MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI
PREVALÊNCIA DE HIPERTENSÃO PULMONAR E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE
CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE CÍSTICA
CAMPINAS
2015
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI
PREVALÊNCIA DE HIPERTENSÃO PULMONAR E CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE CÍSTICA
Orientadora: Prof. Dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro
Dissertação de Mestrado apresentada à Pós-
Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de
Campinas – UNICAMP para obtenção do Título Mestra em
Ciências, área de concentração Saúde da Criança e do
Adolescente
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO DA ALUNA MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. ADYLÉIA APARECIDA DALBO CONTRERA TORO Assinatura da orientadora: _____________________________
CAMPINAS
2015
DEDICATÓRIA Aos meus pais, Marta e Fernando, que me ensinaram a nunca desistir dos meus sonhos. Ao meu marido, Luiz Gustavo, que sempre apoiou minhas decisões e me incentivou.
AGRADECIMENTOS
A Deus, primeiramente, por me permitir chegar até aqui e dar sentido a minha
vida.
A minha orientadora, Profa. Dra. Adyléia Ap. Dalbo Contrera Toro pela sua
generosidade, disponibilidade e dedicação.
A Dra. Ana Paula Damiano e Dra. Renata Isa Santoro pelo auxílio na
realização dos ecocardiogramas e avaliação cardiológica dos pacientes.
Ao Dr. André Morcillo, pelo seu imprescindível apoio na área de estatística.
A Dra. Maria Ângela Ribeiro pelo incentivo a pesquisa e gentil colaboração.
Às minhas amigas e chefes Maria Cristina Silva e Rogéria Misorelli pelo apoio
e compreensão durante este trabalho.
Ao meu amigo Marco Roberto Piola pelo zelo e contribuições.
A Dra. Lívia Vieira dos Santos, grande amiga, que esteve ao meu lado em
diversas etapas deste trabalho.
Ao meu marido, minha fortaleza, grande entusiasta do meu trabalho, por
acreditar em mim, me incentivar a buscar meus sonhos e pela compreensão nos
momentos de ausência e estresse.
A toda minha família pela atenção e afeto nessa jornada.
A toda equipe do Setor de Ecocardiografia e do Ambulatório Pneumopediatria
do Hospital da Universidade Estadual de Campinas UNICAMP pela colaboração.
Às crianças e seus pais, que participaram deste estudo.
RESUMO
A Fibrose cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva causada
pela mutação do gene Regulador da Condutância Transmembrana da Fibrose
Cística (CFTR). Devido à deterioração pulmonar, pacientes com FC apresentam
hipóxia crônica que pode levar à hipertensão pulmonar (HP) e alterações
cardiovasculares. Entretanto, há muitas lacunas no conhecimento da FC quanto à
fisiopatogenia no que se refere à HP e ao acometimento cardiovascular. São
necessárias novas investigações sobre HP em pacientes com FC que incluam a
faixa etária pediátrica, para haver um melhor esclarecimento da prevalência e
evolução clínica.
OBJETIVOS – Avaliar a prevalência de HP e as características demográficas e
clínicas de crianças e adolescentes com FC. Produzir um protocolo de identificação
precoce do comprometimento cardiovascular em crianças e adolescentes com FC.
SUJEITOS E MÉTODOS – Estudo observacional de corte transversal analítico com
pacientes FC entre zero e 18 anos de idade que realizaram ecocardiograma no
período de 2013 a 2014, fora de exacerbação pulmonar. Esses pacientes foram
entrevistados e examinados no dia do ecocardiograma e seus prontuários revisados
para coleta de informações demográficas e clínicas.
RESULTADOS - Foram avaliados 68 pacientes, sendo 37 (54%) meninas. A idade
média foi 10,2 anos ( + 5,6 anos) e a mediana 11,0 (7 meses a 18 anos e 8 meses).
A HP foi diagnosticada em sete pacientes (10,3%). Quando comparados os
pacientes FC sem HP (Grupo I) com os pacientes FC e HP (Grupo II) não foi
observado diferença significativa quanto à idade, sexo, idade do diagnóstico de FC,
idade do início dos sintomas relacionados à FC, escore Z de atura, escore Z de IMC,
genótipo, presença de tosse, pneumonia, insuficiência pancreática endócrina e
exócrina, hepatopatia crônica, hipertensão portal e escore Z da TAPSE (p>0,05).
Não foi encontrada nenhuma mutação do gene CFTR que diferenciasse o Grupo I
do Grupo II.
CONCLUSÃO – A prevalência de HP foi igual a 10,3% e não houve diferença entre
as características demográficas e clínicas dos pacientes com e sem HP. Não foi
possível estabelecer o melhor momento para iniciar o rastreio de HP nesta
população, portanto, propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes
com FC independente da idade e clínica apresentadas.
Palavras-chave: fibrose cística, crianças, adolescentes, hipertensão pulmonar,
disfunção miocárdica, Ecocardiografia Doppler
ABSTRACT
Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease caused by mutation of the
gene of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Due to
lung deterioration, CF patients with chronic hypoxia which can lead to pulmonary
hypertension (PH) and cardiovascular changes. However, there are many gaps in
knowledge about the pathophysiology of CF with regard to HP and cardiovascular
involvement. Investigations are needed on PH in CF patients including pediatric
patients, to be a better understanding of the prevalence and clinical outcome.
Objectives:To analyze the prevalence of pulmonary hypertension, demographic and
clinical characteristics and to produce an early identification protocol of
cardiovascular involvement in children and adolescents with CF.
Subjects and method: Analytic cross-sectional study, with patients between 0 and 18
years old who underwent echocardiogram in the period 2013 to 2014, out of
pulmonary exacerbation. These patients were interviewed and examined in the day
of the echocardiogram and reviewed their medical records to collect demographic
and clinical information.
Results:68 patients were evaluated, 37(54%) girls, with mean age of 10.2 ±5.6 years.
PH was diagnosed in 7 patients (10.3%). Comparing the CF patients without PH
(Group I) with CF patients with PH (Group II) was not observed significant difference
concerning the age, gender, age at CF diagnosis, age of the onset of the symptoms
related to FC, Z score of height, Z score of BMI, genotype, presence of cough,
pneumonia, endocrine and exocrine pancreatic insufficiency, chronic liver disease,
portal hypertension and Z score of TAPSE (p>0.05). Regarding mutations of the
CFTR gene, that was no differences in Group I and Group II.
Conclusion: There was no difference between the demographic and clinical
characteristics of patients with and without PH. There was no conclusion about
establishing the best time to start the PH screening in this population, therefore we
propose annual screening for PH in children and adolescents with CF regardless of
age and clinical characteristics.
Keywords: cystic fibrosis, children, adolescents, pulmonary hypertension,
myocardial dysfunction, Doppler echocardiography
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Diferentes mecanismos e alteração funcional da proteína CFTR .... 18
Figura 2: Fluxograma de inclusão e exclusão de pacientes no trabalho …..... 32
Figura 3: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide do paciente 1 .................................................................................. 36
Figura 4: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 1 .... 36
Figura 5: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 2 .................................................................................. 37
Figura 6: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 2 …. 38
Figura 7: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 3 .................................................................................. 39
Figura 8: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 3 …. 40
Figura 9: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 4 .................................................................................. 41
Figura 10: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 4 .. 42
Figura 11: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 5 .................................................................................. 43
Figura 12: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 5 .. 44
Figura 13: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 6 .................................................................................. 44
Figura 14: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 6 .. 45
Figura 15: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 7 …............................................................................... 46
Figura 16: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 7 .. 46
LISTA DE TABELAS Tabela 1: Classificação das mutações do gene CFTR …............................ 17
Tabela 2: Apresentação clínica segundo órgão acometido pela Fibrose Cística …..................................................................................................... 21
Tabela 3: Comparação entre características clínicas, demográficas e de função de ventrículo direito dos Grupos I e Grupo II. ................................... 34
Tabela 4: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar …....................................................................... 35
Tabela 5: prevalência de hipertensão pulmonar em pacientes com fibrose cística em diversos trabalhos na literatura …................................................ 49
LISTA DE GRÁFICOS E QUADROS
Gráfico 1: Valor de TAPSE ± 2 e 3 escores Z por idade .............................. 30
Gráfico 2: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar ........................................................................... 33
Quadro 1: principais características demográficas e clínica dos pacientes com fibrose cística e hipertensão pulmonar ................................................. 47
LISTA DE SIGLAS, SÍMBOLOS E ABREVIATURAS
AMPc – adenosina monofosfato cíclica
AD – átrio direito
CF - cystic fibrosis
CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
FC - fibrose cística
HP - hipertensão pulmonar
HPI - hipertensão pulmonar idiopática
ICC - insuficiência cardíaca congestiva
IgG - imunoglobulina tipo G
IRT - tripsina imunorreativa
mmHg - milímetros de mercúrio
PAP – pressão de artéria pulmonar
PH - pulmonary hypertension
PMAP - pressão média de artéria pulmonar
PSAP - pressão sistólica da artéria pulmonar
PSVD - pressão sistólica do ventrículo direito
RNAm – RNA-mensageiro
SpO2 - saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso
TAPSE - tricuspid annular plane sistolic excursion
TCTAR - tomografia computadorizada tórax de alta resolução
VD – ventrículo direito
VE – ventrículo esquerdo
VPRT - velocidade de pico do refluxo tricúspide
SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO ...................................................................................... 15 1.1- Fibrose Cística ................................................................................ 15 1.1.1 – Fisiopatogenia ......................................................................... 15 1.1.2 – Mutações do gene CFTR e classificação ............................... 16 1.1.3 – Diagnóstico de FC .................................................................. 18 1.1.4 - Apresentação clínica da FC .................................................... 20 1.1.5 – Sobrevida de pacientes com FC ......................................... 20 1.2- Alterações cardiovasculares em pacientes com FC ........................ 21 1.2.1 – Hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica ....................... 21 1.2.2 – Alterações na condução elétrica ............................................ 23 1.2.3 - Ecocardiografia no diagnóstico da hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica ...................................................................... 23 2 - JUSTIFICATIVA ..................................................................................... 25 3 – OBJETIVOS ........................................................................................... 26 3.1 – Objetivo geral .................................................................................. 26 3.2 – Objetivos específicos ..................................................................... 26 4 - SUJEITOS E MÉTODO .......................................................................... 27 4.1 – Desenho do estudo ......................................................................... 27 4.2 - Critérios de inclusão ........................................................................ 27 4.3 - Critérios de exclusão ....................................................................... 27 4.4 - Dados clínicos e demográficos ........................................................ 27 4.5 - Definição de variáveis ..................................................................... 27 4.6 – Ecocardiografia Doppler ................................................................. 28 4.7 – Aspectos éticos ............................................................................... 30
4.8 - Análise estatística ............................................................................ 30 5 - RESULTADOS ....................................................................................... 32 6 – DISCUSSÃO .......................................................................................... 48 7 – CONCLUSÕES ...................................................................................... 55 8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................... 56 ANEXO 1 – Termo de consentimento livre e esclarecido ............................ 64 ANEXO 2 - Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa ............................... 65 ANEXO 3 – Ficha clínica ............................................................................. 67
15
1 - INTRODUÇÃO
1.1 - Fibrose Cística
1.1.1 - Fisiopatogenia
Fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva com incidência
de um para 9500 entre caucasianos nascidos no Brasil, um para 15000 em
afrodescendentes e um para 3900 nos Estados Unidos1,2,3. Essa doença
apresenta diversos fenótipos com quadro clínico variado e acomete trato
gastrointestinal, trato respiratório, glândulas sudoríparas e sistema reprodutor4.
A FC é causada por uma mutação no gene cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) que é responsável pela produção da proteína
CFTR5. A proteína CFTR é um canal de cloro transmembrana regulado pela
adenosina monofosfato cíclica (AMPc) que está presente na superfície apical de
células epiteliais e há evidências de que uma isoforma do CFTR é expressa em
átrio e ventrículo de diversas espécies inclusive seres humanos6,7,8. O canal de
cloro transmembrana CFTR tem função reduzida ou ausente em indivíduos com
FC. Nestes indivíduos há relativa impermeabilidade epitelial ao cloro. Para
manter o equilíbrio hidroeletrolítico na luz das vias aéreas, há influxo de sódio e
água para o meio intracelular, assim há desidratação e consequente
espessamento do muco. O muco espesso obstrui as vias aéreas com prejuízo
aos mecanismos intrínsecos do clearance mucociliar9,10.
A disfunção do CFTR também leva à alteração na resposta imunológica
do paciente, pois as células epiteliais não conseguem englobar antígenos e a
alta concentração de sais nas vias aéreas inibe as defensinas, predispondo a
infecções de repetição e colonização bacteriana por Staphylococcus aureus,
Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e
entre outras10,11,12,13,14. As infecções de repetição e a colonização das vias
aéreas estimulam a produção de imunoglobulina tipo G (IgG) específica contra
bactérias sem conseguir eliminá-las. Entretanto as imunoglobulinas aderem aos
antígenos bacterianos e formam imunocomplexos que levam a inflamação
crônica das vias aéreas. Esta, através da liberação de citocinas, mediadores
inflamatórios e protease, lesam o tecido conjuntivo pulmonar e destroem as
16
macromoléculas que o compõem. Essa cascata inflamatória interfere nos
mecanismos de defesa do indivíduo, pois ela altera a secreção das proteínas do
muco, reduz a frequência de batimentos ciliares e reduz a clivagem de
imunoglobulinas e complemento o que resulta em fagocitose inefetiva. A
inflamação também ocasiona morte de leucócitos, que libera grande quantidade
de DNA e filamentos de actina, piorando adesividade e viscoelasticidade do
muco. Todo esse processo inflamatório acarreta em lesão crônica dos tecidos,
pois alguns inibidores, como a alfa1-antitripsina, são insuficientes para bloquear
essa resposta devido à presença de grande quantidade de elastase
neutrofílica10,13,15.
1.1.2 – Mutações do gene CFTR e classificação
Há mais de 1900 mutações descritas levando à FC, sendo a mais
comum delas a deleção de três pares de bases nitrogenadas no cromossomo 7,
a F508del16,1718,19,20.
A diversidade das mutações do gene CFTR e a associação da mutação
do gene CFTR com polimorfismos de genes não-CFTR resulta num espectro de
diferentes apresentações clínicas em indivíduos com mesmo genótipo
CFTR21,22,23.
As mutações do gene CFTR comprometem a biossíntese da proteína
CFTR por diferentes mecanismos moleculares, o que tem como consequência
alterações quantitativas ou qualitativas dessa proteína e são classificadas em
seis grupos segundo a alteração funcional. Classe I: mutações nonsense por
substituição, inserção ou deleção de bases nitrogenadas no gene CFTR que
resultam num códon de parada com cessão prematura da transcrição do RNA -
mensageiro (RNAm), assim, não há produção da proteína CFTR. Classe II: as
mutações pertencentes a essa classe decodificam o RNAm completo mas
alteram sua conformação espacial final, assim, a proteína é precocemente
degradada pelo controle de qualidade do retículo endoplasmático. A F508del
pertence a essa classe de mutações. Classe III: o gene CFTR codifica uma
proteína CFTR que é transcrita, transportada e ancorada na membrana celular,
mas não responde ao estímulo do AMPc e não realiza o transporte de cloro.
17
Classe IV: a proteína CFTR é produzida e transportada até a membrana celular,
entretanto, a condutância do canal está reduzida e o transporte de cloro pelo
canal transmembrana está diminuído. Classe V: a CFTR tem função normal,
entretanto, a produção da proteína é diminuída, essa classe agrupa mutações
de regiões promotoras com transcrição reduzida, alterações de maturação da
proteína CFTR e mutações que permitem a formação de CFTR normal, mas em
níveis baixos. Classe VI: as mutações desta classe resultam em menor
estabilidade da CFTR na membrana celular, assim, a CFTR de função normal é
degradada precocemente. As classes de mutações do gene CFTR estão
exemplificadas na tabela 1 e na figura 1. Algumas classes são associadas ao
fenótipo clássico da FC (classe I, II e III) e outras a apresentações clínicas mais
brandas (classes IV, V e VI)9,24,25.
Tabela 1: Classificação das mutações do gene CFTR EFEITOS NO CFTR FUNÇÃO
DO CFTR MUTAÇÕES ASSOCIADAS
Classe I Defeito na produção do CFTR
Ausente Códon de parada (final representado por X; ex: Trp1282X, Gly542X); defeitos de síntese sem produção de proteína. (ex: 711+1G→T, 1717–1G→A)
Classe II Defeito na produção do CFTR
Ausente/ muito reduzida
F508del, Asn1303Lys, Gly85Glu, Leu1065Pro, Asp1507, Ser549Arg
Classe III CFTR ancorado na membrana celular não responde ao estímulo do AMPc
Ausente Gly551Asp, Ser492Phe, Val520Phe, Arg553Gly, Arg560Thr, Arg560Ser
Classe IV Transporte de cloro pelo canal transmembrana diminuído
Presente Ala455Glu, Arg117Cys, Asp1152His, Leu227Arg, Arg334Trp
Classe V
Síntese reduzida de canais de cloro com funcionamento normal
Presente 3849+10kb C→T, 1811+1·6kb A→G, IVS8-5T, 2789+5G→A
Classe VI CFTR com estabilidade na membrana reduzida
Presente c120del23, rF508del
*modificado de O’Sullivan BP e colaboradores (2009)9.
18
Figura 1: Diferentes mecanismos e alteração funcional da proteína CFTR
1.1.3 – Diagnóstico de FC
Atualmente, a triagem neonatal no Brasil inclui a dosagem do marcador
sérico tripsina imunorreativa (IRT) para suspeição de FC. Quando a triagem
neonatal é positiva, é realizada uma segunda dosagem do IRT após duas
semanas, se esta também for alterada, realiza-se o teste de sódio e cloro no
suor ou análise de DNA para o diagnóstico de FC20,26,27.
O teste de sódio e cloro no suor tem alta sensibilidade e faz o diagnóstico
de 98% dos indivíduos com FC. Este exame é realizado a partir da
quantificação dos íons Cl- e Na+ no suor, considera-se alterado quando a
dosagem de cloro no suor for maior ou igual a 60 mmol/L. Em lactentes
considera-se normal quando a dosagem de cloro no suor for menor que
30mmol/L e inconclusivo quando estiver entre 30 e 60 mmol/L, sendo
19
necessário repetir o exame. Para diagnóstico de FC ficou estabelecido dois
testes de sódio e cloro no suor alterados20,28.
A comprovação de duas mutações do gene CFTR faz o diagnóstico de
FC e é útil quando o teste de sódio e cloro no suor não for conclusivo. Outros
benefícios dos testes genéticos incluem a possibilidade do diagnóstico pré-natal
de FC e a identificação de familiares portadores de um gene CFTR alterado
para aconselhamento genético20,29. Os painéis de mutações genéticas testadas
na prática clínica incluem as alterações mais comuns, entretanto é possível que
pacientes com mutações mais raras não sejam diagnosticados, pois o
sequenciamento genético completo do CFTR é muito caro. O genótipo não
deve ser usado para determinar prognóstico, salvo raras exceções e com muito
critério20,29.
Mutações no gene CFTR estão associadas à disfunção de glândulas
sudoríparas. Mesmo em indivíduos heterozigotos para FC há redução de cerca
de 50% da sudorese em relação a indivíduos sem nenhuma alteração do
CFTR30. O evaporímetro, aparelho sensível, coleta o suor após a sua
estimulação seletiva. A alteração da atividade da proteína CFTR leva a redução
da resposta aos estímulos ß-adrenérgicos mediados pelo AMPc, assim, este
método expressa a atividade da CFTR nos sujeitos avaliados. Através de testes
que detectam padrão linear de secreção, é possível identificar indivíduos
saudáveis (sem mutação), carreadores de mutação do CFTR (heterozigotos) e
pacientes com FC (homozigotos)31,32,33.
Outro método diagnóstico de FC é a biópsia retal ex vivo. A quantificação
de secreção do cloro mediada por CFTR retal é um teste sensível para o
diagnóstico e prognóstico da FC. Apresenta correlações significativas com os
sintomas clínicos da FC, evidenciando o valor desse método como um
instrumento laboratorial para apoiar a prática clínica. A técnica é baseada na
comparação dos valores para secreção de cloro mediada por CFTR em
amostras obtidas por biópsia superficial de mucosa retal. O protocolo é baseado
na exposição da amostra de tecido à substâncias químicas que ativam a CFTR
e aferem sua atividade, registradas continuamente. A partir da análise é
possível distinguir indivíduos sem FC, com FC clássica e não clássica34.
20
1.1.4 - Apresentação clínica da FC
Indivíduos com FC têm diferentes graus de insuficiência pancreática
exócrina e desnutrição crônica. Em longo prazo, devido à colestase, esses
pacientes podem desenvolver cirrose hepática e insuficiência pancreática
endócrina4,29.
A doença pulmonar evolui desde o nascimento da criança e é
caracterizada inicialmente pela dilatação e hipertrofia de glândulas mucosas,
seguida de metaplasia escamosa do epitélio brônquico, presença de rolhas de
muco nas vias aéreas periféricas, alterações ciliares secundarias e inflamação
crônica. A partir daí ocorrem alterações estruturais caracterizadas por
bronquioloectasias, bronquiectasias e déficit funcional obstrutivo devido a ciclos
repetitivos de obstrução e infecção12,13,15.
Os pacientes podem ainda apresentar diversas síndromes fenotípicas:
alterações das glândulas sudoríparas, síndrome sino-pulmonar crônica, outras
anormalidades gastrointestinais e nutricionais, síndrome perdedora de sal a
anormalidades urogenitais9.
A apresentação clínica é chamada de clássica quando é o resultado de
duas mutações que acarretam em perda total da função da CFTR e
desenvolvem sintomas mais graves e são não-clássicas quando o indivíduo
apresenta ao menos uma mutação com função parcial da CFTR e manifesta
sintomas mais brandos.35 As apresentações clínicas e os órgãos acometidos
estão na tabela 2.
1.1.5 – Sobrevida de pacientes com FC
A expectativa de vida dos pacientes com FC tem aumentado. Fatores de
risco modificáveis como desnutrição e exacerbações respiratórias estão
associadas ao aumento do risco de morte. Dados do registro canadense de FC
mostram aumento da idade média de sobrevida de 31,9 anos em 1990 para
49,7 anos em 201236. Dados do registro americano projetam sobrevida de 37
anos para mulheres e 40 anos para homens com FC que nasceram em 2010.
21
Essa projeção pode chegar a 50 anos se a tendência de queda de mortalidade
observada entre 2000 e 2010 se mantiver nos próximos anos37.
Tabela 2: Apresentação clínica segundo órgão acometido pela Fibrose Cística
FENÓTIPO APRESENTAÇÕES CLÍNICAS Glândulas sudoríparas
- Suor salgado
Síndrome sino-pulmonar cônica
- Mucoestase -Colonização e infecção por S.aureus, H.influenzae, P.aeruginosa e B.cepacia - Tosse crônica produtiva - Obstrução das vias aéreas / hiperreatividade brônquica - Pólipos nasais / sinusite - Baqueteamento digital
Anormalidades gastrointestinais
- Fígado: icterícia neonatal prolongada, colestase biliar com hepatite colestática, cirrose - Intestino: íleo meconial, síndrome da obstrução intestinal distal, prolapso retal, desnutrição e má absorção de gorduras, proteínas, hipovitaminoses (A, D, E, K) - Pâncreas: estase em ductos pancreáticos, pancreatite crônica - Insuficiência exócrina, Diabetes mellitus-- insuficiência endócrina
Síndrome perdedora de sal
- Depleção aguda do sal - Alcalose metabólica crônica
Anormalidades urogenitais
- Azoospermia obstrutiva. - Ciclos menstruais irregulares
1.2- Alterações cardiovasculares em pacientes com FC
1.2.1 – Hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica
A inflamação pulmonar crônica, decorrente de infecção e colonização em
pacientes com FC, resulta em danos estruturais e funcionais dos pulmões.
Mesmo durante aparentes períodos de estabilidade clínica ocorre a
manutenção da inflamação pulmonar com liberação de mediadores
inflamatórios. Os eventos respiratórios agudos e o acometimento pulmonar
crônico fazem com que os pacientes com FC comumente apresentem hipóxia
intermitente ou crônica e disfunção do endotélio vascular pulmonar nos estágios
finais da doença9,10,38,39,40,41,42. A hipóxia crônica induz a constrição da
22
vasculatura do pulmão, o que eleva a pressão na artéria pulmonar para
melhorar a relação ventilação-perfusão e diminuir os efeitos da hipoxemia42.
Quando há persistência de injúria pulmonar e hipóxia, ocorre
remodelamento patológico da circulação dos pulmões. Acredita-se que as
células endoteliais tenham papel de destaque na mediação da resposta
vascular pela produção de citocinas e fatores de crescimento que alteram as
células musculares da túnica média. O espessamento desta camada resulta em
aumento da resistência e reatividade da vasculatura. Neste momento ocorre
desdiferenciação das células musculares lisas da túnica média, passando de
células contráteis para secretoras. Essas células produzem matriz extracelular e
substâncias promotoras de proliferação celular que atuam de forma autócrina e
parácrina43.
Indivíduos com remodelamento vascular pulmonar tem como achado
frequente um infiltrado inflamatório misto (linfócitos, histiócitos e
polimorfonucleares) permeando as paredes dos vasos pulmonares. Isto reforça
a evidência de que a inflamação tenha algum papel nas modificações
vasculares que levam à HP43.
O remodelamento vascular pulmonar acarreta em aumento da pressão
sanguínea dentro desses vasos. Define-se HP quando a pressão média de
artéria pulmonar (PMAP) for superior a 25 milímetros de mercúrio (mmHg) em
repouso, ou a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) maior que 30
mmHg em repouso, ou a resistência vascular pulmonar for superior a quatro
Unidades Wood (1 Unidade Wood equivale a 80 dynas.s.cm-5), ou quando o
gradiente transpulmonar for superior a 10-12 mmHg43,44.
Pacientes FC apresentam outras alterações cardíacas além da HP, como
disfunção de ventrículo direito (VD) e ventrículo esquerdo (VE) mesmo sem
alterações significativas em artérias coronárias, ou seja, podem apresentar
disfunção ventricular mesmo sem doença isquêmica do miocárdio. A
associação de HP e disfunção ventricular em fibrocísticos aumenta a
mortalidade45,46.
23
1.2.2 – Alterações na condução elétrica
A proteína CFTR classicamente é descrita como presente na superfície
apical de células epiteliais. Entretanto, há uma isoforma da CFTR expressa em
átrio e ventrículo de diversas espécies, inclusive seres humanos. Essa isoforma
apresenta semelhança maior de 95% em relação à sequência de aminoácidos
da forma clássica epitelial da CFTR. A isoforma da CFTR é ativada e inibida
pelos mesmos fatores da CFTR epitelial e, apesar da sua fisiologia não ser
clara, a CFTR estaria relacionada à regulação autonômica dos miócitos,
minimizando o prolongamento do potencial de ação associado com a
estimulação β-adrenérgica7,8,47.
1.2.3 - Ecocardiografia no diagnóstico da hipertensão pulmonar e
disfunção miocárdica
Dentre as várias formas de mensurar a HP, a ecocardiografia é um
método confiável, não invasivo, de baixo custo e de fácil realização. Este
procedimento estima indiretamente PSAP quando realizado por examinador
treinado, com boa correlação com métodos invasivos48. O ecocardiograma
apresenta especificidade de 72% e sensibilidade de 83% para identificação de
HP, apresenta o melhor custo benefício para o paciente e é indicado pela
literatura internacional para o diagnóstico de HP com nível de evidência A49,50,51.
A ecocardiografia está indicada pela sociedade brasileira de cardiologia
em pacientes com doenças pulmonares para diagnóstico de HP,
acompanhamento evolutivo da pressão de artéria pulmonar (PAP) e da função
do VD em portadores de HP52.
O diagnóstico da HP usando ecocardiografia é baseado na estimativa da
PSAP. Isso é realizado através da avaliação do gradiente sistólico entre VD e
átrio direito (AD) na ausência de estenose infundibular ou valvar
pulmonar44,50,52,53.
A avaliação da função sistólica do VD pode ser feita de diversas formas.
TAPSE (do inglês, tricuspid annular plane sistolic excursion) é uma medida da
função sistólica do VD que se correlaciona bem com a fração de ejeção aferida
24
pela angiografia radionuclídica54,55. Seu uso é recomendado como um método
simples de estimar a função de VD54,55.
25
2 - JUSTIFICATIVA
Fibrose cística é a doença congênita letal de maior prevalência na
população caucasiana. Com as novas técnicas de rastreio e com a adoção de
triagem neonatal há tendência de diagnósticos mais precoces e em maior
número.
Existem muitas lacunas no conhecimento da FC no que se refere ao
acometimento cardiovascular. Alguns estudos avaliaram a prevalência de HP,
acometimento cardíaco e a morbi-mortalidade associada a essas condições em
fibrocísticos e a maior parte desses trabalhos avaliam estas condições em
adultos. São necessárias novas investigações sobre HP em pacientes com FC
que incluam a faixa etária pediátrica, para haver um melhor esclarecimento da
prevalência e evolução clínica.
26
3 – OBJETIVOS
3.1 – Objetivo geral
Avaliar prevalência de hipertensão pulmonar em crianças e adolescentes
com fibrose cística.
3.2 – Objetivos específicos
1. Avaliar as características demográficas e clínicas de crianças e
adolescentes com fibrose cística e hipertensão pulmonar.
2. Avaliar, a partira das características e demográficas, o melhor momento
para triagem de HP.
27
4 - SUJEITOS E MÉTODO
4.1 – Desenho do estudo
Foi realizado um estudo de corte transversal analítico entre janeiro de
2013 e julho de 2014 com crianças e adolescentes atendidos no ambulatório de
fibrose cística do Hospital das Clínicas da Unicamp.
4.2 - Critérios de inclusão
Foram incluídos pacientes do ambulatório de fibrose cística com idade
entre 0 anos e 18 anos 11 meses e 29 dias.
4.3 - Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo os pacientes com idade maior que 19 anos
completos, com cromossomopatia, com cardiopatia congênita, gestantes e pré-
termo com idade gestacional menor que 32 semanas ao nascimento que são
mais propensos a desenvolver hipertensão pulmonar e broncodisplasia.
4.4 - Dados clínicos e demográficos
Os prontuários dos pacientes foram revisados para obtermos dados
demográficos, informações sobre apresentação clínica e gravidade da fibrose
cística e de exames complementares. Foram coletados os seguintes dados dos
prontuários dos pacientes: sexo, idade do diagnóstico de FC, idade do início
dos sintomas relacionados à FC, necessidade de oxigênio suplementar,
genótipo e apresentação clínica.
Os prontuários dos pacientes com FC e HP foram reavaliados a fim de
coletar dados para construir a história clínica dos mesmos.
4.5 - Definição de variáveis
-Idade: idade do paciente em anos completos na data do ecocardiograma.
-Sexo: masculino ou feminino, a partir da genitália externa.
-Idade do diagnóstico de FC: idade, em meses, em que o paciente teve
28
diagnóstico confirmatório de FC através de exame de sódio e cloro no suor ou
comprovação de mutações associadas à doença.
- Altura: em centímetros, classificado em escore Z segundo a classificação da
Organização Mundial da Saúde (OMS), na data do exame ecocardiográfico.
Para obtenção do escore Z de altura, os dados antropométricos e datas de
nascimento e da realização do exame fora inseridos no programa “WHO
AnthroPlus” versão 1.0.4 56.
- IMC: calculado pela fórmula (peso/altura2) a partir do peso e altura no dia do
exame ecocardiográfico e classificado em escore Z segundo a classificação da
OMS, obtido através do programa “WHO AnthroPlus” versão 1.0.4 56.
- Oxigenioterapia: necessidade de oxigênio suplementar, indicada quando a
saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso (SpO2) é menor que 93% em
ar ambiente fora períodos de exacerbações respiratórias.
- Apresentação clínica: presença de tosse, pneumonia, esteatorreia, diarreia,
diabetes, intolerância a glicose (caracterizada pela glicemia sérica de jejum
entre 101 e 125 mg/dL, ou seja, sem preencher critérios de diabetes),
hipertensão portal e hepatopatia referida pelos pacientes em todas as consultas
realizadas nos seis meses anteriores à análise do prontuário.
- Idade do início dos sintomas relacionados à FC: idade, em anos, em que o
paciente começou a apresentar sintomas atribuídos à FC.
- Genótipo: teste genético que avaliou as mutações do gene CFTR. Para
análise estatística consideramos presença pelo menos uma mutação F508del
comparado com os indivíduos que não apresentavam esta mutação.
- Saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso: aferida durante as
consultas ambulatoriais e em repouso.
- Tomografia computadorizada tórax de alta resolução (TCTAR): exame
realizado em data mais próxima do ecocardiograma.
- Colonização: idade da primeira colonização por Pseudomonas.
4.6 – Ecocardiografia Doppler
Os indivíduos que aceitaram participar do trabalho realizaram
ecocardiograma entre 2013 e 2014. Antes de realizar o exame de imagem, os
29
pacientes foram examinados e entrevistados para avaliar se estavam sem
exacerbação de sintomas respiratórios. Foi usado um aparelho de
ecocardiograma da marca Toshiba modelo Xsario e transdutores setoriais de 3
e 5 megaHertz e o exame foi realizado por duas ecocardiografistas treinadas
que realizaram o exame em duplicada.
O exame é executado com paciente deitado sobre uma maca em
decúbito lateral esquerdo e com tórax exposto. A emissão e captação de ondas
ultrassônicas que formam as imagens são realizadas através de transdutor com
gel que é encostado em determinadas regiões do tórax do paciente.
Realizamos cortes subcostal, apical quatro câmaras, paraesternal esquerdo e
supraesternal.
- Hipertensão pulmonar: o diagnóstico ecocardiográfico da HP é feito pela
estimativa da PSAP, que é realizada através mensuração da velocidade de pico
do refluxo tricúspide (VPRT). A equação modificada de Bernoulli é usada para
calcular a pressão sistólica do VD (PSVD), que equivale a 4x(VPRT)2. A partir
dessa medida é possível calcular a PSAP que corresponde a PSVD+pressão de
AD, na ausência de estenose valvar ou infundibular pulmonar. O diagnóstico de
HP é feito quando o pico de velocidade do refluxo tricúspide for >2,8m/s, o que
equivale a PSAP> 36mmHg, assumindo uma pressão de AD entre 3 a 5
mmHg44,50,53. Assim, neste trabalho, consideramos os pacientes com HP
quando a VPRT foi > 2,8m/s.
- Função sistólica do VD: a TAPSE é um método recomendado para avaliar a
função sistólica do VD. É realizado através da mensuração do encurtamento
longitudinal do VD, representado pela distância da excursão sistólica do
segmento do anel tricúspide ao longo do plano longitudinal do VD. Obtém-se
essa imagem em corte apical quatro câmaras, com o cursor modo-M através do
anel tricúspide. Infere-se que quanto maior for à descida da base ventricular em
sístole, o melhor a função sistólica do VD. Este é um método é simples, menos
dependente de melhor qualidade de imagem ecocardiográfica e
reprodutível54,55.
Os valores de TAPSE foram classificados em escore Z segundo a idade
do paciente com auxílio da ferramenta eletrônica gratuita “Parameter(z) - echo
30
z-score calculators” 57 O escore Z da TAPSE está no gráfico 1. O diagnóstico de
disfunção de VD foi feito quando o escore Z da TAPSE foi menor que -258.
Gráfico 1: Valor de TAPSE ± 2 e 3 escores Z por idade. A média é indicada pela linha contínua azul com os quadrados. Os escores Z ± 2 e escore Z ± 3 são indicados pela linha contínua vermelha e linha pontilhada verde, respectivamente.* Retirado de Koestenberger e colaboradores (2009) 58.
4.7 – Aspectos éticos
Todos os participantes ou responsáveis assinaram o termo de
consentimento livre e esclarecido e o estudo foi aprovado pela comissão de
ética local, sob o número CEP:134253.
4.8 - Análise estatística
Os dados foram processados com os programas SpSS16.0 (SPSS INC.,
31
Chicago, IL, EUA) e Epi-Info 6.04d (WHO, Genova, Switzerland). Determinou-se
a média, mediana, o desvio-padrão (DP) os valores mínimos e máximos e a
amplitude máxima das variáveis quantitativas. Para comparar as distribuições
independentes utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Avaliou-se a associação
entre variáveis qualitativas pelo teste exato de Fisher para tabelas 2x2.
Determinou-se a prevalência e o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) da
prevalência de HP. O nível de significância empregado nas análises foi de 5%
(α = 0,05)
32
5 - RESULTADOS
Setenta e cinco crianças e adolescentes com FC de zero a 18 anos
foram avaliadas para inclusão no estudo. Destes, sete foram excluídos, um por
apresentar síndrome de Down, uma adolescente gestante, uma criança com
antecedente de prematuridade com idade gestacional menor de 32 semanas e
hipóxia perinatal, quatro pacientes com diagnóstico de cardiopatia congênita.
Dentre os pacientes com cardiopatia congênita, três apresentavam
correção cirúrgica prévia, eles realizaram o ecocardiograma e não
apresentavam HP. Um paciente com cardiopatia congênita teve o diagnostico
durante a realização do ecocardiograma neste estudo. Este paciente
apresentou comunicações interatriais múltiplas e foi encaminhado ao
ambulatório de cardiologia pediátrica para avaliação e conduta. A inclusão e
exclusão de pacientes estão representadas na figura 2.
Figura 2: Fluxograma de inclusão e exclusão de pacientes no trabalho
33
Foram incluídos 68 pacientes, sendo 37 (54%) meninas. A idade média
foi 10,2 anos ( + 5,6 anos) e a mediana 11,0 (7 meses - 18 anos e 8 meses).
Quatro pacientes dos 68 avaliados faziam uso de oxigênio suplementar e não
apresentaram hipertensão pulmonar. Os 61 indivíduos estudados com FC sem
HP foram classificados no Grupo I e os sete com FC e HP, o que equivale a
10,3% (IC 95%: 4,24 – 20,07), no Grupo II. Não houve diferença estatística
entre Grupo I e Grupo II quanto ao escore Z da TAPSE. Os dados clínicos,
demográficas e de função de VD do Grupo I e Grupo II estão na tabela 3.
O genótipo F508del/F508del foi encontrado em 49,2% dos casos do
Grupo I, e 40,8% dos pacientes deste grupo apresentaram um alelo F508del
associado a outra mutação. Um paciente do Grupo I não tinha resultado de
teste genético. No grupo II, seis sujeitos têm pelo menos um alelo F508del e,
destes, um paciente era homozigoto F508del. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre os Grupo I e Grupo II quanto a presença de
pelo menos uma mutação F508del (p=0,556).
O sexo feminino representou 54% dos indivíduos do Grupo I e 57% do
Grupo II. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos
quanto ao sexo (p=1,000).
A comparação da apresentação clínica de pacientes entre os Grupos I e
Grupo II não mostrou diferença estatisticamente significativa conforme Gráfico 2
e Tabela 4.
tosse
pneumonia
diarreia
gordura nas fezes
diabetes mellitus
pancreatopatia
hipertensão portal
hepatopatia
0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%
Gráfico 2: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar
Sem HPCom HP
34
Tabela 3: Comparação entre características clínicas, demográficas e de função de ventrículo direito entre os Grupos I e Grupo II
Variável Grupo N Média DP Mínimo Mediana Máximo p-Valor
Grupo I 61 10,1 5,69 0 11 18 Idade no dia do ecocardiograma (anos)
Grupo II 7 11 5,6 3 13 17
0,686¥
Grupo I 61 26,7 37,4 1 7 125 Idade do diagnóstico FC (meses)
Grupo II 7 12 15,8 3 4 47
0,510¥
Grupo I 61 0,20 0,72 0 0 5 Idade início dos sintomas de FC (anos)
Grupo II 7 0,14 0,37 0 0 1
0,857¥
Grupo I 61 -1,4 1,5 -5,28 -1,38 2,93 Escore Z de altura
Grupo II 7 -1,4 1,11 -3,14 -1,09 0,13
0,944¥
Grupo I 61
-0,7
1,4
-4,04
-0,82
2,76 Escore Z de IMC
Grupo II 7 -1,6 1,7 -4,2 -1,28 0,32
0,263¥
Grupo I 61
-0,46
1,17
-1,92
-0,7
1,88 Escore Z do TAPSE
Grupo II 7 -1,1 1,37 -3,52 -1,08 0,7
0,338¥
Grupo I: pacientes com fibrose cística sem hipertensão pulmonar; Grupo II: pacientes com
fibrose cística com hipertensão pulmonar; Valor de p com significância estatística de p<0,05.
¥ probabilidade do teste de Mann-Whitney
35
Tabela 4: Comparação da apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar
Sintoma Grupo I
n=61 Grupo II
n=7 p-Valor
Tosse 96,7% 100,0% 1,000§
Pneumonia 6,6% 14,3% 0,429§
Diarreia 11,1% 11,8% 1,000§
Esteatorreia 45,9% 57,1% 0,699§
Diabetes mellitus 6,6% 28,6% 0,112§
Insuficiência pancreática endócrina sem critérios para Diabetes mellitus
49,2% 57,1% 1,000§
Hipertensão portal 1,6% 2,9% 0,197§
Hepatopatia 18,0% 20,6% 0,147§
Grupo I: pacientes com fibrose cística sem hipertensão pulmonar; Grupo II: pacientes com
fibrose cística com hipertensão pulmonar. Valor de p com significância estatística de p<0,05. §
probabilidade bilateral do teste Exato de Fisher
Segue a descrição dos sete casos de FC com HP.
Caso 1
Paciente, masculino, 17 anos, diagnosticado com FC aos quatro meses
de vida, com genótipo F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda
mutação nos testes realizados. A primeira colonização por Pseudomonas foi
aos 14 meses. O início dos sintomas se caracterizou por manifestação
respiratória no primeiro ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de
pico do refluxo tricúspide de 2,98m/s, o que diagnosticou HP (figura 3) e função
sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -1,08). A TCTAR realizada mais
próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: presença difusa
de bronquiectasias cilíndricas e algumas de aspecto varicoso; espessamento
peribrônquico com nódulos centrolobulares, alguns com aspecto de árvore em
brotamento (figura 4). No ano anterior a realização de ecocardiograma
apresentou SpO2 entre 93 e 95%.
36
Figura 3: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide do paciente 1
Figura 4: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 1
37
Caso 2
Paciente, feminino, 16 anos, diagnosticada com FC aos quatro meses de
vida, após investigação de íleo meconial, com genótipo F508del/r1162x. A
primeira colonização por Pseudomonas foi aos 16 meses de vida. O
ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo tricúspide de 2,9m/s, o
que diagnosticou HP (figura 5) e função sistólica de VD normal (escore Z da
TAPSE foi -1,68). A TCTAR mais próxima do ecocardiograma mostrava as
seguintes alterações: bronquiectasias centrais e periféricas multilobulares
(figura 6). No ano anterior a realização de ecocardiograma apresentou SpO2
entre 94 e 98%.
Figura 5: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide da paciente 2
38
Figura 6: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 2
Caso 3
Paciente, feminina, 14 anos, diagnosticada com FC aos três meses de
vida, com genótipo é F508del/F508del. A primeira colonização por
Pseudomonas foi aos cinco anos de idade. O início dos sintomas se
caracterizou por manifestações respiratórias com um ano de vida. Aos 13 anos
iniciou queixa de dispneia aos esforços. Após dois meses, evoluiu com edema
em membros inferiores. Ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo
tricúspide de 3,81m/s, o que diagnosticou HP (figura 7), e disfunção sistólica de
ventrículo direito (escore Z da TAPSE foi -3,52). O quadro clínico foi decorrente
de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), por isso foi introduzido
hidroclorotiazida a fim de reduzir a pré-carga do ventrículo direito; apresentou
melhora progressiva do edema de membros inferiores até remissão completa
desse sintoma em seis meses. A TCTAR realizada mais próxima do
ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento de paredes
brônquicas com bronquiectasias de tração e nódulos centrolobulares periféricos
39
nos campos médios e lobo inferior esquerdo; áreas de consolidação
fibroatelectásicas no lobo médio e segmento lingular (figura 8). No ano anterior
a realização de ecocardiograma apresentou SpO2 de 91%, na consulta seguinte
a SpO2 era 88% associado à exacerbação respiratória com necessidade de
internação para descolonização; na consulta subsequente à alta hospitalar a
paciente estava sem queixas respiratórias e com SpO2 de 98%.
Figura 7: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide da paciente 3
40
Figura 8: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 3
Caso 4
Paciente, feminina, 14 anos, diagnosticada com FC aos 11 meses de
vida, com genótipo F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda
mutação nos testes realizados. A primeira colonização por Pseudomonas foi no
primeiro ano de vida. O início dos sintomas se caracterizou por manifestações
respiratórias com um ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de
pico do refluxo tricúspide de 3,19m/s, o que diagnosticou HP (figura 9) e função
sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -1,57). A TCTAR realizada mais
próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento
de paredes brônquicas e bronquiectasias de tração císticas e cilíndricas por
todo parênquima pulmonar; opacidades focais em vidro fosco difusas e
espessamentos septos interlobulares, intralveolares e nodulações
centrolobulares; sinais de bronquiolite; sinais de aprisionamento aéreo,
41
enfisema parasseptal nos lobos superiores e inferiores; bandas
fibroatelectásicas (figura 10). No ano anterior a realização de ecocardiograma
apresentou SpO2 variando entre 93 e 96%.
Figura 9: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide da paciente 4
42
Figura 10: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 4
Caso 5
Paciente, masculino, 10 anos, diagnosticado com FC aos 47 meses de
vida, com genótipo F508del/r1162x. O início dos sintomas se caracterizou por
manifestações respiratórias com um ano de vida. A primeira colonização por
Pseudomonas foi aos cinco anos de vida. O ecocardiograma mostrou
velocidade de pico do refluxo tricúspide de 2,93m/s, o que diagnosticou HP
(figura 11) e função sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -0,77). A
TCTAR realizada mais próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes
alterações: escassos espessamentos de parede brônquica sem
bronquiectasias; escassas áreas de retenção aérea (figura 12). No ano anterior
a realização de ecocardiograma apresentou SpO2 de 98% em todas as
consultas.
43
Figura 11: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide do paciente 5
Figura 12: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 5
44
Caso 6
Paciente, feminina, quatro anos de idade, diagnosticada com FC aos 11
meses de vida, realizou genotipagem, entretanto não apresentou a mutação
testada (F508del). A primeira colonização por Pseudomonas no primeiro ano de
vida. O início dos sintomas se caracterizou por baixo ganho ponderal no
primeiro ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo
tricúspide de 3m/s, o que diagnosticou HP (figura 13) e função sistólica de VD
normal (escore Z da TAPSE foi +0,15). A TCTAR mais próxima do
ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento de parede
brônquica e escassas áreas de bronquiectasias; áreas de opacidade em vidro
fosco nas bases pulmonares (figura 14). No ano anterior a realização de
ecocardiograma apresentou SpO2 variando entre 96-97%.
Figura 13: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide da paciente 6
45
Figura 14: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 6
Caso 7
Criança do sexo masculino, três anos, diagnosticada com FC aos quatro
meses após investigação por teste de triagem neonatal alterada, com genótipo
F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda mutação nos testes
realizados. O início dos sintomas se caracterizou por baixo ganho ponderal no
primeiro ano de vida. Não é, até o presente momento, colonizado por
Pseudomonas. O ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo
tricúspide de 2,94m/s o que diagnosticou HP (figura 15) e função sistólica de
VD normal (escore Z da TAPSE foi +0,70). A TCTAR realizada mais próxima
do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: bronquiectasias e
bronquioloectasias associadas a espessamento das paredes brônquicas com
predomínio nos campos médios e inferiores dos pulmões, opacidade irregular
de aspecto retrátil associado a bronquiectasias no segmento basal posterior
esquerdo em íntimo contato com a pleura (figura 16). No ano anterior a
realização de ecocardiograma apresentou SpO2 variando entre 96-97%.
46
Figura 15: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo
tricúspide do paciente 7
Figura 16: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 7
As principais características demográficas e clínicas dos pacientes com
FC e HP estão no quadro 1:
/
47
Quadro 1: principais características demográficas e clínicas dos pacientes com fibrose cística e hipertensão pulmonar
Sexo Idade (anos)
Idade do diagnostico fibrose cística (meses)
Tomografia computadorizada de tórax
Idade da primeira colonização por Pseudomonas
Saturação de oxigênio em repouso no último ano
Paciente1 Masculino
17 4 - bronquiectasias - espessamento peribrônquico - árvore em brotamento
1 ano 2meses 95/93/95
Paciente2 Feminino
16 4 - bronquiectasias 1 ano 4meses 98/94
Paciente3 Feminino
14 3 - espessamento de paredes brônquicas - bronquiectasias - áreas de consolidaçao fibroatelectásicas
5 anos 91/88/98
Paciente4 Feminino
14 11 - espessamento de paredes brônquicas, septos intelobulares, intralveolares - bronquiectasias - opacidades focais em vidro fosco centrolobulares; - bronquiolite; - enfisema - atelectasias
11 meses 93/96/93
Paciente5 Masculino
10 47 - espessamentos de parede brônquica - retenção aérea.
8 anos 98/98/98
Paciente6 Feminino
4 11 - espessamento de parede brônquica - bronquiectasias - opacidade em vidro fosco
11meses 96/97/97
Paciente7 Masculino
3 4 - bronquiectasias, bronquioloectasias - espessamento das paredes brônquicas
Não colonizado 96/97/97
48
6 – DISCUSSÃO
Em nosso estudo, a prevalência de HP nos pacientes analisados foi
10,3%.
A prevalência de HP na população geral equivale a 15/1.000.000 se
considerados todos os casos de HP sem excluir qualquer etiologia associada ou
predisponente a tal condição44,59,60.
A forma esporádica da HP corresponde à hipertensão pulmonar
idiopática (HPI) sendo esta um diagnóstico de exclusão, pois não é identificado
qualquer fator predisponente ou causador59. A prevalência de HPI relatada na
literatura é 5,9/1.000.00044,59,60.
HP também pode ocorrer associada ou decorrente de várias condições
clínicas. A prevalência de HP nestas situações varia muito dependendo da
etiologia e condições associadas59,60. Pacientes infectados pelo vírus da
imunodeficiência humana apresentam prevalência de HP de 0,5%59,60. A HP em
pacientes com esclerodermia apresentou variação de prevalência. Estudos
prospectivos americanos realizados com ecocardiografia encontraram 26,7% de
pacientes com HP. Em centros Canadenses a prevalência foi igual de 21% em
pacientes com esclerodermia localizada e 26% nos com esclerodermia
sistêmica. O registro Francês mostra prevalência de 8% em pacientes com essa
doença60. A prevalência de HP em pacientes com hipertensão portal sem FC,
variou entre 1% a 6%59. A prevalência de HP em pacientes com doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é incerta e relacionada a gravidade da
doença de base59. Em estudo retrospectivo com 998 pacientes com DPOC,
1,1% tinham HP. Outro estudo que utilizou ecocardiograma mostrou HP em
dois terços dos indivíduos com DPOC grave59.
A maioria dos estudos realizados, até o presente momento, sobre HP
em pacientes com FC foi feita em adultos ou grupos mistos com adultos,
adolescentes e crianças, sendo apenas um trabalho exclusivamente com
crianças e um com adolescentes41,45,46,61,62,63,64. As prevalências estão na tabela
5.
49
Tabela 5: prevalência de hipertensão pulmonar diagnosticada ao
ecocardiograma em pacientes com fibrose cística em diversos trabalhos na
literatura
Trabalho N Faixa etária Prevalência de hipertensão pulmonar
Fraser e colaboradores
(1999)45
15
18
Adultos Pneumopatia moderada: 20%
Pneumopatia grave: 41%
Rovedder e
colaboradores (2007)61
39 > 16 anos 59%
Baghaie e
colaboradores (2010)64
27 5 a 19 anos 16,7%
Tonelli e colaboradores
(2010)46
57 Adultos
63,2%
Bright-Thomas e
colaboradores (2012)62
109 Adultos 37,7%
Baño-Rodrigo e
colaboradores (2012)63
37 Adolescentes com pneumopatia leve
3 paciente com HP de 12 em que a VPRT foi avaliada
Giacchi e
colaboradores (2015)41
30
25
5 a 18 anos
Adultos
Menores de 19 anos: 46,6%
Adultos: 40%
Fraser e colaboradores avaliaram 33 adultos FC sem exacerbação
respiratória e encontraram prevalência de 20% nos que apresentaram
pneumopatia moderada e 41% nos com pneumopatia grave45.
Rovedder e colaboradores avaliaram 39 indivíduos FC com idade
superior a 16 anos e encontraram HP em 59% deles. Esses pacientes foram
estratificados em três grupos. Aqueles com doença pulmonar grave
apresentaram prevalência de HP igual a 71%; os com doença pulmonar
50
moderada apresentaram prevalência de HP de 83% e os com doença pulmonar
leve apresentaram prevalência de HP de 23%61.
Tonelli e colaboradores estudaram 57 adultos com FC e encontraram
prevalência de HP de 63,2%46.
Bright-Thomas e colaboradores em estudo com 109 adultos FC,
encontraram prevalência de HP em 37,7% dos casos62.
Giacchi e colaboradores avaliaram 30 crianças e adolescentes (5 a 18
anos) e 25 adultos com FC e encontraram 40% de HP nos adultos e 46,6% de
HP entre as crianças e adolescentes41.
Baño-Rodrigo e colaboradores estudaram 37 adolescentes com FC e
identificaram refluxo tricúspide em 12 pacientes e três deles apresentavam
PSAP maior que 30mmHg63.
Baghaie e colaboradores avaliaram 27 pacientes com FC de 5 a 19 anos,
e encontraram HP em 16,7% deles64.
É importante o estudo da HP em pacientes com FC, pois trabalhos que
avaliaram essa associação encontraram maiores taxas de mortalidade entre
indivíduos adultos com PSAP aumentada45,65. Também a HP foi considerada
como preditor de mortalidade entre crianças e adolescentes com FC64.
Quando comparados os Grupos I e II não apresentaram diferença quanto
ao sexo. HPI, segundo registros da França, é mais prevalente no sexo feminino
com risco de 1,7/1 em relação ao sexo masculino59. Embora a HP esteja
associada a diversas doenças sistêmicas, não encontramos outros dados na
literatura que mostrem maior prevalência de HP em determinado sexo.
Rovedder e colaboradores e Bright-Thomas e colaboradores que estudaram
adultos FC, também não encontraram diferença entre os grupos com e sem HP
quanto a sexo61,62. Esses dois trabalhos compararam os grupos de pacientes
com e sem HP quanto idade e não encontraram relação entre essas
características e aumento de PSAP, como no nosso trabalho61,62. Rovedder e
colaboradores estudaram, ainda, a associação entre HP e idade do diagnóstico
de FC e também não encontraram relação entre essas variáveis61.
51
Não houve diferença estatística entre pacientes do Grupo I e Grupo II
quanto à idade do início dos sintomas relacionados à FC e não encontramos na
literatura trabalhos que estudaram essa variável.
Em relação ao escore Z de altura e escore Z de IMC, não houve
diferença significativa entre os Grupos I e II.
Rovedder e colaboradores, assim como no nosso estudo, não
encontraram relação entre HP e IMC61.
Tonelli e colaboradores encontraram IMC maior em pacientes com FC e
HP com diferença significativa em relação aos pacientes sem HP em pacientes
com pneumopatia grave46.
Tradicionalmente, a mutação F508del do gene CFTR está relacionada
com formas mais graves da doença pulmonar, enquanto outras estão
relacionadas com formas mais brandas63.
Estudos mostram que indivíduos com mesmo genótipo no que diz
respeito à mutação do gene CFTR podem ter diferentes apresentações clínicas
da FC. Essa variação entre os pacientes é resultante da associação da
mutação do CFTR com polimorfismos de genes não-CFTR, mostrando que a
apresentação clínica da FC é resultado de uma associação de diversos
fatores20,21,22,23,66. Assim como na literatura, não conseguimos identificar
padrões de mutações do gene CFTR específicas que pudessem diferenciar os
grupos de pacientes com e sem HP62.
Não achamos em nossa casuística relação entre presença de HP e as
seguintes apresentações clínicas: tosse, pneumonia, insuficiência pancreática
exócrina e endócrina, hepatopatia crônica e hipertensão portal.
Bright-Thomas e colaboradores analisaram 107 adultos com FC, não
encontraram associação entre pressão de artéria pulmonar e insuficiência
pancreática, diabetes mellitus e doença hepatobiliar62.
Tonelli e colaboradores não encontraram em seus 57 pacientes adultos
com FC relação entre HP e hipertensão portal46.
Não encontramos nos trabalhos da nossa revisão bibliográfica estudos
sobre a associação de HP em pacientes FC com a presença de tosse,
pneumonia ou esteatorreia.
52
Avaliamos neste estudo, as alterações das tomografias de tórax dos sete
sujeitos com FC e HP. Observamos que todos apresentavam alterações
tomográficas em diferentes graus de danos estruturais como consequência da
doença pulmonar. O trabalho de Simanovsky e colaboradores, com pacientes
FC de 3 a 67 anos de idade, avaliou alterações pulmonares estruturais na
TCTAR e presença de HP através da relação entre os diâmetros da artéria
pulmonar e artéria aorta na TCTAR. A prevalência de HP neste estudo foi
30,8% (28 pacientes de 91 com idade média de 17,6 anos). Esses autores não
encontraram correlação entre a HP e a gravidade dos danos estruturais
pulmonares avaliados na TCTAR67.
Nosso trabalho avaliou a saturação diurna dos pacientes com FC e HP
através da SpO2 digital realizada rotineiramente nas consultas, em repouso.
Observa-se que os valores mensurados são considerados normais. A paciente
3 apresentou SpO2<93% porém associado a exacerbação de quadro
respiratório e que normalizou após descolonização, os outros pacientes com HP
não apresentaram evidência de hipóxia ao repouso.
Fraser e colaboradores mensuraram a SpO2 em adultos FC durante o
sono e exercício e concluíram que o desenvolvimento de HP nesses pacientes
não seria decorrente apenas da injúria pulmonar, mas também pela hipóxia
intermitente45. A literatura mostra presença de HP em adultos mesmo com
doença pulmonar discreta62. Rovedder e colaboradores, em estudo com adultos
FC, mostram correlação da SpO2 ao repouso com a elevação de PSAP61. Estes
autores postularam que o desenvolvimento de HP subclínico em pacientes com
FC e doença pulmonar estável, pode ser atribuído a frequência e gravidade dos
episódios de redução de SpO2 e uma potencial relação entre inflamação
associada à exacerbação respiratória e HP61.
Giacchi e colaboradores, em estudo de caso controle com crianças,
adolescentes e adultos, também sugerem que a hipóxia relativa pode ser um
dos mecanismos causais da HP em pacientes com doença pulmonar discreta41.
A paciente 3 apresentou hipóxia durante pelo menos um período de
exacerbação respiratória e normalização da SpO2 após descolonização. Esta
paciente também apresentou sintomas clínicos de ICC e alterações
53
ecocardiográficas como a elevação de PSAP e disfunção sistólica de VD,
entretanto a fisiopatogênese dessas alterações não é clara. Os outros seis
pacientes com FC e HP, não evidenciaram hipóxia durante o período estudado
e as alterações cardíacas não puderam ser explicadas pela doença pulmonar.
Classicamente, a deterioração cardíaca dos pacientes com FC está associada à
gravidade da doença pulmonar. Entretanto, esse mecanismo não é suficiente
para explicar a doença cardíaca em pacientes sem hipóxia. A inflamação
crônica do pulmão pode contribuir para a alteração estrutural dos vasos
pulmonares que leva ao aumento da resistência vascular e elevação da PSAP,
o que pode explicar a presença de HP e, secundariamente, alterações no
coração direito em pacientes sem hipóxia41.
Giacchi e colaboradores avaliaram crianças, adolescentes e adultos com
FC e encontraram aumento de marcadores inflamatórios sistêmicos em relação
ao grupo controle sem FC. Esse aumento foi relacionado à progressiva
deterioração da função pulmonar e à presença de HP nos adultos FC41. Os
autores propõem que não apenas inflamação pulmonar ou hipóxia, mas
também as inflamações vasculares e cardíacas podem estar relacionadas ao
desenvolvimento de HP em pacientes FC41. Ainda reforçam a importância de
manter os pacientes clinicamente estáveis e iniciar tratamento antimicrobiano
endovenoso precoce a fim de evitar estímulos inflamatórios sistêmicos agudos
para preservar a função cardíaca41.
Outro mecanismo possível é o envolvimento direto da FC no coração,
onde a proteína CFTR é expressa e está envolvida na regulação da contração
dos cardiomiócitos63. A redução ou perda de função da proteína CFTR
acarretaria aos pacientes um maior risco de doença cardíaca63. Baño-Rodrigo
e colaboradores propõem que as alterações cardíacas da FC seriam
mascaradas pelo comprometimento pulmonar mais grave e pelas alterações da
HP na idade adulta63.
Nosso trabalho avaliou a função sistólica do ventrículo direito através do
escore Z da TAPSE. Embora a paciente 3 tenha apresentado disfunção sistólica
de VD, a comparação dos grupos I e II não mostrou diferença estatística quanto
a essa característica ecocardiográfica. Giacchi e colaboradores estudaram
54
função sistólica do VD mensurada através da TAPSE em grupos de crianças e
adolescentes FC de 5 a 18 anos e adultos FC e os compararam a um grupo
controle de indivíduos saudáveis. Esses autores encontraram diferença
significativa entre os valores de TAPSE dos pacientes adultos FC em relação
aos controles e sugeriram que a disfunção sistólica do VD deve ocorrer nos
estágios mais avançados da doença. Também propuseram que tanto a
degeneração da função pulmonar mais precoce quanto o comprometimento
cardíaco mais tardio estão ligados à inflamação crônica sendo assim nos
pacientes com FC a alteração da função sistólica do VD não seria apenas
consequência do aumento da PAP, mas poderia estar diretamente relacionada
com as alterações locais causadas pela própria doença41.
Portanto, neste trabalho, quando avaliamos as características clínicas
evolutivas desses pacientes não identificamos um padrão que pudesse ser
usado como marcador da HP ou que, ao menos, identificasse quais indivíduos
deveriam ser triados e qual o melhor momento para tal.
Por serem escassos os estudos sobre HP em crianças e adolescentes
com FC, falta consenso em vários aspectos que vão desde a fisiopatogenia,
passando por diagnóstico e tratamento da HP nessa população. Sendo assim,
uma vez que não foram identificados grupos de risco para desenvolver tal
condição propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes com FC
independente da idade e clínica apresentada.
Frente a esses fatos, fazem-se necessários estudos mais amplos, como
ensaios multicêntricos em relação à HP nessa faixa etária.
55
7 - CONCLUSÕES
7.1 - A prevalência de HP em crianças e adolescentes com FC foi 10,3%
7.2 - Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e
sem HP quanto à idade, sexo, altura e IMC.
7.3 – Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e
sem HP quanto à idade do diagnóstico da FC e idade de início dos sintomas
relacionados à FC.
7.4 - Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e
sem HP quanto à apresentação clínica.
7.5 - Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e
sem HP quanto ao teste genético que avaliou mutação F508del do gene CFTR.
7.6 - Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e
sem HP quanto ao escore Z da TAPSE.
7.7 - Os pacientes com HP não apresentaram características clínicas,
laboratoriais e de exame de imagem em comum.
7.8 – Não houve associação entre hipóxia e HP na população estudada.
7.9 - Propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes com FC
independente da idade e clínica apresentada, uma vez que a prevalência dessa
condição foi 10,3% sem relação com marcadores clínicos ou laboratoriais.
56
8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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64
ANEXO 1 – Termo de consentimento livre e esclarecido
Nome do Projeto: Hipertensão pulmonar em crianças e adolescentes com fibrose cística de um
hospital universitário
Pesquisadora: Maria Fernanda Murijo Righi
Gostaríamos que você/seu (sua) filho(a) participasse de um estudo para identificarmos
alterações cardíacas em pacientes com fibrose cística e tentarmos descobrir se há alguma relação
entre essas alterações com a evolução clínica e gravidade da fibrose cística, conjunto de sintomas
do paciente ou com a alteração genética que leva à fibrose cística. Usaremos as informações do
prontuário seu/do seu filho(a) e do banco de dados de testes genéticos já realizados.
O objetivo do trabalho é avaliar o ecocardiograma – um ultrassom do coração – que medirá a
pressão no vaso que leva sangue do coração até os pulmões e o funcionamento do coração e do
eletrocardiograma. Estudaremos se há alguma relação entre as informações obtidas no prontuário e
banco de dados genéticos e os exames realizados. Não haverá qualquer tipo pagamento pela
participação no estudo ou reembolso de despesas.
Pedimos, então, sua autorização para realizarmos o ecocardiograma em você/ seu filho,
exame feito através de um transdutor encostado sobre o tórax do paciente deitado e
eletrocardiograma, realizado através de eletrodos posicionados nos membros e tórax do paciente
deitado. Os exames realizados não são invasivos e não geram desconforto físico, assim, o risco é
desprezível. Este estudo não vai interferir no tratamento habitual seu/de seu (sua) filho (a). Você tem
todo o direito de recusar a participação sua/de seu(sua) filho (a) no estudo ou retirá-lo a qualquer
momento, se desejarem, mesmo após a assinatura do Termo de Consentimento. Durante todo o
estudo será garantido o sigilo sobre dados dos pacientes, sendo que em nenhum momento serão
citados os nomes dos pacientes participantes. Qualquer outra dúvida que queiram esclarecer, nosso
telefone residencial para contato é (0xx19) 3201-1166 (Maria Fernanda Murijo Righi) e (0xx19)
(Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro). O telefone do Comitê de Ética em Pesquisa é (0xx19)
3521-8936. Desde já agradecemos por sua atenção.
Dra Maria Fernanda Murijo Righi e dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro
1- Eu li este consentimento e, voluntariamente, aceito participar/que meu filho(a) participe deste
estudo.
2- Estou ciente que não teremos compensação finanaceira entrando neste estudo.
3- Eu/meu filho(a) poderemos sair do estudo em qualquer momento.
4- Eu tive tempo adequado para discutir com Dra Maria Fernanda Murijo Righi ou com a dra. Adyléia
Aparecida Dalbo Contrera Toro sobre todas as dúvidas em relação ao estudo
5- Eu entendi que se tiver futuras questões relacionadas à pesquisa posso perguntar diretamente
durante o estudo.
Autorizo a participação minha/do meu filho(a) no estudo.
___________________________________ ___________________________________
Assinatura dos pais ou responsável legal Assinatura do paciente
___________________________________
Assinatura dos pais ou responsável legal Campinas, ____ / ____ / ____
65
ANEXO 2: Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa
66
67
ANEXO 3 – Ficha clínica
Nome _____________________________________________ DN_____/_____/_____
Ecocardiograma em ____/____/___ Peso _________kg Altura______cm IMC______
Sexo: ( ) M / ( )F
Idade do diagnóstico de FC: _____________ meses
Idade do início dos sintomas FC: _____________anos
Primeiros sintomas: _______________________________________________
Oxigenioterapia: ( )Sim / ( ) Não Início oxigenioterapia: __________ anos
- Apresentação clínica nos últimos 6 meses:
Tosse: ( )Sim / ( ) Não
Pneumonia: ( )Sim / ( ) Não
Esteatorreia: ( )Sim / ( ) Não
Diarréia: ( )Sim / ( ) Não
Diabetes: ( )Sim / ( ) Não
Alteração da glicemia sérica (não Diabetes): ( )Sim / ( ) Não
Hipertensão portal : ( )Sim / ( ) Não
Hepatopatia: ( )Sim / ( ) Não
- Genótipo: ______________________________
- Data 1ª colonização por Pseudomonas: _____/______/______