PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR CHEZ
L’INSUFFISANT RENAL CHRONIQUE
Dr M.C. Becq, Dr B.George
Hôpital Saint-Louis 2002
« En ce qui concerne la douleur, je ne puis me convaincre qu ’elle élève, et les hommes que j ’ai vu
souffrir m ’ont toujours paru enfermés dans leur douleur et
non ouverts sur des vues cosmiques. Si la douleur élève , je voudrais savoir vers quoi… »
Henri Laborit 1914-1995
Les IRC terminales en FranceP.Jungers Néphrologie 2000
7% 8% 24%
28%23%
10%diabèteN vasculairesGNCN héréditairesM de systèmeAutre
Causes de mortalité chez l’hémodialysé
Ile de France 1998
53%
14%
11%
11%
11%Cardiovasculaire
AEG
Cancers etHémopathiesInfections
Autres
Les douleurs de l’IRC
• Cardiovasculaires• Infection et déficit de
la phagocytose• Ostéoarticulaires:
hyper para IIostéomalacieostéopathie adynamiqueamylose
• Digestives
• neuropathiques• Cutanées
prurit• iatrogènes et post op• psychologiques
Modifications pharmacocinétiques
chez l’IRC
• Absorption digestive normale (sauf si anti acides et sels de calcium)
de la liaison protéique
fraction libre (AVK, salicylés, barbiturique)
sensibilité des récepteurs de l’élimination si excrétion rénale
prédominante
J'ai mal docteur faites quelque
chose !!!
Classes d’antalgiques
• Palier 1Aspirinenefopam paracetamolAINS
• Palier 2Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène
tramadol
• Palier 3morphiniques
PALIER 1
Paracétamol
Paracetamol induced NIA superimposed on mesangiocapillary GN
Trinn C,Acta Physiol Hung, 1996
Lésions tubulaires non corrigées par la Nacetylcystéine
Jones J, Clin. Pharm. Ther,1993
• Métabolisme hépatique,
<4% Cp450• élimination rénale
– GC60-80%
– SC20-30%
– inchangé <5%
• IRC, intervalle 8h
max 3g/j
Nefopam (Acupan®)
Fatal nefopam overdose
Urwin Sc, Smith HS
BJA 1999
• Inhibe le recaptage de la dopamine, nor A , sérotonine niveau synaptosomes
• Liaison protéique 76%
• élimination urinaire de 3 métabolites
• prudence chez l’IRC
• CI glaucome, rétention urinaire
PALIER 2
Codeine et dihydrocodeine (Dicodin®)
• Pharmacokinetics and pharmacodynamics of codeine in end stage renal disease
Guay DR
Clin Pharmacol Ther 1988
• Attention aux utilisations au long cours 0
2468
101214161820
Contrôle
IRC
Demi-vie d’éliminationDemi-vie d’élimination
HeuresHeures
Dextropropoxyphène (Antalvic®)
Propoxyphène induced hypoglycemia in a patient with chronic renal failure
Almirall J, Nephron, 1989
• Métabolisme hépatique en nordextropropoxyphène
Elimination rénale
• CI IR sévère
Risque d ’hypoglycémie si IR, sujet âgé,diabétique
Les associations (Diantalvic®, Dafalgan codeiné®…)
• Double risque
• Ne pas minimiser le rôle du paracétamol
• Insuffisance Rénale =
- toutes les 8H
- attention si Ccréat <10ml/min
Tramadol (Topalgic®)
Respiratory depression following oral tramadol in patient with impaired renal function
Barnung SK, Pain 1997
• Métabolisme hépatique 90%
un métabolite actif
élimination rénale 95%
• 30 ml<Créat<10 ml
1/2 vie 12 h
PALIER 3
Narcotic analgesics in anuric patients
(HF DON, Anesthesiology, 1975)• Laminectomie cervicale - IRC hémodialysée
– Morphine s/c 4 mg / 8 h systématique
– Bradypnée
– Traitement : naloxone
• Anévrysme de l’aorte abdominale– I. rénale postopératoire
– Bradypnée au 3ème jour
– Dose totale de morphine : 62 mg I.M.
– Traitement : naloxone
Arrêt cardiorespiratoire secondaire à la prise de sulfate de morphine chez l’insuffisant
rénal (K. MOREAU, Presse Médicale, 1997)
• 36 ans
• Colique néphrétique
• 60 mg/j de morphine pendant 3 j.
Morphine et insuffisance rénale=
Allongement des effets de la morphine– Quelque soit le mode d’administration
– Avec persistance de la dépression respiratoire au-delà de la durée d’action de la morphine
Morphine : le métabolisme hépatique
• La GLUCORONOCONJUGAISON– morphine 3 glucuronide (M3G)
– morphine 6 glucuronide (M6G)
– morphine 3 - 6 glucuronide (M3 - 6G)
• La N-DEMETHYLATION– la Normorphine
• La SULFOCONJUGAISON
EXTRA - HEPATIQUE ?
Morphine : élimination rénale
• Filtration glomérulaire de la morphine et dérivés
• 90% d’une dose totale éliminée par le rein en 24h
10 % sous forme inchangée
M3G
M6G
Pharmacocinétique de la morphinechez l’insuffisant rénal
• 1985 : SEAR Accumulation de la morphine réversible par une
transplantation
• 1987 : CHAUVIN Concentrations plasmatiques chez l’insuffisant rénal
• 1990 : PETERSON Peu de modifications de la clairance plasmatique de la
morphine
Les dosages radio-immunologiques entraînent des réactions croisées morphine / métabolites
Morphine, M6G, M3G plasmatiquechez le sujet sain
D’honneur, Anesthesiology 1994
0
20
40
60
80
100
120
140
4 8 12 16 20 24
MM6GM3G
Morphine, M6G, M3G dans le LCRdu sujet sain
D’honneur, Anesthesiology 1994
0
5
10
15
20
25
4 8 12 16 20 24
MM6GM3G
Morphine, M6G, M3G plasmatiquechez l’insuffisant rénal
D’honneur, Anesthesiology 1994
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
4 8 12 16 20 24
MM6GM3G
Morphine, M6G, M3G dans le LCRde l’insuffisant rénal
D’honneur, Anesthesiology 1994
05101520253035404550
4 8 12 16 20 24
MM6GM3G
Pharmacocinétique des métabolites de la morphine chez l’IR
M3G et M6G réversibles correction de l’IR
– 2 aires à une de l’élimination rénale
M3G/M6G plasmatique
– déviation du métabolisme hépatique en faveur de la M6G
– cycle entérohépatique Voie d’élimination des métabolites chez l’IR Synthèse de la morphine aux dépens de la M3G
Passage lent mais important de la barrière hémato-encéphalique
Propriétés pharmacodynamiques des métabolites de la morphine
• La NORMORPHINE : myoclonies
• La M3G– Pas d’activité antalgique (homme)
– Rôle dans la tolérance à la morphine
• La M6G– Activité antalgique propre (1973 : Yoshimura) 2 à 4
fois plus puissant par voie sous-cutanée 47 à 360 fois plus puissant par voie intracérébroventriculaire
– Dépression respiratoire
MAJORATION DES EFFETS RESPIRATOIRES CHEZ L’IR
=ACTION DE LA MORPHINE 6 GLUCURONIDE
SUR LES CENTRES RESPIRATOIRES
M6G : an analgesic of the future?Lostch J Clin Pharmacokinet 2001
Elimination rénale exclusive
Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction
Davies G, Clin Pharmacokinet 1996
Peu de modifications si IR• fentanyl (P450)
• sufentanil (P450)
• alfentanil (P450)
• rémifentanil (plasmatique)
• nalbuphine (Nubain®)
• buprenorphine (Temgesic®)
Fentanyl transdermiqueDurogesic ®
Douleurs chroniques cancéreuses
• < 10% de fentanyl excrétés dans les urines
sous forme inchangées
• cinétique peu modifiée par IR
Retrospective study of hydromorphone in palliative care patients with normal and anormal
urea and creatinineLee MA Palliat Med 2001
Hydromorphone (Sophidone®) alternative de 2ème ligne
moins de nausées et vigilance meilleure
même si IR terminale
Surdosage aux morphinomimétiques et IR
• La prévention …..
• L’antidote : naloxone (Narcan®)
Sa pharmaco est peu modifiée par l’IR
La durée de perfusion dépend de la demi vie du
morphinomimétique!!!!!
• Place de l’hémodialyse?
LES ADJUVANTS
Analgesic use and renal function in menRexrode KM, JAMA 2001
• 11032 patients initialement sains
• 1982 à 1995 , analyse multivariée
• 11,4 % créat < 55ml/min
Nb de cp AspirineRR(95% CI)
AINSRR(95% CI)
AAcétaminophène(RR(95% CI)
0 1 1 1
12-1499 1.07 0.95 0.74
1500-2499 1.07 1.13 0.75
>2500 1.5 0.95 0.81
p 0.54 0.85 0.04
Direct toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs for renal
medullary cellsGerson MR, Proc.Natl.Acad. Sci. USA,2001
Aspirine
Acetaminophène
caffeine
indometacin (COX)
NS-398 (COX)
• Pas de toxicité aux
doses thérapeutiques
pour les COX inh
• rôle toxique de
l’APAF
• Danger des
associations
Aspirine
Analgesic nephropathy
Sandler
N.Engl.J.Med,1989
Analgesic use and renal function in men
Jama 2001
• Liaison protéique forte
• élimination urinaire
• Si aspirine+DH, Fg par Pg rénales
• Ok si dose AAP (1mg/kg)
AINSinhibition non spécifique de la
cyclooxygénase
• Annule l’hyper analgésie liée à la réaction inflammatoire
• inhibent la synthèse des Pg
- circulation rénale
- fonction tubulaire
• action périphérique et centrale
Attention
• si du DSR
(Hypovolémie, DH, IR, IC)
• si IEC associés
• si hyperaldostéronisme
(DH,IC,IH)
• l’action des diurétiques
Inhibiteurs de la cyclooxygénase 2Brater DC, Am J Nephrol 2001
Rofecoxib
celecoxid
excrétion de Pgu
DFG
rétention sodée
• CI
si Ccréat < 30ml/min
si ins cardiaque non compensée
si cirrhose
• Attention à l’hypovolémie
aux IEC associés
• aggrave la néphrotoxicité des
immunosuppresseurs
Anesthésie locale et loco-régionale
• Emla
• Bloc périphériques et tronculaires
• Blocs centraux :
l’hémostase et l’hémodynamique
Choix d’un antalgique
• Selon la résistance à un traitement antérieur
• Selon l’intensité de la douleur (EVS,EN,EVA)
• Selon le profil évolutif de la douleurintermittente = à la demande
continue = horaires fixes ou LP
les 2 = fixe et à la demande
• Selon le contexte
« Le rein , c’est pas rien »
F. Ethuin, Meulan, 2002
Choix d’analgésiquechez l’insuffisant rénal
• on peut tout utiliser mais…
• nécessite une attention clinique particulière
• préférer les associations pour limiter les
doses et les effets secondaires
• morphiniques...
Et ICAR : 01. 42. 17. 72. 30 ...Et ICAR : 01. 42. 17. 72. 30 ...
« Le sage poursuit
l’absence de douleur et non
de plaisir »
Aristote
Ethique à Nicomaque
834-322 av JC