PPAR ANTAGONİSTİ ANTİKANSER İLAÇLAR
AYŞENUR YAŞAR
PPAR (Peroksizom Proliferasyon Etkinleştirici Reseptör) nedir?
PPAR’lar hücre içerisine yerleşmiş, gen ekspresyonunu düzenleyen nükleer reseptörlerdendir.
Yağ asidi ve karbonhidrat metabolizmasını düzenleyen güçlü transkripsiyon faktörleri ve diyetsel lipit sensörleridir.
1990’ların başlarında yapılan keşiflerden itibaren, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (PPAR) ailesi, dislipidemi ve diyabete karşı terapötik hedefler olarak tanımlanmıştır.
PPAR YAPISI
A\B C D E FNH2 COOH
DNA BAĞLANMA BÖLGESİ
LİGAND BAĞLANMA BÖLGESİ
EKLEM BÖLGESİ
AF1 AF2
PPAR yapısı 5 bölgeden oluşmaktadır;
1. Özelleşmiş PPAR agonistlerinin bağlandığı ligant bağlayan bölge 2. Mitojen ile etkinleştirilen protein kinaz (MAPK) ile fosforilasyon yoluyla liganttan bağımsız olarak etkinleşen N ucunda bulunan AF1 bölgesi 3. PPAR ile etkinleştirilen hedef genlerin promotör bölgesinde bulunan PPAR yanıt elementi (PPRE) ile etkileşen bölge 4. Ligant bağlanmasına karşılık olarak transkripsiyonel etkinleşme için gerekli olan yapısal değişikliğe uğrayan C ucunda bulunan AF2 bölgesi 5. İşlevi tam olarak anlaşılmamış olmasına karşın, deoksiribonükleik asit (DNA) ile bağlanma için önemli olduğu düşünülen esnek eklem bölgesi
PPAR AKTİVASYON VE TRANSREPRESYON MEKANİZMASI
TRANSAKTİVASYON
Lipit ve glikoz homeostazı
üzerindeki etkilerden sorumlu olan başlıca
mekanizmadır.
Ko-aktivatör ve ko-represör proteinlerin
liganda bağımlı yapılanmaları, gen transkripsiyonunun
kontrolünün güçlenmesine
yardımcı olmaktadır
TRANSREPRESYON
(Ligant bağımlı)
Antienflamatuvar etkilerden sorumlu
olan başlıca mekanizmadır.
Nükleer faktör κB (NF-κB) ve ve
etkinleştirici protein (AP)-1 etkileşimi
içermektedir.
TRANSREPRESYON
(Ligant bağımsız)
Antienflamatuvar etkilerden sorumlu
olan başlıca mekanizmadır..
Protein kinaz C (PKC) ile etkileşim
sonucu transkripsiyon baskılanması
• Adipoz doku, karaciğer, vasküler endoteliyal hücreler, damar düz kas hücreleri ve monosit/makrofajlarda
PPAR alfa (α)
• Beyin, adipoz doku ve deri başta olmak üze re hemen her yerde eksprese
PPAR beta/delta (β/δ)
• Adipoz doku, meme bezi ve bağırsakPPAR
gama (γ)
DislipidemiDiyabetik kardiyomiyopatiKanser?
DislipidemiObezite Kanser?
Tip 2 DiyabetKanser?
PPAR AİLESİ
TİYAZOLİDİNDİONLAR Tiyazolidindionlar ilk olarak 1970’li yılların sonuna doğru keşfedilmiştir. Çeşitli türevler
geliştirildikten sonra 3 molekül; troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon klinik kullanım için onay almıştır. Piyasaya ilk çıkan tiyazolidindion troglitazon olmasına rağmen ender de olsa hepatik yetmezlik ve
ölüme ilerleyebilecek idiosinkratik karaciğer toksisitesi gelişimi ile ilişkisi bulunması üzerine 2000 yılında kullanımdan çekilmiştir.
Rosiglitazon ise tip 2 diyabetik hastalarda kalp krizi ve inme gibi kardiyovasküler olay riskini arttırdığı gerekçesi ile 2010’da piyasadan geri çekilmiştir
pioglitazon
rosiglitazon
troglitazon
tiyazolidindion
PPAR AGONİSTLER VE KANSER
Beyindeki tümör kök
hücrelerinin gelişim ve
büyümesinin inhibisyonu
Glioblastoma gelişimine ve maligniteye karşı etkili
PPAR AGONİSTLER
PPAR VE BEYİN TÜMÖRÜ
Pioglitazon
RXRγ agonisti ile
glioblastomanın invazyon ve
proliferasyonunu azaltıcı etki
COX-2 inhibitörleri ve düşük doz
kimyasal tedavi ile birlikte yüksek derece gliomalı hastalarda etkili İmmünoterapoti
k ajanlarla birlikte sinerjik
antitümör aktivite
(RS)-5-(4-[2-(5-etilpiridin-2-yl) etoksi]benzil) tiazolidin-2,4-dion
Rosiglitazon, yapılan invitro çalışmalarda
nöroblastomanın inhibisyonunda etkili
bulunsa da,
invivo çalışmalarda etkinliğinin belirgin
şekilde düştüğü gözlenmiştir
Absorbsiyon, dağılma,
metabolizma, eliminasyon gibi, farmakokinetik
sorunlar göz ardı edilemez.
Beyin metastazında tüm beyinde ışınlama yapılarak
uygulanan ışın tedavisi primer tedavi olarak
gösterilmektedir. Ancak ışın tedavisi sonrası oluşabilecek beyin travması ve ödem en
çok korkulan yan etkiler
Fenofibratlar ile PPARα’nın aktivasyonu sonucunda radyasyon
kaynaklı inflamasyonlara karşı alınan nörolojik koruma cevabı yapılan invivo ve invitro çalışmalarda kanıtlanmıştır
Pioglitazon aracılığıyla PPARγ aktivasyonu ile radyasyon şiddetine
bağlı olarak oluşan kognitif yetersizlikte önemli ölçüde iyileşme sağlanmıştır.
FENOFİBRAT
Propan-2-il 2-{4-[(4-
klorofenil)karbonil]fenoksi}-2-
metilpropanoat
PPAR VE AKCİĞER KANSERİ
Transjenik fare modelleri ile yapılan bir çalışmada, PPARβ/δ VE PPARγ gen ekspresyonunun eliminasyonu ile akciğer kanserinin şiddetlenmesi arasında bir ilişki bulunmuştur.
PPARγ aktivatörlerinin, hücrelerin farklılaşma ve apoptozisinde rol oynadığı anlaşılmıştır.
Diyabet tedavisinde tiyazolidindion kullanan hastalarda akciğer kanseri gelişme riskinin, başka bir tedavi alan hastalara oranla anlamlı şekilde daha az olduğu gösterilmiştir.
Sentetik, PPARβ/δ’ya karşı yüksek affiniteli bir bileşik olan L165041;
akciğer kanserinde hücre çoğalmasını inhibe ederek etki göstermektedir.
Akciğer kanserinde hücre gelişiminde rol alan 2 yolağın PPARβ/δ aktivasyonu ile uyarıldığı öne sürülmüstür. Gerçekten de
yakın zamanda yapılan bir çalışmada, selektif PPARβ/δ agonisti olan GW501516 bileşiğinin insan akciğer kanserinde hücre
çoğalmasını stimüle ettiği görülmüştür.
Farklı hücre hatlarının kullanılması
Farklı bileşiklerle çalışılması
L165041[4-[3-(4-Asetil-3-hidroksi-2-propifenoksi) propoksi]fenoksi]asetik asit
GW501516{4-[({4-metil-2-[4-(triflorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il} metil)sulfanil]-2-metilfenoksi}asetik asit
PPARγ ligandları
Pioglitazon ve troglitazonun primer tümör gelişiminde anjiyojenezis inhibisyonuna katkı sağladığı
gösterilmiştir.
Cisplatin ve paklitaksel gibi ilaçların inhibitör etkilerini desteklemek amacıyla PPARγ agonistlerin
kullanılabileceği düşünülmektedir.
Ciglitazonun ise nude farelerde A-549 içerikli tümörlerin
baskılanmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
KOLON KANSERİNDE PPAR
Yapılan klinik araştırmalar PPARγ ekspresyonunu kolorektal kanserde iyi prognozla ilişkilendirmiştir
PPAR ligandlarının kolon kanseri hücrelerinde proliferasyonu inhibe edip, farklılaşmayı indüklediği gösterilmiştir.
İnsanlardan elde edilen veriler; PPARγ’nın kolon kanserinde baskılayıcı bir role sahip olduğunu ve bu reseptörün düşük seviyelerdeki ekspresyonunun kolon kanseri riskini arttırabileceğini göstermiştir.
Ancak hayvan modelleriyle yapılan bazı invivo çalışmalar PPARγ aktivasyonunun kolon kanserini arttırdığını göstermektedir.
Hayvan ve İnsan
Modelleri Arasındaki Çelişki?
PPARγ ligandlarının antiproliferatif etkileri
hücre farklılaşma seviyesine bağlı
olabilir.
İyi farklılaşmış kanser hücrelerinden veya
eksik bazı faktörlerden dolayı kanser hücreleri PPARγ aktivasyonuna karşı düşük hassasiyet
gösterebilir. Hayvan deneyleriyle insan modeli
arasındaki farkın türler arası PPAR
reseptörü çeşitliliğine dayanabilir.
Mide Kanserinde PPAR PPARγ ligandlarının antikanser etkileri birçok gastrik
kanser hücre basamağında gösterilmiştir. Antikanser etkiler apoptozun indüksiyonu ve G1-hücre siklusu arestine dayalı mekanizmalar üzerinden gerçekleşmektedir.
PPARγ ProA1a polimorfizminin gastrik kanser ve peptik ülser hastalıklarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.
PPARγ aktivasyonunun gastrik karsinojenezi baskıladığını göstermiştir. Bu veriler PPARγ ligandlarının kemopreventif ajan olarak gastrik karsinojenezde etki gösterebileceğini kanıtlamaktadır
PPAR’LARIN HEPATİK KARSİNOJENEZDE KARACİĞER ÜZERİNDEKİ PARADOKSAL ROLÜ
PPAR kemirgenlerde genotoksik olmayan hepatokarsinojenezden sorumlu kilit bir mediyatör olarak gösterilmiştir.
PPARα agonistlerin bu hayvanların kronik tedavisinde kullanıldığı bir çalışma; karaciğer tümör insidansının arttığını, oksidatif stres ve hücre proliferasyonunun, PPARα aracılı bir mekanizma ile indüklendiğini göstermiştir.
Hepatosellüler karsinomanın önlenmesinde ve tedavisinde PPARγ’nın etkili olduğunu göstermektedir.
PPARγ ligandlarının insan karaciğer kanseri hücrelerinde proliferasyonu inhibe edip, hücre siklusu arestini indüklediğini gösterilmiştir.
Buna paralel olarak PPARγ agonist tiyazolidindionların antiproliferatif ajan olarak etki gösterdiğine dair kanıtlar artmaktadır
KUPFFER HÜCRELERİNİN NEDEN OLDUĞUNA DAİR KANITLAR-Kupffer hücrelerinin inaktivasyonu sonucunda PPARα agonist WY14643 bileşiğinin mitojenik etkileri engellenmiştir.-Hepatositlerde WY14643 varlığında gerçekleşen replikatif DNA sentezi nonparankimal hücreler ile mümkündür -WY14643 ile etkileşim sonrasında kupffer hücrelerinden tümör nekroz faktör alfaya karşı salınan antikorlar karaciğer hücrelerinde replikasyonu bloke etmiştir.
KUPFFER HÜCRELERİNE BAĞLI OLMADIĞINA DAİR KANITLAR-PPARα agonist olan perfluorooktanoik asit in vivo ortamda kupffer hücre aktivasyonu olmaksızın karaciğer hücre proliferasyonunu arttırmıştır.-Kupffer hücrelerinden izole edilmiş dokuda PPAR ile zorunlu heterodimer oluşturan RXR’nin aktivasyonu ile TNF-α üretimi uyarılmamış, aksine inhibe edilmiştir.
KUPFFER HÜCRELERİ VE PPAR KAYNAKLI HEPATOKARSİNOJENEZ
Agonistlerin yanısıra antagonistlerin de hepatik antitümör etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir ve antagonistlerin karaciğer kanserinde
agonistlerden daha potent oldukları ileri sürülmüştürPPARγ agonisti pioglitazonun sıçan karaciğerinde karsinojenik dönüşümü engellediği tespit edilmiştir
Troglitazon PPARγ agonistlerden biridir ve bu bileşiğin apoptozu indükleyerek karaciğerde kanser hücrelerinin gelişmesini önlemektedir. Bu indüksiyon
sırasında gerçekleşen caspase-3 artışının PPAR’dan bağımsız bir mekanizmayla geçekleşmektedir.
PPARγ antagonistler anoikis aracılığıyla hücre ölümünü tetiklemektedir.
PPARγ agonistler hücre siklusu arestini kullanarak tümör gelişimini ve invazyonu kontrol etmektedir.
PANKREAS KANSERİNDE PPAR
PPARγ aktivasyonunun pankreas kanseri hücre gelişimini azaltmanın yanı sıra migrasyon ve invazyon kapasitesinde küçülme sağladığını göstermiştir.
Kanseri ksenogreft modelinin uygulandığı nude farelerde PPARγ aktivasyonunun pankreas kanseri gelişimini inhibe ettiği ve tümör anjiyojenezisini baskıladığı gösterilmiştir.
Bu bulguların tam aksine PPARγ ekspresyonundaki artış hasta sağ kalımındaki azalma ile ilişkili bulunmuş ve PPARγ’nın tümör gelişimi ve ilerlemesinden sorumlu olduğu ortaya konmuştur.
Türler arası PPARγ farklılıkları bu paradoksu açıklamak için olası bir seçenek olabilir.
ÜRİNER SİSTEM KANSERLERİ VE PPAR
PPARγ ekspresyonunun artışın, mesane kanserinin derecesini ve aşamasını arttırdığı iddia edilmiştir.
PPARγ ve PPARα reseptörlerinin ikisine de afinite gösteren bazı dual agonistlerle yapılan çalışmalarda; bu bileşiklerin fare ve sıçanlarda mesane ve üretelyumda karsinojenik etkilerinin bulunması, bu ilaçların klinik kullanımı ile ilgili güvenlik sorunlarını arttırmıştır
Ancak yapılan başka bir çalışma PPARγ’nın normal üretelyumda ekspresse edildiğini ve tümör progresyonunu azalmasıyla ilişkili olduğunu iddia etmektedir.
Metilen yerine diindolmetan içeren yeni sınıf PPARγ agonistlerin mesane kanserine karşı önceki kuşaklara kıyasla daha güçlü antikanser etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.
Antitümör aktivitenin, PPARγ’dan bağımsız, proapoptotik proteinlerin aktivasyonu ile ilgili bir mekanizma ile gerçekleştiği gösterilmiştir
PPAR VE DİĞER
KANSERLER
PPARγ agonistler testiküler kanser
hücrelerinde antiproliferatif etkinliğe
sahiptir.
PPARγ agonistlerin, osteoblastik terminal
farklılaşma mekanizmasıyla osteosarkomanın
önlenmesinde etkili bulunmuştur.
PPARγ ligandları birçok hematolojik
malignanside; antiproliferatif, prodiferantif,
antimetastatik ve proapoptotik etkiler
göstermektedir
PPARγ ligandları ile bir COX-2 inhibitörü olan
colecoxib birlikte verildiğinde tümör
gelişiminin başlangıcını anlamlı bir biçimde geciktirmektedir
PPARγ meme kanseri hücrelerinde upregüle durumdadır ve birçok
PPARγ ligandı bu hücrelerde
antiproliferatif etkiye sahiptir.
PPAR ANTAGONİSTLER VE KANSER
Non-canonical veya PPARγ bağımsız kanser modeli sistemlerinde; PPARγ
antagonistlerin, agonistlerin bazı etkilerini inhibe etmediği gösterilmiştir
T0070907 ve GW9662 gibi bazı PPARγ antagonistlerin hematopoetik ve epitel hücre hatlarında agonistlere kıyasla
antiproliferatif potansiyellerinin daha fazla olduğu gösterilmiştir.
Agonist ve antagonistlerin kombine olarak kullanıldığı tedavi rejimlerinde artan bir
antiproliferatif etkinlik gözlenmiştir
İn vivo preklinik çalışmalarda; antagonistlerin güvenli bir şekilde kullanılabileceğini gösteren olumlu metabolik etkilerin yanı sıra antitümör
aktivitelerinin de olduğu gözlemlenmiştir
BADGE (Bisfenol A Diglisidil Eter)
2-[[4-[2-[4-(Oksiran-2 ilmetoksi)fenil]propan-2-il] fenoksi]metil]oksiran
İlk araştırmalarda bu bileşiğin, PPARγ antagonist olduğu bildirilmiştir. Ancak konu olduğu çalışmalardan elde edilen çelişkili veriler, tekrar sınıflandırılmasını zorunlu kılmıştır. Son yapılan çalışmalar bu bileşiğin agonist ve antagonist etkiyi aynı anda gösterdiğini kanıtlamaktadır ancak mekanizması henüz netlik kazanmamıştır.
Annexin-v bağlanması aracılığıyla kolon kanseri ve lenfomaya karşı antikanser etki gösterdiği kanıtlanmıştır.
Antikanser etkileri PPAR bağımsız bir mekanizmayla gösterdiği düşünülmektedir.
T0070907
2-kloro-5-nitro-N-4-piridinilbenza mit
T0070907’nin potent ve selektif bir PPARγ antagonist olduğu bildirilmiştir.
Hepatosellüler karsinoma ve küçük hücre dışı akciğer kanserinde; ‘anoikis’ aracılığıyla antikanser etki gösterdiği anlaşılmıştır.
T0070907’nin agonist bileşiklerden troglitazon ve rosiglitazon ile karşılaştırıldığı çalışma hep62 hücre hattında, T0070907’nin agonistlere kıyasla daha güçlü antiproliferatif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.
Yemek borusu kanseri hücre hattında anti invaziv ve antiproliferatif etkileri kanıtlanmıştır.
MM (Multiple Myeloma) hücre hattına diğer kanser hücre hatlarına kıyasla daha duyarlı olduğu görülmüştür.
GW9662
2-kloro-5-nitro-N-fenilbenzamid
Farklı fenotiplerde 3 meme kanseri hücre hattında (ER+,ER- ve p53-null) antiproliferatif etkileri olduğu gösterilmiştir.
Antiproliferatif etki kanonik PPARγ ilişkili transaktivasyon ile gerçekleşmektedir
SR 202
Selektif PPARγ antagonisti bir bileşiktir.
Rosiglitazondan kaynaklanan adiposit farklılaşmasını inhibe etmektedir.
PPARγ-bağımsız etkileriyle antikanser etki gösterdiği düşünülmektedir.
(4-klorofenil)(dimetoksifosfinil)metil fosforik asit dimetil ester
FH 535
2,5-Dikloro-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzenesülfonamid
Wnt/B-katenin yolu üzerinde gösterdiği inhibitör etkinlik ile akciğer kanserine karşı güçlü bir bileşik olduğu düşünülmektedir.