiaAMD[37,45]).

Cozatemsprawia,żewpewnych,wcalenierzadkichprzy-padkach,zapalenieniekończysięszybko,ale rozciąga

2Wodczyniezapalnymbiorąudziałlicznemediatory,odktórychzależyprzebiegiczastrwaniaprocesu.Profildziała-nianiektórychztakichmediatorówmożesięzmieniaćwzależnościodwspółistniejącychwarunkówmolekularno-ko-mórkowychwjakichrozwijasięzapalenie.Dlategoteżmożnaspotkaćsięzniejednolitąklasyfikacjąmediatorówproza-palnych.Jednazszerzejstosowanychklasyfikacjiuwzględniaichwłaściwościbiochemiczne;wedługtakiejklasyfikacjimediatorymożnazaszeregowaćdosiedmiukategorii:1.aminywazoaktywne(histamina,serotonina);2.peptydywazo-aktywne(np.substancjaP,kininy,fibrynopeptydyAiB,produktyproteolizyczynnikaHagemana,trombiny,plazminy);3.składnikiukładudopełniacza(zwłaszczaanafilatoksyny:C3a,C4aiC5a);4.mediatorylipidowe(eikozanoidy,czyn-nikaktywującypłytki);5.cytokinyprozapalne(np.TNF-a,IL-1,IL-6,IL-8);6.chemokiny;oraz7.enzymyproteoli-tyczne(np.elastyny,katepsyny,metaloperoteinazymatriksuzewnątrzkomórkowego).

Jakwspomnianowpracy,przebiegzapalenia„klasycznego”iprocesuokreślanegojakopara-inflammationmożewyka-zywaćróżnicezarównoilościowe(osobniczozmiennenasilenieróżnychobjawówklinicznychibiochemicznychwskaźni-kówzapalenia)jakijakościowe(różnicedotyczązwłaszczaprzebieguzapaleniaprzewlekłego–przebiegciągły,remisje,nawroty,różnaintensywność),dlategozastosowaniewspólnegoalgorytmusekwencjiprocesówfizjologiczno-biochemicz-nychleżącychupodstawzapaleniamożenastręczaćtrudności.Uwzględniającczynnikiwywoławczeiszlaki„realizacji”odczynuzapalnego,Medzhitov[32]zaproponowałnastępującąsekwencjąogólną:induktory®sensory®mediatory®efektory,którejuszczegółowienieodnosiłobysiędoobserwowanychróżnicwprzebieguzapalenia.Induktoramiza-paleniamogąbyćczynnikiegzogenne(bakterielubinneczynniki,np.alergeny,ciałaobce,substancjetoksyczne,czyn-nikidrażniące)iendogenne(pochodzącezkomórek,tkanek,osoczaimatriksuzewnątrzkomórkowego)iwzależnościodczynnika„startowego”dalszyprzebiegreakcjizapalnejmożebyćzróżnicowany.Przykładamiww.sekwencjimogąbyć:lipopolisacharydbakteryjny(induktor),TLR4(sensor),TNF-a/IL-6/PGE2(mediator),komórkiśródbłonka/leuko-cyty/hepatocyty/inne(efektory),lub:alergen®IgE®aminywazoaktywne®komórkiśródbłonka/mięśnigładkich,lub:kolagen®czynnikHagemana®bradykinina®komórkiśródbłonka/mięśnigładkich[32].


118

-

-

-

-

-

sięwczasieiprzybierapostaćprzewlekłą?Pytaniedoty-czywygasaniaostregoprocesuzapalnego,awięcmecha-nizmu,dziękiktóremudochodzidopełnegowygojenia.Możnazałożyć,żejeśliczynnikuszkadzającyiprowoku-jącyreakcjęzapalnąniebyłzbytsilnyitrwałkrótko,tocałyprocesnaprawczybędzieprzebiegaćszybko,bezna-rażenianakomplikacjewpostaciprzejściawfazęprze-wlekłą.Jeślisprawcązapaleniabyłainfekcja,toorganizmmusisobieporadzićzunicestwienieminwazjidrobnoustro-jowej–tenaspektmożewydłużyćczasokrespotrzebnynapowrótdohomeostazyizdrowia.Jednakwtymprzypad-ku, ryzykopotencjalnychodległychkomplikacji istnie-je,bowiemendogenne(fizjologiczne),czyteżegzogen-ne(terapeutyczne,np.antybiotykoterapia)zabiegimogłyniedoprowadzićdopełnejeradykacjiintruza,którymożedaćosobieznaćniespodziewaniewokresieodległymodinwazji,np.infekcjeipóźniejszekomplikacjezudziałemChlamydia pneumoniae3.

Opróczcytokinprozapalnychuczestniczącychwrozwija-niuirealizacji„programu–zapalenie”,wrejoniezapaleniawystępująwróżnymczasiecytokinyprzeciwzapalne,choć-bywymienićtakie,jak:IL-4,IL-10czyTGF-b.Ponadto,pojawiasięaktywnośćkininaz,przyczyniającasiędoob-niżeniastężeniaprozapalnychkinin,oraz–wpóźniejszymokresie–wzrastastężenieprzeciwzapalnychendogennychglikokortykosteroidów.Obecnośćwymienionychczynników

przeciwzapalnych,jakrównieżwieleobserwacjiwskazu-jącychnaudziałinnychmechanizmówbezpośrednichlubpośrednichonaturzeprzeciwzapalnejsugeruje,iżwyga-sanieostregozapalenianiejestprocesembiernym,wyni-kającymzneutralizacjibądźsamoistnejeliminacjiczyn-nikauszkadzającego(prozapalnego)(ryc.1).

Osiągnięciaostatniejdekadysugerują,żeczynnikówendo-gennychopotencjaleprzeciwzapalnymmożebyćznaczniewięcej.Wśródtakichnowopoznanychczynnikówwymie-niasięokreślonemediatoryocharakterzeagonistycznym[51].Przeciwzapalnemediatoryagonistycznesąprzed-miotemintensywnychbadańpodstawowychiklinicznych,prowadzonychzwłaszczawostatnimpięcioleciu.Poznanieichcharakterystykiirolifizjologicznejbędziemiałoważ-neznaczeniedlapostępumedycyny,gdyżmożezaowo-cowaćopracowaniemnowejstrategiiwalkizzapaleniem.Polegałabyonanienablokowaniuróżnychetapówreak-cjizapalneji/lubhamowaniuszlakówsyntezybądźefek-tówkonkretnychmediatorówzapalenia(takpostępujesięobecnie,stosująctzw.klasycznelekiprzeciwzapalne,anie-kiedytakżelekiimmunosupresyjne),alenaaktywacjifi-zjologicznychmechanizmówkończącychzapalenie.Etapczynnegowygaszaniazapaleniaostregookreślaangielskiterminresolution of inflammation,albokrótkoresolution,wktórymuczestniczązwiązkichemiczneokreślanejakoproresolving mediators4.Donichnależąnowoodkryte

//7 p i e r w s z y c h d n i 2-5 t y d z i e ń

Neutrofile (1-4 dni)

jednojądrzaste fagocyty

pomocnicze komórki Taktywowane i nieaktywowane

cytotoksyczne komórki T

komórki B

Leukocyty wnikają fazowo do miejsc infekcji/urazu; Ŝą

śęą ął

Miejsca przewlekłego zapalenia mająwięcej i

Ryc. 2. Sekwencyjne występowanie różnych komórek w rejonie zapalenia ostrego

3InfekcjewywołaneprzezChlamydia pneumoniaenajczęściejdotycządzieci(zakażeniagórnychdrógoddechowych–za-paleniebłonyśluzowejnosa,zapaleniegardła),mająprzebiegłagodnylubbezobjawowyztendencjądosamowyleczenia.Sątrudnedowykrycia,częstoopornenaantybiotykoterapięiłatwoprzechodząwpostaćchroniczną,przyczymdrobno-ustrojemogąprzeżywaćwtkankachbardzodługo(nosicielstwolubchroniczneinfekcjezsubklinicznymprzebiegiem).

4Molekularno-komórkowemechanizmyodpowiedzialnezazakończenie(wygaszanie,zejście)ostregoprocesuzapalnegoniesądokońcapoznaneiaktualniesąprzedmiotemintensywnychbadań.Dotychczasdominowałpogląd,iżwygasza-niezapaleniaostregotoetapbiernywtymsensie,żenieuczestnicząwnimmediatoryagonistycznekonkretniezapro-gramowanenaudziałwkońcowejfazieprocesuwcelujegozakończenia.Najkorzystniejszymzakończeniemzapaleniaostregojestpełnewygojeniebezpozostawieniaśladówmorfologiczno-funkcjonalnych.Zapalenieostremożemiećteżfinałniekorzystny,bowiemwwynikuniepełnegowygojenia,możeprzejśćwprzewlekłe.Możesięteżzdarzyć,żepro-ceszapalnynigdynieosiągniefazyostrejiodpoczątkubędzieprzebiegaćtakjakprocesprzewlekły–wpostaciskrytejlubjawnej.Woparciuonajnowszeodkryciaidanewskazującenaistnienieaktywnejfazywygaszaniazapaleniaostre-


119

-

-

-

-

-

rezolwiny,(neuro)protektynyimarezynyorazwcześniejzidentyfikowanelipoksyny.Właśnietezwiązkibędąprzed-miotemrozważańwobecnejpracy.

Niniejszeopracowanieprzedstawiaogólnyzaryspowsta-wania,charakterystykę idziałaniabiologicznemediato-rówodpowiedzialnychzawygasanieprocesuzapalnego.Odkryciepierwszejgrupytakichzwiązków,tj.lipoksyn–jakwiększośćodkryćwmedycynie–byłaprzypadkowa,natomiastodkryciekolejnychgrupzwiązków„prowyga-szeniowych”(proresolving),tj.rezolwin,protektynima-rezyn,byłowynikiemkonsekwentnego,„celowanego”po-szukiwaniatakichzwiązków[49,50,51,52].

pochodne kwasu arachidonowego

Lipoksyny

Lipoksyny(LX,LXs)sąmetabolitamikwasuarachidono-wego(AA;C20:4-w6)owłaściwościachprzeciwzapalnychiimmunomodulujących.Historialipoksynjeststosunko-wodługa,porównującdozaledwiekilkuletniejhistoriiprzeciwzapalnychpochodnychwielonienasyconychkwa-sówtłuszczowychomega3,tj.rezolwin,(neuro)protektynimarezyn,bosięgapierwszejpołowylat80.ubiegłegowieku.Wtymczasiegrupabadaczypodkierunkiemlau-reataNagrodyNoblazroku1982–BengtaSamuelssona–opisałanowąścieżkęprzemiankwasuarachidonowe-go,polegającąnapodwójnym,transkomórkowymutle-nianiukatalizowanymprzezlipooksygenazy(LOX)ipro-wadzącądopowstanianietrwałegozwiązku–kwasu15S-epoksytetraenowego,anastępniedwóchdalszychstruktur,którymprzypisanonazwęlipoxin(s)–oddwóchsłówangielskich: lipoxygenase i inflammation [49,54].Wyróżnionodwielipoksyny:LXA4iLXB4,aichpełnenazwy to,odpowiednio:kwas5S,6R,15S-trihydroksy-7,9,13-trans-11-cis-eikozatetraenowyikwas5S,14R,15S-trihydroksy-6,10,12-trans-8-cis-eikozatetraenowy.

Dziesięć latpoodkryciu lipoksyn,współpracownikB.Samuelssona–CharlesN.Serhanwykazał,żeleukotrienLTA4możerównieżbyćsubstratemdosyntezylipoksyn[49,50],akilkalatpóźniejClariaiSerhanopisalipowsta-waniedwóchepimerówlipoksynowych[12].

Odkrycia15-epi-LXA4i15-epi-LXB4dokonanowukła-dziedoświadczalnymin vitro,wktórymwobecnościkwasuacetylosalicylowego(ASA–acetylsalicylic acid)koinku-bowanodwatypyludzkichkomórek,mianowicie:komór-kiendotelialneHUVEC(human umbilical vein endothelial cell)lubepitelialne(A549)zneutrofilami.Badaniazza-stosowaniemASA(popularnąaspirynączyteżpolopiryną)zaowocowałydwomaobserwacjami:jednąprzewidywaną–wynikającązzablokowaniaaktywnościCOX(coprowadzidozahamowaniasyntezyprozapalnychprostaglandynicobyłołączonezprzeciwzapalnąaktywnościąleku)idrugąnieoczekiwaną,alezważnymikonsekwencjami.Okazałosiębowiem,żeacetylowanyCOX-2(ASA-COX2),choćniebyłwstaniepromowaćsyntezyprostaglandyn,kata-lizowałinnyszlakmetabolicznykwasuarachidonowego,mianowiciejegoprzemianędo15-epi-lipoksyn.Opisanysystembiologiczny:koinkubacjadwóchtypówkomórekwobecnościASAzostałnastępniewykorzystanywwieludalszychdoświadczeniach,zapomocąktórychdokonywa-nokolejnychodkryćmediatorówlipidowych.

Synteza lipoksyn

Syntezalipoksynzkwasuarachidonowego(AA),chociażteoretyczniemożeprzebiegaćwjednejkomórce,naogółzachodzisekwencyjniewdwóchtypachkomórek;takipro-cesokreślasięterminem:biosyntezatranskomórkowa;jestonprzykłademkomórkowoswoistychprocesów.Azatem,biosyntezalipoksynwymagawspółdziałaniaróżnychty-pówkomórek,którepojawiająsięwmiejscuzapalenia,polegającegonaprzekazywaniusobiepółproduktówdodalszejobróbki.

Enzymyi/lubreakcjechemiczne(np.procesynieenzyma-tyczne)uczestniczącewsyntezielipoksynmogąsięróżnić,wzależnościodrodzajukomórekzaangażowanychwpro-cesieichtworzenia.Rycina3przedstawiaszlakimetabo-liczneAAprowadzącedopowstawania różnychzwiąz-kówsygnałowych,wtymlipoksyn.Zwracauwagęto,żepierwszymetapemwarunkującymdalszeprzemianyjestwycięcieAAzfosfolipidówbłonowychprzyudzialeenzy-mufosfolipazyA2(PLA2).WolnyAAjestsubstratemdlawieluenzymówzrodzinylipooksygenaz(LOX)icyklo-oksygenaz(COX),atakżemonooksygenazzrodzinycy-tochromuP450.Wwynikuichdziałaniapowstajązwiązki

go(resolution of inflammation),wktórejmajądziałaćspecjalnemediatory„wygaszające”(proresolving mediators)–lipoksyny,rezolwiny,(neuro)protektynyimarezyny,przekształcaniezapaleniaostregowprzewlekłetraktujesięjakozaburzeniefazy„rezolucji”,czylikatabazy,wynikającezdysfunkcjimediatorów„prowygaszeniowych”(proresolving mediatorsalboproresolving agonists).Jesttonowatorskie,aleopartenacorazmocniejszychdowodachnaukowychspoj-rzenienagojeniesięprocesuzapalnegoiformowaniesięzapaleniaprzewlekłego.Resolution(ang.)=resolutio(łac.)=katabasis(gr.)=katabaza(polskiodpowiednik)–czyliustąpieniealbowchłonięciesię(np.nacieku,wysięku)jesttoostatniafazazapalenia,powrótzfazyaktywnegoprocesuzapalnegodostanuwyzdrowienia,którytakżeodnosisiędoustępowaniachoroby(patologii)ipowrótdohomeostazy.WginformacjizawartejwWielkim słowniku medycznym(PZWL1996),resolutio=katabazatokońcowestadiumprzebieguostregozapalenia,którezależyodczynnikazapale-niotwórczego,właściwościodczynowychtkankiicałegoorganizmu,iprowadzialbodowyzdrowienia(powrótdostanuwyjściowego)lubprzechodziwzapalenieprzewlekłe.Procesustępowaniazapalenia(resolution,katabaza)charaktery-zujesięnastępującymiprocesami:powrotemnaczyńkrwionośnychdostanuprawidłowego,martwetkankiulegająstra-wieniuiautolizie,większeubytkitkankizostająwypełnionetkankąłączną(włóknienie),tworzysięblizna.Zpowyższądefinicją,opublikowaną13lattemu,możnazgodzićsięniemalżewcałości,jednakzzastrzeżeniem,żenietylkoczyn-nikzapaleniotwórczy–awłaściwiejego„znikanie”,decydujeopowrociedozdrowia,alezdolnośćorganizmudosyn-tezyfizjologicznychczynnikówwygaszającychzapalenieocharakterzeagonistycznym(proresolving mediators)współ-decydujeofinaleostregoprocesuzapalnego.


120

-

-

-

-

-

oróżnejaktywnościbiologicznej,m.in.prostaglandyny,tromboksanyileukotrieny.Wodróżnieniuodwymienio-nychzwiązków,którychwiększośćcharakteryzujesięak-tywnościąprozapalną (prostaglandyny, leukotrieny), li-poksynywywierajądziałaniaprzeciwzapalne.Takwięcodkrycieszlakówmetabolicznych:AA®//®lipoksyny,wprowadziłozmianędopowszechniewyrażanegopoglą-du,żepochodnewielonienasyconegokwasutłuszczowe-goomega6–kwasuarachidonowego(AA),tomediatoryzapalenia.Lipoksynyzdecydowanienienależądotejka-tegoriizwiązków.

Znanesąprzynajmniej trzyścieżki tworzenia lipoksynwróżnychukładachkomórkowych(ryc.4).Układ:ko-mórki epitelialne–neutrofilewykorzystujedwatypylipo-oksygenazdziałającesekwencyjnie,mianowicie:15-LOXi5-LOX.Wwynikuichdziałaniapowstajenajpierwkwas15S-hydro(peroksy)-eikozatetraenowy,zktóregowdal-szychprzemianachpowstają,kolejno,przejściowyzwiązek15S-hydro(peroksy)-5S,6S-epoksytetraenowyinastępnieli-poksyny:A4(LXA4)iB4(LXB4).Zkoleiukład:neutrofile wielojądrzaste-płytki krwiwykorzystujekolejno5-LOX

i12-LOX-wtymszlakuzwiązkiempośrednimjestleuko-trienA4(LTA4).Układ:neutrofile–komórki endotelial-ne(śródbłonka naczyń)bądźkomórki nabłonka (epi-telialne)bądźmonocytywykorzystujeCOX2i5-LOX,przyczymenzympierwszymusiwystępowaćwformieacetylowanej,comamiejscewobecnościkwasuacety-losalicylowego(ASA).EfektemdziałaniaASA-COX2jest15R-hydroksy-ETE(15R-HETE),a5-LOX®kwas5S,6S,15R-epoksytetraenowy.Wtymukładzienakońcupowstają15R-epimerylipoksyn,mianowicie15-epi-LXA4i15-epi-LXB4,nazywanełącznie15-epi-lipoksynamilub15-epi-LXs iznane takżepod innyminazwamiskróto-wymi:AT-LXA4 iAT-LXB4,podkreślającyminiezbęd-nośćASA;AToznaczaaspirin-triggered,czyli„zależneodaspiryny”.Obydwielipoksynyokreślanesączęstojed-nymterminemATLslubATL.Należypodkreślić,żeak-tywnośćbiologicznalipoksyniAT-lipoksynjestpodobna.DowodempotwierdzającymtworzenieATLsuczłowiekabyłowykazanieuzdrowychochotnikówobecnościATLwmoczupoprzyjęciuaspirynywdawce100mg/dzieńprzez≥8dni,orazwosoczupo8-tygodniowejkuracjini-skimidawkamiASA[48].

ł – Kwas Kwas arachidonowyarachidonowy (AA)(AA)

- AAAA

PGG2

15S-H(p)ETE

PGH2

PGJ2TXA2

PGI2

PGE2

PGD2

12-H(p)ETE 5-H(p)ETE

PGF2 Lipoksyna

LXA4 / LXB4

12-HETE 5-HETELTA4

LTC4 LTB4

LTD4

LTE4

12-LOXCOX 5-LOX

PLA2

12-LOX

15R-HETE

ASA-COX2

Lipoksyna

15-epi-LXA4

15-epi-LXB4

15-LOX

5-LOX

Ryc. 3. Szlaki metaboliczne wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 6, kwasu arachidonowego (C20:4ω6). Skróty: COX, cyklooksygenaza; ASACOX2, acetylowany COX2 (z udziałem kwasu acetylosalicylowego, ASA); LOX, lipoksygenaza. Inne wyjaśnienia w tekście

Ryc. 4. Transkomórkowa biosynteza lipoksyn i epilipoksyn


121

-

-

-

-

-

Inaktywacja lipoksyn

InaktywacjalipoksyniAT-lipoksynwrejonieprocesuza-paleniajestistotna,bowiemeliminujestrukturybiologicz-nieaktywne,azatemprzyczyniasiędozakończeniaichdziałania.Badaniawykazały,żeLXA4jestsubstratemdladwóchenzymów:dehydrogenazy15-hydroksyprostaglan-dynowej(15-PGDH)iwielofunkcyjnejoksydoreduktazyeikozanoidów(EOR–eicosanoid oxidoreductase),obej-mującejenzymyopowinowactwiezarównodoprostaglan-dyn(PGR–prostaglandin reductase),jakidoleukotrienówB4 (LTB4DH–LTB4dehydrogenase);niekiedyenzymyinaktywującelipoksynyokreślanesąwspólnymskrótem:PGR/LTB4DH.WwynikudziałaniatychenzymównaLXA4powstająnieaktywnezwiązki:15-okso-LXA4i13,14-dihy-dro-15-okso-LXA4;drugizwiązekmożepodlegaćdalszejprzemianiedo13,14-dihydro-LXA4[13].Wymienionere-akcjeobejmujązatemutlenieniewpozycjiC15iredukcjęC13=C14.Nowszedanemówiąododatkowymtorzeme-tabolicznymlipoksyn,mianowiciehydroksylacjiwpozy-cjiC20[47].Należyzaznaczyć,że15-epi-LXssąbardziejodpornenadziałanieenzymówinaktywującychniżLXs,cosprawia,żeichstężeniasąwiększeadziałaniadłuższe.

Wzapaleniudochodzidosyntezywieluaktywnychzwiąz-ków,początkowomediatorówprozapalnych,m.in.prosta-glandynileukotrienów,anastępniezwiązkówprzeciwza-palnych,np.lipoksyn,atakżerezolwinimarezyn(czytajdalej).Ichlokalnainaktywacja,podobniejakichgenera-cjawrejoniezapalenia,wzasadniczysposóbrzutujenaprzebiegizakończenieprocesuzapalenia.Takwięcrolaenzymówdegradującychmediatoryzapaleniabędzierów-nieważnajakrolamechanizmówodpowiedzialnychzaichtworzeniei„dostawę”.

Działania biologiczne lipoksyn

Lipoksyny,awłaściwielipoksynaA4(LXA4)ijejepimer15-epi-LXA4–botezwiązkiuchodzązagłównychprzed-stawicielitejserii(jaknarazie),działająaktywującrecep-tormającynazwęskrótowąALX[11].MimożelipoksynyAiBsąstrukturalniepodobne,LXB4i15-epi-LXB4,niedziałająpoprzezreceptorALX,a–jaksugerująwynikiba-dańfunkcjonalnych–najprawdopodobniejistniejereceptorswoistydlalipoksynB4,któryoczekujenaidentyfikację.

ReceptorALXzostałpoznanynapoziomiemolekularnymwewczesnychlatach90.ubiegłegowieku[20].Należydolicznejrodzinyreceptorówbłonowychfunkcjonalniesprzę-żonychzbiałkiemG(GPCR–G protein-coupled receptor);jestzbudowanyz351resztaminokwasowychikodowanyprzezgenzlokalizowanyuczłowiekanachromosomie19q.ReceptoryALXwystępująnaróżnychkomórkach,szcze-gólniejestichdużonaleukocytach,niecomniejnaeozy-nofilach,monocytach/makrofagach,bazofilach,limfocytachT,komórkachdendrytycznych,fibroblastach,komórkachmezangialnychnerki,komórkachendotelialnychinaczy-niowychkomórkachmięśnigładkichorazhepatocytach.

EfektybiologicznewynikającezestymulacjireceptoraALXsąróżneizależąodumiejscowienia,awięcsąkomórkowo-swoiste.Naprzykład,wprzypadkuneutrofilówobserwujesięm.in.zahamowaniechemotaksji,adhezjiitransmigra-cji,atakżeobniżeniedegranulacji,adhezjidoendotelium

ihomotypowejagregacjiorazzmniejszeniestężeńinterleu-kinyIL-1biIL-8,ekspresjiCD11b/CD18(białkabiorąceudziałwadhezjidoinnychkomórek).Natomiastwprzy-padkueozynofilówobserwujesięzahamowaniemigracjiidegranulacjiorazwytwarzaniaeotaksynyiIL-15.Wprzy-padkumonocytów/makrofagów–nasilenie:chemotak-sjiiadhezjidolamininyorazfagocytozyapoptotycznychleukocytówwielojądrzastych,atakżezahamowanie:wy-twarzaniaIL-8,aktywacjiNF-kBitworzeniareaktywnegorodnikatlenowego–nadtlenoazotynu.WlimfocytachT–zahamowaniesekrecjiTNF-a,awkomórkach dendry-tycznych–obniżeniewytwarzaniaIL-12,wkomórkach nabłonkowych–zahamowanieuwalnianiaIL-8,awko-mórkach śródbłonka naczyń–nasilenie:ekspresjiczyn-nikatkankowego(TF)ioksygenazyhemowej1,tworze-niaprostacykliny(PGI2)iobniżenie:zależnejodVEGFproliferacji,adhezjiimigracjiorazekspresjiP-selektyny.

RóżnorodnośćefektówpobudzeniareceptoraALX,awięciaktywnościbiologicznejLXA4 i15-epimeru(niektórezwymienionychefektówbiologicznychLXA4sąrównieżwywoływaneprzezLXB4),sprawia,żelipoksynypostrze-ganesą jakosilneendogenneczynnikiprzeciwzapalne.Ich„wadą”jestto,żewwarunkachin vivopodlegająbar-dzoszybkiejenzymatycznej inaktywacji [47].Cecha tauniemożliwiazastosowanieegzogennych lipoksyn jakolekówprzeciwzapalnych.Jednak,próbystosowaniasyn-tetycznych imetabolicznie trwałychanalogówlipoksyniAT-lipoksynsąkontynuowaneitozdobrymskutkiem,conapawaoptymizmem.

Jużniedługoterapiastanówzapalnych,zwłaszczaostrych,możeobejmować leki„wygaszające”zapalenie (pro-resolving),costanowiłobyjakościowonowąstrategiętychstanówchorobowych.Wśródanalogówlipoksyn,któreaktu-alnieprzechodząbadaniapodkątemichzastosowaniajakolekówuludzi,sąanalogiATL,np.:15(R/S)-metylo-LXA4(ATLa1),15-epi-16-(para-fluoro)-fenoksy-LXA4(ATLa2;związektenwystępujewpostaciestrumetylowego–wwa-runkachin vivoesterjestszybkohydrolizowanyprzezoso-czoweiwątroboweesterazydowolnegokwasu,będącegoformączynną),3-oksa-15-epi-LXA4(ZK-994),o-[9,12]-benzo-w6-epi-LXA4czy16-fenoksy-LXA4[26,31,46,47].Syntezatrwałychanalogówlipoksynuwzględniafakt,iżinterakcjaLXA4z receptoremALXjestwysocestereo-swoistaiwymagazachowaniapewnychukładówstruktu-ralno-konformacyjnych,wtym5S,6R-orientacjigruphy-droksylowychiobecnościpodwójnegowiązaniaC11=C12wpozycjicis.

Nową iniezwykleciekawąobserwacją–zwłaszczadlaokulistów–jestto,żetrwałyanalogAT-lipoksyny,ATLa,wykazywałdziałanieprowygaszeniowewostrej reakcjizapalnejwtkankachoka,orazskutecznieblokowałneo-waskularyzacjęwrogówce–zjawiskaindukowaneumy-szypodaniemmikropeletekzawierających IL-1b i/lubVEGF-A[22].

PodsumowującefektydziałanialipoksyniAT-lipoksynmo-żemypowiedzieć,żezwiązkite,atakżeichmetabolicznietrwałeanalogi,wywierajądziałaniaprzeciwzapalnenaza-sadzieaktywnegoudziałuwfaziewygaszaniaostrejreak-cjizapalnej.Wwarunkachin vivoefektprzeciwzapalnyjestwypadkowąsumywielokierunkowychdziałań,jakie


122

-

-

-

-

-

lipoksynywywierająwkilkutypachkomórekzaangażo-wanychwproceszapalenia.Donajważniejszychefektówlipoksyn(ocharakterzeprzeciwzapalnymiprowygasze-niowym)należałobyzaliczyćzjednejstronyobniżenie/za-hamowanie funkcjineutrofilów, ich transmigracjiprzez„bariery”utworzoneprzezkomórkinabłonkaiśródbłon-ka,azdrugiej–supresjęwydzielaniaprozapalnychcyto-kinprzezkomórkiTorazstymulacjęaktywnościfagocy-tarnejmonocytówimakrofagów.

Dokonującpróbyrozdziałudziałańbiologicznychlipok-synnaklasyczneefektyprzeciwzapalneiefektyprowy-gaszeniowe,podział takimógłbywyglądaćnastępująco.Wgrupieefektówprzeciwzapalnychbyłybyte,któreza-leżąodswoistych„sygnałów”generowanychprzezneu-trofile,awięcobniżenie:CD11b/18,wytwarzania reak-tywnychformtlenu,aktywacjiczynnikaNF-kB,sekrecjiprozapalnychcytokin/chemokinorazzwiększeniewytwa-rzania/nasileniedziałaniacytokin/chemokinprzeciwzapal-nych.Wgrupieefektówprowygaszeniowych(zależnychodswoistych„sygnałów”generowanychprzezmonocyty/ma-krofagi):wzrost/nasileniemobilizacji jonówCa2+,przy-czepnościichemotaksji,atakżestymulacjamakrofagówdofagocytowaniaobumarłych(apoptotycznych)neutrofi-lówwobszarzeobjętymzapaleniem.

Nakoniecnależywspomnieć,żezakresdziałańbiolo-gicznych(przeciwzapalnychiprowygaszeniowych)lipok-synmożebyćwiększyniżwymienionopowyżej,bowiemsąprzesłankiwskazujące,żezwiązkitemogąwchodzić

winterakcjezinnymireceptoraminiżALX,mianowiciezreceptoremCysLT1(efektyantagonistyczneobserwowanewkomórkachśródbłonkamakronaczyńikomórkachme-zangialnych®blokowaniedziałańleukotrienuLTD4)orazreceptoremjądrowymAhR(aryl hydrocarbon receptorjestaktywowanymprzezligandczynnikiemtranskrypcyjnymkontrolującymekspresjęróżnychzestawówgenów;LXssąbezpośrednimiagonistamitegoreceptora®efektyprze-ciwzapalne)[11,26,48].Wcałościowymdziałaniulipok-synistotnymmożebyćtakżehamującywpływsygnałówgenerowanychprzezreceptoryALXiCysLT1nafunkcjęreceptorówdlaczynnikówwzrostowych,takichjak:czyn-nikwzrostuśródbłonkanaczyń(VEGF),czynnikpocho-dzącyzpłytekkrwi(PDGF)iczynnikwzrostutkankiłącz-nej(CTGF)–takieinterakcjemogąskutkowaćsupresjąprocesówzależnychodww.czynników,np.angiogenezy,proliferacjiiwłóknienia[11,26,48].

pochodne wielonienasyconych kwasów tłusZcZowych omega 3

Rezolwiny–resolvins.Nazwapochodzioddwóchsłówangielskich:fragmentresolpochodziodnazwykońcowejfazyzapaleniaresolution,natomiastfragmentinpochodziodsłowainteractionnawiązującegodoniezbędnejinterak-cjidwóchkomórekcell-cell interactionwceluzsyntetyzo-waniazwiązku,lubsłowainflammation–takjakwprzy-padku lipoksyn.Rezolwinystanowiąrodzinęzwiązkówpochodnychkwasueikozapentaenowego(rezolwinyse-riiE)ikwasudokozaheksaenowego(rezolwinyseriiD).

Rezolwiny serii E – pochodne kwasu eikozapentaenowego (EPA)

OdkrycierezolwinseriiEnawiązujedoroku2000[2,52].Wówczasdokonanooryginalnej,aleprzypominającejtęzli-poksynami,obserwacjiwpływukwasuacetylosalicylowego(ASA)naCOX-2wludzkichkomórkachśródbłonkanaczyń(eksponowanychnaTNF-awcelupobudzeniaekspresjiCOX-2)izdolnościacetylowanegoenzymu(ASA-COX2)dokatalizowaniaprzemianykwasu eikozapentaeno-wego (EPA;C20:5-w3)dokwasu18R-hydro(peroksy)-eikozapentaenowego,czyli18R-H(p)EPE.Powychwyceniuprzezobecnewhodowlineutrofile,18R-H(p)EPE–zudzia-łem„neutrofilowego”5-LOX–ulegałprzemianomdo5S-hydro(peroksy)-18R-hydroksy-EPE,wskrócie5S-H(p)-18R-HEPE,dalejdo5S(6)-epoksy-18R-HEPEiwkońcudo5S,12R,18R-triHEPE(ryc.5).Taostatniastrukturatore-zolwina-E1(RvE1),czylikwas5S,12R,18R-trihydroksy-6Z,8E,10E,14Z,16E-eikozapentaenowy[2,52](ryc.5).

Wykazanorównież,żerównoleglezRvE1powstaje re-zolwina-E2 (RvE2),czyli5S,18R-diHEPE(kwas5S,18R-dihydroksy-eikozapentaenowy).RvE2jestwynikiemre-akcjiperoksydacji5S-H(p)-18R-HEPE,który jest takżezwiązkiempośrednimwsyntezieRvE1(ryc.5).

PowstawanierezolwinseriiEprzypominaprocestworzenialipoksynijestwynikiemprocesuokreślanegojakosyntezatranskomórkowa.TejakościowonowemetabolityEPAwy-kazywaływróżnychsystemachkomórkowychimodelachzapaleniaaktywnośćprzeciwzapalną,polegającąnaakty-wacjiprocesuwygaszaniaostrejreakcjizapalnej.Profilak-tywnościbiologicznejisiładziałaniaRvE1iRvE2sązbli-żone,choćwystępująpewneróżnice.Wedługdanychna

18R-H(p)EPE

Rezolwina E2RvE2

5S,18R-diHEPE

Rezolwina E1RvE1

5S,12R,18R-triHEPE

5S(6)-epoksy-18R-HEPE

Reakcja syntezy5S(6)-epoksy-RvE

5S-H(p)-18R-HEPE

Kwas eikozapentaenowy

EPA

Ryc. 5. Szlaki biosyntezy rezolwin serii E z wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 3 – kwasu eikozapentaenowego (EPA; C20: 5ω3)


123

-

-

-

-

-

dzieńdzisiejszy,zakresdziałańRvE1jestznacznieszer-szyniżRvE2.RvE1iRvE2regulują(hamują)infiltrację–transendotelialnąmigracjęneutrofilówdorejonuzapa-lenia,stymulująmakrofagidofagocytozyobumierających(apoptotycznych)neutrofilów,redukująuwalnianiecytokinprozapalnych(tab.1).Promująoneetaprezolucjizapale-nia,tj.etapkatabazyalbowygaszania[18].Siładziałaniaoburezolwinjestpodobnapopodaniudożylnym(i.v.),alepopodaniudootrzewnowym(i.p.)RvE1działasilniejniżRvE2.PonadtoRvE1oddziałujena:płytkikrwi(zakłó-caagregacjępłytekzależnąod tromboksanów),komór-kiT(nasilaekspresjęreceptorachemokinowegoCCR5),komórkidendrytyczne(hamujemigracjęiprodukcjęIL-12)ieozynofile(hamujezależnąodalergenumobilizacjęeozynofilów),orazłagodzizapalenieokrężnicyizapobie-gazależnejodosteoklastówdestrukcjikości[2,3,18,52].

Badaniaporównawczewykazały,żewniektórychukładachbiologicznychefektyprzeciwzapalneRvE1byłysilniejszeodaspiryny,anawetdeksametazonu[2,52].

RvE1wywieraswojedziałaniabiologicznepoprzezrecep-torChemR23,którywykazujew36%strukturalnepodo-bieństwodoreceptoraALX[3,18].Wwynikustymula-cji receptoraChemR23aktywacjiulegawieleprocesówsygnalizacyjnych,w tymkaskadakinazMAP.ReceptorChemR23podlegaaktywacjitakżeprzezligandpeptydo-wy–chemerynę,któradziałaprzeciwzapalnie[10].RvE1

możerównieżoddziaływaćna receptordla leukotrienuLTB4,tj.receptorBLT1,wykazującwtejinterakcjipro-fildziałaniacharakterystycznydlaczęściowegoagonisty.Wwynikutakiejinterakcjidochodziłodosupresjisygna-łuLTB4®BLT1wneutrofilach[3].

LudzkieneutrofilesyntetyzująRvE2wilościachwiększychniżRvE1.JednakRvE2niedziałanareceptorChemR23,azatemmolekularnymechanizmsygnalizacjireceptorowejindukowanyprzeztęrezolwinępozostajenieznany[61].

Przyjmujesię,żerezolwinypowstająwkońcowejfazieza-paleniaostregowwynikuinterakcjidwóchtypówkomó-rek(biosyntezatranskomórkowa).Jednak,badaniaprzepro-wadzonenazdrowychochotnikach,którzyspożywaliolejrybny(zawierający1gEPAi0,7gDHA)łączniezaspi-ryną(160mg),wykazałyobecnośćRvE1wpróbkachoso-czawstężeniach0,1–0,4ng/ml,wskazując,iżbiosyntezarezolwinmożezachodzićworganizmieczłowieka,uktó-regoniestwierdzasięprocesuzapalnego[2].

Rezolwiny serii D – pochodne kwasu dokozaheksaenowego (DHA)

Rezolwiny serii D,awięczwiązkipochodząceodkwa-su dokozaheksaenowego (DHA;C22:6-w3),odkrytowpłyniewysiękowymchemicznieindukowanegozapa-leniaumyszyotrzymującejDHAiaspirynę[55].Reakcje

adu

Tabela 1. Zestawienie efektów biologicznych lipidowych mediatorów przeciwzapalnych – prowygaszeniowych: rezolwin, protektyny i marezyny, wynikających z ich oddziaływania na neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne, limfocyty i płytki krwi. � oznacza: wzrost, nasilenie lub aktywacja; ¯ oznacza spadek, obniżenie lub zahamowanie aktywności


124

-

-

-

-

-

powstawaniaAT-RvDiRvDbyłyzasadniczopodobnedotychjakieuczestniczyływpowstawaniurezolwinseriiE(biosyntezatranskomórkowa),ztąróżnicą,żepowstają-cych rezolwinbyłowięcej,mianowicieczteryzwiązkiwkażdejserii:RvD1–RvD4orazAT-RvD1–AT-RvD4.WprzypadkurezolwinAT-RvD,wyjściowymmetaboli-temDHA(powstałymwwynikudziałaniaASA-COX2)jest17R-H(p)DHA,którynastępnie,poprzezpochodne7S-hydro(peroksy)- i7S(8)-epoksy-,ulegaprzekształ-ceniudoAT-RvD1 iAT-RvD2.Natomiast,przemiany17R-H(p)DHA®pochodne4S-hydro(peroksy)-®4S(5)-epoksy-prowadządo rezolwinD3 iD4, tj.AT-RvD3iAT-RvD4(ryc.6).

ZależneodLOX-LOXszlakiprzemianDHAdorezolwinD1-D4(RvD1,RvD2,RvD3iRvD4)pokazujeryc.7.Tamteżprzedstawionopełnenazwychemicznerezol-win.WedługostatniejpublikacjiCaldera[8],rezolwinseriiDmożebyćwięcej–wswojejpracyautorsuge-ruje istnieniedwóchkolejnychzwiązków,mianowicierezolwinyD5iD6,jednakniepodajemechanizmuichpowstawania.

Inaktywacja

WinaktywacjiRvD1 i rezolwinseriiEuczestniczą tesameenzymy,cowprzypadku lipoksyn,mianowicie:

R e z o l w i n y z a l e Ŝ n e o d A S AAT-RvD1 AT-RvD2 AT-RvD3 AT-RvD4

Protektyna zaleŜna od ASAAT-PD1

ę

4S-hydroperoksy-17R-hydroksy-DHA

7S-hydropepoksy-17R-hydroksy-DHA

4S(5)-epoksy-17R-hydroksy-

7S-(8)-epoksy-17R-hydroksy-

17S-hydropepoksy-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-DHA

Kwas dokozaheksaenowy

DHA

Ryc. 6. Szlaki biosyntezy ATrezolwin serii D (zależnych od aspiryny) z wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 3 – kwasu dokozaheksaenowego (DHA; C22: 6ω3)

17S-H(p)DHA 4S(5)-epoksy-17SH-DHA

7S(8)-epoksy-17SH-DHA

Rezolwina D1 (RvD1)

Rezolwina D2 (RvD2)

Rezolwina D3 (RvD3)

Rezolwina D4 (RvD4)

Kwasdokozaheksaenowy

DHA

RvD1 = kwas 7S,8R,17S-trihydroksy-dokoza-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-heksaenowy

RvD2 = kwas 7S,16,17S-trihydroksy-dokoza-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-heksaenowy

RvD3 = kwas 4S,11,17S-trihydroksy-dokoza-5E,7E,9E,13Z,15E,19Z-heksaenowy

RvD4 = kwas 4S,5,17S-trihydroksy-dokoza-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-heksaenowy

Ryc. 7. Szlaki biosyntezy rezolwin serii D z wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 3 – kwasu dokozaheksaenowego (DHA; C22: 6ω3)


125

-

-

-

-

-

15-PGDH iEOR; ichzdolnośćkatalityczna jest jed-nakmniejszadlarezolwin(reakcjezachodząwolniej).Wymienioneenzymykatalizujątransformacjęrezolwindo8-oksoi17-oksopochodnych.CiekawejobserwacjidostarczyłybadaniaporównawczemetabolizmuRvD1iAT-RvD1(taostatniaróżnisięodRvD1tylkokonfi-guracjągrupy17-hydroksylowej–17R),którewykaza-ły,żeszybkiejinaktywacjiulegałtylkozwiązekpierw-szy,tj.RvD1[59].

Działania biologiczne

Wprzeciwieństwiedolicznychdanychnt.efektówbio-logicznychrezolwinseriiE,informacjidotyczącychre-zolwinseriiDjeststosunkowomałoiopisująoneprzedewszystkimdziałaniarezolwinyD1namodelachzwie-rzęcych.Pierwsze obserwacje pokazywały zdolnośćtychzwiązków(podanychmyszomi.v.)dohamowaniamobilizacji i infiltracji leukocytówwmodeluzapale-niamiejscowegomouse dorsal air pouch [14]wywo-łanymprzezTNF-aiwzapaleniuotrzewnejwywoła-nymzymosanem[55].DonoszonorównieżodziałaniuochronnymrezolwinseriiDwobecuszkodzeńiutratyfunkcjinerkiwywołanychniedotlenienieminastępują-cąreperfuzją[19].

Ostatniedoniesienia[57]mówiąodziałaniuochronnymRvD1,zastosowanejwbardzoniskichdawkach,0,01–10ngi.v.,wzapaleniuwywołanymstresemoksydacyjnym;zapalenieotrzewnejumyszywywoływanopodaniemi.p.cytotoksycznegoiprozapalnegoaldehydu,tj.4-hydroksy-nonenalu(HNE),którypowstajein vivowwynikuperoksy-dacjilipidów,m.in.wielonienasyconychkwasówtłuszczo-wych.SupresjainfiltracjileukocytówbyłaproporcjonalnadozastosowanejdawkiRvD1iwynosiła30–70%[57].Tabela1przedstawiadziałaniarezolwinnaróżnekomór-kibiorąceudziałwzapaleniu.

RvD1równieżhamowałaekspresjęIL-1bwmikrogleju[29]orazredukowaławazoobliteracjęineowaskularyzacjęwretinopatii[15].Ostatniedoniesieniarozszerzajązakres„ocznych”działańRvD1iRvE1,którewmodelachin vitrohamowałysygnalizacjęprozapalnągenerowanąwkomór-kachśródbłonkanaczyniówkiileukocytachoraztransmi-gracjęleukocytówprzezendotelium[60].

(Neuro)Protektyna – pochodna kwasu dokozaheksaenowego (DHA)

Pierwszeobserwacje,wykazującezdolnośćtkanekośrod-kowegoukładunerwowego(OUN),wtymsiatkówki,doprzemiankwasudokozaheksaenowego(DHA)katalizo-wanychprzez lipooksygenazy(LOX),pochodząz roku1984[6].Wynikidalszychbadańwskazywałynadziałal-ność„dobroczynną”kwasówtłuszczowychszereguomega3(EPAiDHA)wobrębieOUNijużwtedy,awięcwię-cejniżdwiedekadytemu,podkreślanorolędietybogatejwtekwasy(azwłaszczaDHA)wutrzymaniuprawidłowejfunkcjimózgu.Jednakwówczasniktnieprzypuszczał,żepewnemetabolityDHA,takiejakzwiązkitypuhydroksy-dokozanoidów,mogąbyćobdarzoneunikatowymiwłaści-wościamiochronnymi,któreupoważniądonadaniaimta-kichnazwjakprotektynyczyneuroprotektyny.

Biosynteza (neuro)protektyny

Substratem protektyny jest kwas dokozaheksaeno-wy (DHA;C22:6-w3).Wpierwszymetapiebiosynte-zyLOXprzekształcaDHAdo17S-H(p)DHA–struktu-ry,któranastępniepodlegaenzymatycznejepoksydacjido16S(17)-epoksydokozatrienu.Wkońcu,związekdo-kozatrienowywprocesiehydrolizyenzymatycznejzosta-jeprzekształconywkwas10R,17S-dihydroksy-dokoza-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-heksaenowy,czyliprotektynę D1 (PD1);dodatekD1precyzujenaturęzwiązku:D–infor-mujeopochodzeniu,tj.odDHA,1–oznaczapierwszyzwiązekwtejserii.JeślibiosyntezazachodziwobrębieOUN,wytworzonyzwiązeknazywasięneuroprotekty-ną D1 (NPD1),jeślipozaOUN®PD1.Rycina8przed-stawiaszlakiprzemianDHAzuwypukleniemtoruprowa-dzącegodoprotektyny.

Wwarunkachfizjologii,biosyntezaneuroprotektynyza-chodziprzedewszystkimwtychstrukturach/narządach,którezawierajądużoDHA.Dotakichnarządówzdecy-dowanienależyOUN,zsiatkówkąnaczele,którawła-śnieztegowzględu,wyróżniasięworganizmiezwierząticzłowieka [41].Swoisty iefektywnysystemtranspor-tuDHAfunkcjonującyworganizmiessakówgwarantujedużąpodażDHAzprzewodupokarmowegodokomóreknabłonkabarwnikowegosiatkówki(RPE–retinal pigment


DHA

17S-H(p)DHA

16S(17)-epoksy-dokozatrien

16,17S-dokozatrien

Kwas 10S,17S-dihydroksy-dokoza-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-

heksaenowy

Kwas 10R,17S-dihydroksy-dokoza-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-heksaenowy

Protektyna D1

7S,17S-dihydroksy-DHA

Ryc. 8. Szlaki biosyntezy (neuro)protektyny D1 z wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 3 – kwasu dokozaheksaenowego (DHA; C22: 6ω3)


126

-

-

-

-

-

epithelium)ifotoreceptorów[40].Należyprzypomnieć,żewielonienasyconekwasytłuszczowe,zwłaszczaszereguomega3(EPA,DPA,DHAiwdużymstopniuprekursorwymienionychzwiązków–kwasa-linolenowy,C18:3-w3),należądogrupytzw.związkówniezbędnych(NWNKT–niezbędnewielonienasyconekwasy tłuszczowe;EAA–essential fatty acids),którychorganizmczłowiekaniejestwstaniesyntetyzowaćwilościachdostatecznych,musząwięcbyćdostarczanewpożywieniulubwpostacisuple-mentówdiety[41,42,43].Obecnośćtegonajbardziejnie-nasyconego,bomającegosześćwiązańpodwójnychC=C,kwasutłuszczowegowbłonachplazmatycznychfotorecep-torów,azwłaszczaichsegmentówzewnętrznych(zawiera-jącychbarwnikiwzrokoweodpowiedzialnezaodbiórfo-tonówświatła),jestnieodzownadoutrzymaniazarównofunkcjonalnej„plastyczności”błonykomórkowej/plazma-tycznej,jakikompartmentalizacjiprocesówzwiązanychzpercepcjąwrażeńświetlnych.DHAwystępującywbło-nachkompleksu:RPE-fotoreceptory(wprzeciwieństwiedoinnychtłuszczowychskładnikówbłon)wykazujedużą„mobilność”idynamikę,równieżwaspekcietworzeniaNPD1[41,42,43].

OilereakcjebiosyntezyNPD1/PD1sąznane,otyleini-cjacjaprocesutworzenianeuroprotektynyniejestdokoń-capoznanainiemapewnościczydojejsyntezyniezbęd-ny jest rzeczywistyproceszapalnywrazzkomórkami„napływającymi”doobszarureakcjizapalnej,októrychbyłamowawpierwszejczęściartykułu.Tegotypuwąt-pliwościmająswojeuzasadnieniewtym,żeutrzymywanewhodowliludzkiekomórkiRPE(ARPE-19–spontanicz-nietransformowanekomórkiRPE),czykomórkiludzkie-gomózgu,sąwstaniesyntetyzowaćNPD1wwarunkachnp.niedotlenienia,stresuoksydacyjnegoiobecnościcyto-toksycznegobis-retinoiduA2E,atakżewobecnościIL-1bijonoforuwapniowegoA23187[28,33,34].Wytworzonywtychwarunkachdokozanoidwykazywałwłaściwościneuroprotekcyjne,m.in.przeciwdziałałapoptoziekomó-rekwywołanejstresemtlenowymi indukcjiCOX-2sty-mulowanejobecnościąprozapalnejcytokiny.Właśnie teiwieleinnychobserwacjizadecydowałyonazwie„neu-roprotektyna” (NPD1)dlakwasu10R,17S-dihydroksy-dokozaheksaenowego[5,28,33,34,53].

Niewykluczone,żeprzemianaDHA®//®NPD1jestro-dzajemodpowiedziobronnej,awięcpojawiającejsięwsy-tuacjizagrożenia,np.zapaleniaczyneurodegeneracji(we-długnajnowszychpoglądów,zapalenietypuprzewlekłegoimikroglejodgrywajągłównąrolęjakoczynnikainduku-jącegoipodtrzymującegoprocesneurodegeneracji).Wartowspomnieć,żeniektóredobrzeznaneczynnikiendogen-nesąwstaniestymulowaćbiosyntezęNPD1wkomór-kachRPE;wśródnichsątakie,jak:neurotrofinaBDNF(brain-derived neurotrophic factor–czynnikneurotroficz-nypochodzeniamózgowego),FGF-2(fibroblast growth factor–czynnikwzrostufibroblastów),LIF(leukemia inhibitory factor–czynnikhamującybiałaczkę),anawetantyangiogennyczynnikPEDF(pigment epithelium-derived factor–czynnikpochodzącyznabłonkabarwnikowego).Donoszonorównież,żewobecnościNPD1dochodzidoup-regulacjiekspresjiantyapoptotycznychidown-regula-cjiekspresjiproapoptotycznychbiałekrodzinyBcl-2,coskutkowałoobniżeniemaktywnościproapoptotycznejka-spazy3isupresjąprocesuapoptozy[5,28].

DotądniezidentyfikowanoswoistegoreceptoraNPD1/PD1,poprzezktóryprotektynywywierałybyswojedziałaniabiologiczne.Niemniejjednaktakipoglądoreceptorowo-zależnejnaturzemechanizmudziałania(neuro)protekty-nydominujeiaktualnietrwająintensywnepracenadzna-lezieniemtakiegoreceptorawsiatkówceimózgu.

Przypuszczasię,żebrak(neuro)protektynymożesięprzy-czyniaćdoprzyspieszeniarozwojupatologiizwyrodnie-niowych,takichjakAMD(zwyrodnienieplamkizwiąza-nezwiekiem)czychorobaAlzheimera[5,28].

NPD1/PD1wywierająwieledziałańzgodnychzichkwa-lifikacjąjakoczynnikówprowygaszeniowychwzapaleniu,m.in.hamowanieekspresjigenówkodującychzwiązkipro-zapalne,np.IL-1,COX-2iB94(prozapalnyelementindu-kowanyprzezTNF-a)iCEX-1(cytokine exodus protein-1–markerodpowiedzizapalnejistresuoksydacyjnego);inneefekty(neuro)protektynwymienionesąwtab.1.

Marezyny – pochodne kwasu dokozaheksaenowego (DHA)

Marezyna–maresin.Nazwapowstałazpołączeniafrag-mentówtrzechangielskichsłów:macrophage,resolutioniinflammation.

Marezynytonajnowszyelementskładowyrodzinyen-dogennychmediatorówprowygaszeniowychostrejfazyzapalenia.Wpracyopublikowanejwstyczniu2009r.przedstawionowynikiostatnichbadańSerhanaiwsp.,którepokazująnową ścieżkęprzemiankwasudoko-zaheksaenowego (DHA) [56].Stosując zaawansowa-ne,kompleksowetechnikianalizylipidowej(mediator lipidomics)umożliwiająceizolację,ekstrakcjęiidenty-fikacjęróżnorodnych(wtymstereoswoistych)metaboli-tówwielonienasycowychkwasówtłuszczowych,wtymDHA,grupieSerhanaudałosięzidentyfikowaćwpłyniewysiękowympobranymodmyszyzzapaleniemotrzew-nej(wywołanejzymosanem)nieznanedotychczasme-tabolityDHA,wytwarzaneprzezobecneweksudatachmakrofagi.Badaczewykazali,żeopróczjużpoznanychmetabolitów,np.17S-hydroksypochodnychDHA(pre-kursorbiosyntezy rezolwin seriiD i protektyn),wy-stępowałyrównieżdotychczasnieznane14S-hydroksypochodneDHA.PododaniuDHA, lub syntetycznieotrzymanegozwiązku14S-H(p)DHAdozawiesinyza-wierającejaktywowanemakrofagi,wykazanoobecnośćjakościowonowych,mającychdwaugrupowania„-OH”metabolitówDHA,oaktywnościbiologicznejzbliżo-nejdopochodzącejodEPArezolwinyE1(RvE1,któ-ramatrzygrupy„-OH”wpozycji:5S,12Ri18R)ipo-chodzącejodDHAprotektynyD1(PD1,zawierającejdwiegrupy„OH”wpozycji:10Ri17S).Tymnowozi-dentyfikowanymzwiązkiemokazał się kwas7S,14S-dihydroksy-dokoza-4Z,8,10,12,16Z,19Z-heksaenowy,czyli7S,14S-dihydroksy-DHA,albo7S,14S-diH-DHA,albo7S,14S-diHDHA–wszystkiezapisyodnosząsiędomarezyny (MaR1).Zwracauwagębrakstereoozna-kowaniawpozycjach8,10i12,któremogą,aleniemu-sząreprezentować8E,10Z i12E.Okazałosię,żepo-dwójneutlenianieDHAprowadzącedopowstaniaMaR1katalizowałysekwencyjniedwaenzymy:12- i5-LOX[56](ryc.9).


127

-

-

-

-

-

AktywnośćbiologicznaMaR1obejmujewielokierunkoweoddziaływaniaprowadzącedoograniczenianagromadza-niasięleukocytówwielojądrzastychwobszarzezapaleniawwynikustymulacjiaktywnościfagocytarnejmakrofagów(tab.1).PonieważMaR1pojawiasięwfaziewygaszaniareakcjizapalnej,związektenjestwięckolejnymmedia-toremprowygaszeniowym(proresolving).Sądzisię,żeMaR1działaprzezswoistyreceptor,różnyodreceptorówrezolwiniprotektyn,któregojeszczeniezidentyfikowano.

pochodne kwasu dokoZapentaenowego omega 6 (dpa-w6)

Ideaposzukiwanianowychrezolwinniezwiązanychzkwa-samiomega3nawiązujedoniedawnych,gromadzonychodroku2007obserwacji,którezwracająuwagęnapoten-cjałprzeciwzapalnyolejuwytwarzanegoprzezmikroalgiSchizochytrium sp.,zawierającego40%DHA,2,5%EPAoraz15%DPA-w6.Produkttenjestkomercyjniedostęp-nypodnazwąDHASCO-S(DHA-S™)odDHA Single Cell Oil(MartekBiosciencesCorporation).Wodróżnie-niuodinnegopreparatuolejowegofirmyMartekonazwieDHASCO-T(DHA-T™),wytwarzanegoprzezmikroalgiCrypthecodinium cohniiizawierającego40%DHA(przyznikomejilościinnychwielonienasyconychkwasówtłusz-czowych),DHASCO-Swykazywałwszczurzymmodeluzapalenia(obrzęktylnejłapywywołanypodskórnympo-daniemwielocukruśluzowegowystępującegowkrasno-rostach– testkarageninowy)działanieprzeciwzapalnesilniejszeodDHASCO-T[36].Bezpośrednieporównaniewzględnejsiłydziałaniaprzeciwzapalnegoposzczegól-nychwielonienasyconychkwasówtłuszczowychobecnychwbadanycholejachukładałasięnastępująco:DPAn-6>DHA>EPA,abadaniaefektówbiologicznychkombina-cjiestrówetylowychtychżekwasów:DHA+EPAiDHA+DPAn-6,zarównowteściekarageinowym,jakiteście

in vitromigracjineutrofilówi innychkomórekżernychstymulowanejprzezczynnikchemotaktycznyN-formylo-Met-Leu-Phe(fMLP)wskazywało,iżDPAn-6(DPA-w6)jakotaki,albojegometabolit/y,ma/jądużypotencjałprze-ciwzapalny[36].

SzczegółowebadaniaaktywnościbiologicznejDPA-w6ijegoróżnychpochodnychwdwóchzwierzęcychmode-lachzapaleniaostrego(myszy,szczury)[17]orazwmy-simmodelunadwrażliwości typuopóźnionego[16]wy-kazały, że związkami czynnymi o dużym potencjaleprzeciwzapalnymsądwiepochodneoksylipinowepo-wstającezDPA-w6wwynikudziałania15-LOX,mia-nowiciekwas17S-hydroksydokoza-4Z,7Z,10Z,13Z,15E-pentaenowy(17S-hydroksy-DPAn-6albo17S-HDPAn-6albo17S-DPA-w6) ikwas10S,17S-dihydroksydokoza-4Z,7Z,11E,13Z,15E-pentaenowy(10S,17S-diHDPAn-6albo10S,17S-HDPA-w6).Zewzględunaswojedziałaniewkoń-cowejfaziezapaleniaostregozwiązkitezostałynazwanerezolwinami DPA-w6.Podkreśleniawymagajązwłasz-czatedane,którepokazująin vivoaktywnośćprzeciwza-palnąwmodelunadwrażliwościtypuopóźnionego,gdzierezolwina17SHDPA-w6wdawcetakniskiejjak5µg/kgm.c.wywoływałastatystycznieistotnyefektporównywal-nyzefektemdeksametazonuwdawce500µg/kgm.c.[16].

PowstawanierezolwinDPA-w6wykazanozarównowwa-runkachex vivo,wktórychDPA-w6inkubowanowśro-dowiskuzawierającymświeżą„całą”krew ludzką, jakiwwarunkachin vivo,wktórychszczuryotrzymywałydietęwzbogaconąwDPA-w6przezokres19dni.Wpierw-szymukładziegłównymidentyfikowanymmetabolitembyłzwiązek17S-HDPA-w6,natomiastwukładziedrugimwy-krywanoobecność17S-HDPA-w6wekrwi,oskrzelach,ser-cu,orazwmniejszychilościachwjeliciecienkim,płucach

Rezolwiny-DProtektyny

Szlak „marezynowy”

↓ epoksydacja enz.

Hydrolizanieenz.

←

↓ redukcja

redukcja

↓ konwersja enz. 7S,14S-dihydroksy-DHA

DHA

5-LOX

12/15-LOX

↓↓


Marezyna 1MaR1

Ryc. 9. Szlaki biosyntezy marezyny 1 z wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 3 – kwasu dokozaheksaenowego (DHA; C22: 6ω3)


128

-

-

-

-

-

inerkach.Innebadaniawykazały,żewwarunkachin vivotworzenieoksylipinzDPA-w6byłowiększeniżtworze-nierezolwinpochodzącychodDHA.Należyzaznaczyć,żeniewykrywanorezolwinDPA-w6wsystemachbiolo-gicznych,wktórychniestosowanow6-prekursora[17].

Wcytowanychpowyżejbadaniachdokonanojeszczejed-nejważnejobserwacjiopotencjalnymznaczeniupraktycz-nym.Okazałosiębowiem,żestabilnośćmetabolicznare-zolwinDPA-w6idlaporównania17-hydroksypochodnejDHA(wszystkiezwiązkiwstężeniu10µMinkubowanowpreparaciemikrosomalnymwątrobyczłowieka)byłanajwiększawprzypadku10,17-HDPA-w6i17-HDPA-w6.Azatem,pochodneDPA-w6reprezentująstrukturymeta-bolicznie trwalsze–parametr,któryma istotneznacze-nieprzy„konstruowaniu”potencjalnychleków.Iwresz-cieinnąpraktycznąwskazówkąbyłoto,żesuplementacjapreparatamizawierającymiDPA-w6prowadziładosynte-zyin vivoprzeciwzapalnychoksylipin,mogącychingero-waćwprzebiegprocesuzapalnego.

ostra reakcja Zapalna: rola mediatorów pochodnych wielonienasyconych kwasów tłusZcZowych omega 6 i omega 3

Niniejszypodrozdziałzawierakrótkiepodsumowaniemate-riałuprzedstawionegodotychczasiprzeglądwspółczesnych

koncepcjint. rolimediatorówpro- iprzeciwzapalnych(prowygaszeniowych)wprzebieguostrejreakcjizapalnej.

Rycina10jestuszczegółowieniemschematuprzedstawio-negonaryc.1izawierapropozycjęodpowiedzinadotych-czasnierozwiązanąkwestięwygasaniaostregoprocesuza-palnego.Zprzedstawionychnaryc.1dwóchmożliwościwygasaniazapalenia,tj.wsposóbbierny–wwynikuobni-żeniaaktywnościi/lubeliminacjiczynnikówprozapalnych,lubczynny–wwynikuaktywacjiidziałania„agonistycz-nych”czynnikówprzeciwzapalnychprowygaszeniowych,możliwośćdruga–wświetlebieżącychpoglądów–wy-dajesiębardziejprawdopodobna.

Ostrareakcjazapalnajestreakcjąobronnąorganizmunauszkodzenietkanekizakłóconąhomeostazęnapoziomiekomórkowymitkankowym.Skutecznaobronaiprzywró-ceniehomeostazynakażdympoziomieorganizacjikomór-kowo-narządowejwymagamobilizacjimechanizmówogól-noustrojowych.Jednakmobilizacjamediatorówlokalnych,wytwarzanychzsubstratówobecnychwobszarzezapale-nia,gwarantujeszybkąodpowiedźwłaśniepoprzezdziała-niazlokalizowane.Mediatoryprowygaszeniowe,powstają-cezwielonienasyconychkwasówtłuszczowych(WNKT)obecnychwbłonieplazmatycznejkażdejkomórkiorazdo-starczonychzzewnątrzzpożywieniemlubwwynikusu-plementacjiiprzytransportowanychdoobszaruzapalenia

Tabela 2. Przeciwzapalne i prozapalne działania pochodnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych: omega 3 – kwasu eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA), oraz omega 6 – kwasu arachidonowego (AA) i kwasu dokozapentaenowego (DPAω6)


129

-

-

-

-

-

[23,41,42],jawiąsięjakofizjologiczna„podręczna”broń,poktórąsięgaorganizmzmuszonydoobrony.ReprezentująjepochodneczterechWNKT:• kwas arachidonowy (AA; C20:4-w6)® lipoksyny

(LXA4iLXB4)iAT-lipoksyny(15-epi-LXA4i15-epi-LXB4)

• kwas eikozapentaenowy (EPA; C20:5-w3)®rezol-winy-E(RvE1iRvE2);

• kwas dokozaheksaenowy (DHA; C22:6-w3)®rezol-winy-D(RvD1,RvD2,RvD3,RvD4)iAT-rezolwiny-D(AT-RvD1,AT-RvD2,AT-RvD3,AT-RvD4);

®(neuro)protektyny(dokozatrieny;NPD1/PD1);®ma-rezyny(MaR1)• kwas dokozapentaenowy-omega 6 (DPA-w6;

C22:5-w6)®oksylipiny rezolwiny (17-HDPA-w6,10,17-HDPA-w6).

Wtabeli2przedstawionomediatoryprzeciwzapalne,atak-żeinnebiologicznieważnemediatory,pochodząceodkwa-sówtłuszczowychomega3iomega6.

Warunkiemkoniecznymdogeneracjimediatorówprowyga-szeniowychjestto,żewrejoniezapaleniamusząsięznaj-dowaćkomórkizdolnedoekspresjiodpowiednichenzy-mów(LOX,COX)imogącewspółpracowaćzesobą,wceludokonaniatranskomórkowejbiosyntezytakichzwiązków.Opisanasytuacja–jeślizaistnieje–wskazujenadalekoposuniętąswoistośćprocesubiosyntezylipoksyn,rezol-win,protektynimarezyn,atakżeoksylipinowychpochod-nychDPA-w6(ryc.10).Takasytuacjadecydujerównieżopewnymopóźnieniu(fazakatabazyodczynuzapalnego)wuruchomieniumechanizmówobronnych,którychzada-niemjestaktywnezakończeniereakcjizapalnej.

Aspektdynamiczny tworzenia in vivoprzeciwzapalnychmediatorówprowygaszeniowychbyłprzedmiotemszcze-gółowychbadańostatnichkilkulaticelowejestprzypo-mnienienajważniejszychwynikówukazującychgeneracjętakichzwiązkówwramachczasowychodczynuzapalnego.Wbadaniachwykonanychnamyszach,uktórychwywoły-wanozapalenieotrzewnejdootrzewnowym(i.p.)podaniemzymosanu,wykazaływpłynieotrzewnowymwzrastające

zczasemstężeniaDHA,EPAiAA,zwartościamimaksy-malnymiwystępującymipo2h(DHA)i4h(EPA,AA)odwywołaniazapalenia;generacjapochodzącejodDHApro-tektynyD1(PD1)zachodziładwufazowozdwomaszczy-tami–po2i24h,przyczympodwyższonestężeniaob-serwowanepo24hpowoliobniżałysięwokresie48–72h,wciążnieuzyskującwbadanymczasokresiepoziomuwyj-ściowego[4].Cisamibadaczewykazalirównież,żepoda-niei.p.mediatorówprowygaszeniowychpochodnychAA(15-epi-LXA4),EPA(RvE1)iDHA(PD1)wdawce300ng(5minprzedzymosanem)szybkoiefektywnieredukowa-ło„prozapalną”migracjęleukocytówimakrofagów,atak-żegeneracjęprozapalnychchemokin/cytokinwfaziekata-bazy[4].Dalszebadanianamyszachzzastosowaniemi.v.podańWNKT-w3znakowanychdeuterem(d5)potwierdzi-łyszybką–wciągu2h–translokacjęd5-EPAid5-DHAdomiejscazapalenia,a takżewykazałykorelacjęefektuprzeciwzapalnegozgeneracjąmediatorówprowygaszenio-wychizależnośćwystąpieniaefektuprzeciwzapalnegoodobecnościtychżemediatorów,anieichprekursorów[23].

Przejściezapaleniaostregowprzewlekłejestobecnieko-jarzonezniedostatecznymwytwarzaniemi/lubnieefek-tywnymdziałaniemmediatorówprowygaszeniowych.Argumentemprzemawiającymzasłusznościątakiejkon-cepcjijestto,żedodaniezzewnątrzmetabolicznietrwa-łychanalogówlipoksyniAT-lipoksynprzyspieszagoje-niesięzmianzapalnychzarównowwarunkach in vitro,jakiin vivo.Takiepróbypokazują,żeskutecznymlekiemprzeciwzapalnymmożebyćlekagonistyczny,któryswoimdziałaniemnaśladujemediatoryprowygaszeniowe,awięcwzmacniamechanizmyfizjologiczne.

Zaawansowanepracenadsynteząróżnychmetabolicznietrwałychanalogównietylkolipoksyn,aleiinnychmedia-torówprowygaszeniowych(np.19-p-fluorofenoksy-po-chodnejRvE1),przybliżajądzień,którymożebyćprze-łomemwterapiistanówzapalnych,zarównoostrych,jakiprzewlekłych.Wgrupietychostatnichplasujesięwielechoróbuwarunkowanychobecnościąprzewlekłegoproce-suzapalnego–oprzebieguklasycznym,jakitegookre-ślanegoterminempara-inflammation.Wszystkiesątrudne

AAAA

ProstaglandynyLeukotrieny

LipoksynyLX

ASA→COXALX

EPAEPA DHADHA

Rezolwiny-ERvE

Rezolwiny-DRvD

(Neuro)ProtektynyNPD

Działaniaprozapalne

Działania przeciwzapalne„ą” -

→ →

początek ← P R O C E S Z A P A L N YP R O C E S Z A P A L N Y → wygaszenie() →

MarezynyMaR1

Interakcje: komrka-komórka (LOX-LOX)

Ryc. 10. Czasowy przebieg ostrej reakcji zapalnej z uwzględnieniem lipidowych mediatorów prozapalnych i przeciwzapalnych (prowygaszeniowych). Opis w tekście


130

-

-

-

-

-

wleczeniuistanowiąpoważnyproblemmedyczny.Czyme-tabolicznietrwałeanalogiprzeciwzapalnychmediatorów

prowygaszeniowychsprostająwyzwaniuprzedjakimsto-ją?Czaspokaże.

piśmiennictwo

[1]Adir-KirkT.L.,SeniorR.M.:Fragmentsofextracellularmatrixasme-diatorsofinflammation.Int.J.Biochem.CellBiol.,2008;40:1101–1110

[2]AritaM.,BianchiniF.,AlibertiJ.,SherA.,ChiangN.,HongS.YangR.,PetasisN.A.,SerhanC.N.:Stereochemicalassignment,anti-inflammatoryproperties,andreceptorfortheomega-3lipidmediatorresolvinE1.J.Exp.Med.,2005;201:713–722

[3]AritaM.,OhiraT.,SunY.P.,ElangovanS.,ChiangN.,SerhanC.N.:ResolvinE1selectivelyinteractswithleukotrieneB4receptorBLT1andChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol.,2007;178:3912–3917

[4]BannenbergG.L.,ChiangN.,ArielA.,TjonahenE.,GotlingerK.H.,HongS.,SerhanC.N.:Molecularcircuitsofresolution:formationandactionsofresolvinsandprotectins.JImmunol.,2005;174:4345–4355

[5]BazanN.G.:Cellularandmoleculareventsmediatedbydocosahexa-enoicacid-derivedneuroprotectinD1signalinginphotoreceptorcellsurvivalandbrainprotection.ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids.,2009;81:205–211

[6]BazanN.G.,BirkleD.L.,ReddyT.S.:Docosahexaenoicacid(22:6,n-3)ismetabolizedtolipoxygenasereactionproducts intheretina.Biochem.Biophys.Res.Commun.,1984;125:741–747

[7]BradlayJ.R.:TNF-mediatedinflammatorydisease.J.Pathol.,2008;214:149–160

[8]CalderP.C.:Polyunsaturatedfattyacidsandinflammatoryprocesses:newtwistsinanoldtale.Biochimie,2009;91:791–795

[9]Całkosiński I., Dobrzyński M., Całkosińska M., Seweryn E.,Bronowicka-SzydełkoA.,DzierzbaK.,CeremugaI.,GamianA.:Charakterystykaodczynuzapalnego.Post.Hig.Med.Dośw.,2009;63:395–408

[10]CashJ.L.,HartR.,RussA.,DixonJ.P.,ColledgeW.H.,DoranJ.,HendrickA.G.,CarltonM.B.,GreavesD.R.:Syntheticchemerin-deri-vedpeptidessuppressinflammationthroughChemR23.J.Exp.Med.,2008;205:767–775

[11]ChiangN.,SerhanC.N.,DahlenS.E.,DrazenJ.M.,HayD.W.,RovatiG.E.,ShimizuT.,YokomizoT.,BrinkC.:ThelipoxinreceptorALX:potentligand-specificandstereoselectiveactionsin vivo.Pharmacol.Rev.,2006;58:463–487

[12]ClariaJ.,SerhanC.N.:Aspirintriggerspreviouslyundescribedbio-activeeicosanoidsbyhumanendothelialcell-leukocyteinteractions.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995;92:9475–9479

[13]Clish C.B., Levy B.D., Chiang N., Tai H.H., Serhan C.N.:OxidoreductasesinlipoxinA4metabolicinactivation.J.Biol.Chem.,2000;275:25372–25380

[14]ClishC.B.,O’BrienJ.A.,GronertK.,StahlG.L.,PetasisN.A.,SerhanC.N.:Localandsystemicdeliveryofastableaspirin-triggeredlipoxinpreventsneutrophilrecruitmentin vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1999;96:8247–8252

[15]ConnorK.M.,SanGiovanniJ.P.,LofqvistC.,AdermanC.M.,ChenJ.,HiguchiA.,.HongS.,PravdaE.A.,MajchrzakS.,CarperD.,HellstromA.,KangJ.X.,ChewE.Y.,SalemN.,SerhanC.N.,SmithL.E.:Increaseddietaryintakeofw-3polyunsaturatedfattyacidsreducespathologicalretinalangiogenesis.Nat.Med.,2007;13:868–873

[16]DangiB.,ObengM.,Nauroth J.M.,ChungG.,Bailey-HallE.,HallenbeckT.,ArterburnL.M.:Metabolismandbiologicalpro-ductionofresolvinsderivedfromdocosapentaenoicacid(DPAn-6).Biochem.Pharmacol.,2009;79:251–260

[17]DangiB.,ObengM.,NaurothJ.M.,TeymourloueiM.,NeedhamM.,RamanK.,ArterburnL.M.:Biogenicsynthesis,purification,andche-micalcharacterizationofanti-inflammatoryresolvinsderivedfromdo-cosapentaenoicacid(DPAn-6).J.Biol.Chem.,2009;284:14744–14759

[18]DonaM.,FredmanG.,SchwabJ.M.,ChiangN.,AritaM.,GoodarziA.,ChengG.,vonAndrianU.H.,SerhanC.N.:ResolvinE1,anEPA-derivedmediatorinwholeblood,selectivelycounterregulatesleuko-cytesandplatelets.Blood,2008;112:848–855

[19]DuffieldJ.S.,HongS.,VaidyaV.,LuY.,FredmanG.,SerhanC.N.,BonventreJ.V.:ResolvinDseriesandprotectinD1mitigateacutekid-neyinjury.J.Immunol.,2006;177:5902–5911

[20]FioreS.,MaddoxJ.F.,PerezH.D.,SerhanC.N.:Identificationofahu-mancDNAencodingafunctionalhighaffinitylipoxinA4receptor.J.Exp.Med.,1994;180:253–260

[21]GlarosT.,LarsenM.,LiL.:Macrophagesandfibroblastsduringin-flammation,tissuedamageandorganinjury.Front.Biosci.,2009;14:3988–3993

[22]JinY.,AritaM.,ZhangQ.,SabanD.R.,ChauhanS.K.,ChiangN.,SerhanC.N.,DanaR.:Anti-angiogenesiseffectof thenovelanti-inflammatoryandpro-resolvinglipidmediators.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2009;50:4743–4752

[23]KasugaK.,YangR.,PorterT.F.,AgrawalN.,PetasisN.A.,IrimiaD.,TonerM.,SerhanC.N.:Rapidappearanceofresolvinprecursorsininflammatoryexudates:novelmechanismsinresolution.JImmunol.,2008;181:8677–8687

[24]KellyM.,HwangJ.M.,KubesP.:Modulatingleukocyterecruitmentininflammation.J.AllergyClin.Immunol.,2007;120:3–10

[25]KlaskaI.,NowakJ.Z.:Rolaukładudopełniaczawfizjologiiipatolo-gii.Post.Hig.Med.Dośw.,2007;61:167–77

[26]LevyB.D.,LukacsN.W.,BerlinA.A.,SchmidtB.,GuilfordW.J.,SerhanC.N.,ParkinsonJ.F.:LipoxinA4stableanalogsreducealler-gicairwayresponsesviamechanismsdistinctfromCysLT1receptorantagonism.FASEBJ.,2007;21:3877–3884

[27]LibbyP.,RidkerP.M.,HanssonG.K.:Inflammationinatherosclero-sis:frompathophysiologytopractice.J.Am.Coll.Cardiol.,2009;54:2129–2138

[28]LukiwW.J.,CuiJ.G.,MarcheselliV.L.,BodkerM.,BotkjaerA.,GotlingerK.,SerhanC.N.,BazanN.G.:Arolefordocosahexaenoicacid-derivedneuroprotectinD1inneuralcellsurvivalandAlzheimerdisease.J.Clin.Invest.,2005;115:2774–2783

[29]MarcheselliV.L.,HongS.,LukiwW.J.,TianX.H.,GronertK.,MustoA.,HardyM.,GimenezJ.M.,ChiangN.,SerhanC.N.,BazanN.G.:Noveldocosanoidsinhibitbrainischemia-reperfusion-mediatedleuko-cyteinfiltrationandpro-inflammatorygeneexpression.J.Biol.Chem.,2003;278:43807–43817

[30]MarkiewskiM.M.,LambrisJ.D.:Theroleofcomplementininflamma-torydiseasesfrombehindthescenesintothespotlight.Am.J.Pathol.,2007;171:715–727

[31]MartinsV.,ValencaS.S.,Farias-FilhoF.A.,MolinaroR.,SimoesR.L.,FerreiraT.P.,eSilvaP.M.,HogaboamC.M.,KunkelS.L.,FierroI.M.,CanettiC.,BenjaminC.F.:ATLa,anaspirin-triggeredlipoxinA4syn-theticanalog,preventstheinflammatoryandfibroticeffectsofbleomy-cin-inducedpulmonaryfibrosis.J.Immunol.,2009;182:5374–5381

[32]MedzhitovR.:Originandphysiologicalrolesofinflammation.Nature,2008;454:428–435

[33]MukherjeeP.K.,MarcheselliV.L.,BarreiroS.,HuJ.,BokD.,BazanN.G.:Neurotrophinsenhanceretinalpigmentepithelialcell survi-valthroughneuroprotectinD1signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007;104:13152–13157

[34]Mukherjee P.K., Marcheselli V.L., Serhan C.N., Bazan N.G.:NeuroprotectinD1:adocosahexaenoicacid-deriveddocosatrieneprotectshumanretinalpigmentepithelialcellsfromoxidativestress.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004;101:8491–8496

[35]MurdochJ.R.,LloydC.M.:Chronicinflammationandasthma.MutRes.,2009(wdruku)

[36]Nauroth J.M., Van Elswyk M., Liu Y., Arterburn L.M.: Anti-inflammatoryactivityofalgalolscontainingdocosahexaenoicacid(DHA)andomega-6docosapentaenoicacid(DPAn-6).J.Immunol.,2007;178:101.5

[37]NowakJ.Z.:Age-relatedmaculardegeneration(AMD):pathogenesisandtherapy.Pharmacol.Rep.,2006;58:353–363

[38]NowakJ.Z.:Podwójneobliczeukładudopełniacza–rozważaniaotymjakfizjologicznymechanizmobronnyprzeistaczasięwreakcjępato-genną.W;Neuroimmunologia(red.Basta-KaimA,KuberaM).InstytutFarmakologiiPAN.Kraków2008:137–162

[39]NowakJ.Z.:Zwyrodnienieplamkizwiązanezwiekiemaukładod-pornościowy:ileimmunologiiijestwAMD?Mag.Lek.Okul.,2009;3(2):102–114

[40]NowakJ.Z.:Wposzukiwaniubiomarkerówdlazwyrodnieniaplamkizwiązanegozwiekiem(AMD).Mag.Lek.Okul.,2009;3(3):132–140

[41]NowakJ.Z.:Wielonienasyconekwasy tłuszczoweomega-3wsiat-kówceipraktycemedycznej–blaskiicienie.Mag.Lek.Okul.,2009;3(4):208–220


131

-

-

-

-

-

[42]NowakJ.Z.:Wielonienasyconekwasytłuszczoweomega-3:aspektybiochemiczne,funkcjonalneipraktyczne.FarmakoterapiawPsychiatriiiNeurologii,2009;25:127–146

[43]NowakJ.Z.:Wielonienasyconekwasytłuszczoweomega-3:braćczyniebrać?–otojestpytanie.Ajakbrać–toktopowinien,kiedy,ileidlaczego?Wszechświat,2010;110:30–40

[44]NowakJ.Z.:Pochodnewielonienasyconychkwasówtłuszczowychomega-3 iomega-6opotencjaleprzeciwzapalnymiprotekcyjnym.Mag.Lek.Okul.,2009;3(5):208–220

[45]NowakJ.Z.,BieniasW.:Zwyrodnienieplamkizwiązanezwiekiem(AMD):etiopatogeneza i strategie terapeutyczne.Post.Hig.Med.Dośw.,2007;61:83–94

[46]OhiraT.,BannenbergG.,AritaM.,TakahashiM.,GeQ.,VanDykeT.E.,StahlG.L.,SerhanC.N.,BadweyJ.A.:Astableaspirin-trigge-redlipoxinA4analogblocksphosphorylationofleukocyte-specificprotein1inhumanneutrophils.J.Immunol.,2004;173:2091–2098

[47]ParkinsonJ.F.:Lipoxinandsyntheticlipoxinanalogs:anoverviewofantiinflammatoryfunctionsandnewconceptsinimmunomodulation.Inflamm.AllergyDrugTargets,2006;5:91–106

[48]RomanoM.,RecchiaI.,RecchiutiA.:Lipoxinreceptors.ScientificWorldJournal,2007;7:1393–1412

[49]SamuelssonB.,DahlenS.E.,LindgrenJ.A.,RouzerC.A.,SerhanC.N.:Leukotrienesandlipoxins:structures,biosynthesisandbiologicalef-fects.Science(WashDC),1987;237:1171–1176

[50]SerhanC.N.:Lipoxinbiosynthesisanditsimpactininflammatoryandvascularevents.Biochim.Biophys.Acta,1994;1212:1–25

[51]SerhanC.N.:Controllingtheresolutionofacuteinflammation:anewgenusofdual anti-inflammatoryandproresolvingmediators. J.Periodontol.,2008;79(8Suppl.):1520–1526

[52]SerhanC.N.,ClishC.B.,BrannonJ.,ColganS.P.,ChiangN.,GronertK.:Novelfunctionalsetsoflipid-derivedmediatorswithanti-inflammatoryactionsgeneratedfromomega-3fattyacidsviacyclooxygenase2-non-steroidalanti-inflammatorydrugsandtranscellularprocessing.J.Exp.Med.,2000;192:1197–1204

[53]SerhanC.N.,GotlingerK.,HongS.,LuY.,SiegelmanJ.,BaerT.,YangR.,ColganS.P.,PetasisN.A.:Anti-inflammatoryactionsofneuropro-tectinD1/protectinD1anditsnaturalstereoisomers:assignmentsofdi-hydroxy-containingdocosatrienes.J.Immunol.,2006;176:1848–1859

[54]SerhanC.N.,HambergM.,SamuelssonB.:Lipoxins:novelseriesofbiologicallyactivecompoundsformedfromarachidonicacidinhu-manleukocytes.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1984;81:5335–5339

[55]SerhanC.N.,HongS.,GronertK.,ColganS.P.,DevchandP.R.,MirickG.,MoussignacR.L.:Resolvins:a familyofbioactiveproductsofomega-3fattyacidtransformationcircuitsinitiatedbyaspirintreat-mentthatcounterproinflammationsignals.J.Exp.Med.,2002;196:1025–1037

[56]SerhanC.N.,YangR.,MartinodK.,KasugaK.,PillaiP.S.,PorterT.F.,OhS.F.,SpiteM.:Maresins:novelmacrophagemediatorswithpotentanti-inflammatoryandproresolvingactions.J.Exp.Med.,2009;206:15–23

[57]SpiteM.,SummersL.,PorterT.F.,SrivastavaS.,BhatnagarA.,SerhanC.N.:ResolvinD1controlsinflammationinitiatedbyglutathione-lipidconjugatesformedduringoxidativestress.Br.J.Pharmacol.,2009;158:1062–1073

[58]StachuraJ.:Zapalenia.W:Patologia–znaczysłowoochorobie(red.StachuraJ,DomagałaW).PolskaAkademiaUmiejętności–WydziałLekarski,Kraków2008,TomI,str.57–74

[59]SunY.P.,OhS.F.,UddinJ.,YangR.,GotlingerK.,CampbellE.,.ColganS.P.,PetasisN.A.,SerhanC.N.:ResolvinD1anditsaspirin-triggered17Repimer:stereochemicalassignments,anti-inflammatoryproper-tiesandenzymaticinactivation.J.Biol.Chem.,2007;282:9323–9334

[60]TianH.,LuY.,SherwoodA.M.,HongqianD.,HongS.:ResolvinsE1andD1inchoroid-retinalpigmentepithelialcellsandleukocytes:biosynthesisandmechanismsofanti-inflammatoryactions. Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2009;50:3613–3620

[61]TjonahenE.,OhS.F.,SiegelmanJ.,ElangovanS.,PercarpioK.B.,HongS.,AritaM.,SerhanC.N.:ResolvinE2:identificationandanti-inflammatoryactions:pivotalroleofhuman5-lipoxygenaseinreso-lvingEseriesbiosynthesis.Chem.Biol.,2006;13:1193–1202

[62]TuppoE.E.,AriasH.R.:TheroleofinflammationinAlzheimer’sdi-sease.Int.J.Biochem.CellBiol.,2005;37:289–305

[63]VanDykeT.E.,KormanK.S.:Inflammationandfactorsthatmayre-gulate inflammatoryresponse.J.Periodontol.,2008;79(8Suppl.):1503–1507

[64]WhittonP.S.:InflammationasacausativefactorintheaetiologyofParkinson’sdisease.Br.J.Pharmacol.,2007;150:963–976

[65]XuH.,ChenM.,ForresterJ.V.:Para-inflammationintheagingreti-na.Prog.Retin.EyeRes.,2009;28:348–368

Autordeklarujebrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.


132

-

-

-

-

-