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Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakokinetik
Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg
Pharmakokinetik - wichtige Formeln
Plasmakonzentration: c = D / Vd
Clearance: Cl = Vd x k = D / AUC
Halbwertszeit: t 1/2 = ln2 / k
Kinetik 0. Ordnung: -dc /dt = k c = c0 - k x t
Kinetik 1. Ordnung: -dc /dt = k x c c = c0 x e -k x t
Sättigungsdosis: D (mg) = c (mg/l) x Vd
Erhaltungsdosis: D/τ = css (mg/l) x Cl (l/min) Steady State (Aufnahme pro Zeiteinheit = Elimination pro Zeiteinheit)
Konzentration im steady state: css = D/τ x 1/Cl = AUC/τ =
D τ x V x k
D x t1/2 τ x V x ln2 =
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Processes involved in the determination of pharmacokinetik parameters
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Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination
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Bioverfügbarkeit
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Bioverfügbarkeit und “Fläche unter der Kurve”
Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Plasma nach Anwendung gleicher Dosen i.v. und p.o. Bei vollständiger Bioverfügbarkeit sind die beiden Flächen unter den Kurven (AUC) gleich groß.
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Pharmakokinetische Parameter zur Quantifizierung der Bioverfügbarkeit
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Menge des Wirkstoffs M.
Es gilt die Beziehung:
wobei CL die totale Clearance ist.
AUC = M CL
Die absolute Bioverfügbarkeit ergibt sich durch den Vergleich mit der nach i.v. Gabe gemessenen AUCiv als
F = AUC AUCiv
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Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen V ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus
vorhandenen Menge M eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration c.
Es gilt die Beziehung:
Zahlenwerte für das Verteilungsvolumen werden oft auf das Körpergewicht bezogen (L/kg).
M = c x V bzw. V = M c
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Overview - DISTRIBUTION
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u The body is a container in which a drug is distributed - but the body is not homogeneous
u Volume of distribution = V = D/Co
u plasma (3.5 l); extracellular fluid (14 l); intracellular fluid (50 l); + special areas (foetus, brain)
u note:::
u plasma protein binding
u tissue sequestration
----- affects concentration at site of action/elimination
Distribution into body compartments
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u Plasma 3.5 liters, heparin, plasma expanders
u Extracellular fluid 14 liters, tubocurarine, charged polar compounds
u Total body water 40 liters, ethanol
u Transcellular small, CSF, eye, foetus (must pass tight junctions)
Plasma protein binding; Tissue sequestration; pH partition
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Pharmacokinetics
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u Study of ADME on a quantitative basis
In man study blood, urine, faeces, expired air.
Measure urine volume & concentration of drug
conc in urine x vol per min
plasma concentration
u If neither secreted nor reabsorbed then clearance = clearance of inulin = 120 ml/min
u If completely cleared by secretion then clearance = clearance of p-hippuric acid = renal blood flow = 700 ml/min
= RENAL CLEARANCE
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Clearance
Für die meisten Pharmaka ist die Geschwindigkeit ihrer Elimination, d.h. die pro Zeiteinheit
eliminierte Menge ΔM/Δt, proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration c. Die Clearance (CL)
ist der Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und
Plasmakonzentration:
Aus der Definitionsgleichung ergibt sich, dass die Einheit der Clearance Volumen pro Zeit ist,
z.B. mL�min-1 bzw. auf das Körpergewicht bezogen mL�min-1 � kg-1
= c � CL bzw. CL = ΔM Δt
ΔM Δt � c
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Bestimmung der Clearance
Die totale Clearance (CL) lässt sich nach i.v. Gabe einer Einzeldosis (M) allein anhand von
Plasmakonzentrationsmessungen ermitteln.
Es gilt die Beziehung:
wobei AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve ist.
AUC
M CL =
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Zusammenhang zwischen Clearance und AUC
Das Produkt c � Δt entspricht der Fläche des roten Rechtecks. Die insgesamt eliminierte Menge lässt sich durch Aufsummieren aller Rechtecke berechnen. Lässt man die Rechtecke immer kleiner werden, entspricht diese Summe immer genauer der Gesamtfläche unter der Kurve (AUC):
Wenn das Pharmakon vollständig eliminiert wird, ist die eliminierte Menge gleich der aufgenommenen Menge, für die daher dieselbe Gleichung gilt.
~
Dargestellt ist der zeitliche Verlauf der Plasma-konzentrationen eines Pharmakons. Sofern das Pharmakon nach einer Kinetik 1. Ordnung eliminiert wird, gilt dass die pro Zeiteinheit elimierte Menge proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration ist, der Proportionalitäts-faktor ist die Clearance CL. Die in einem kleinen Zeitintervall Δt ausgeschiedene Menge ΔM ergibt sich daher als:
ΔM = CL � c � Δt wobei c die mittlere Konzentration im Zeitintervall Δt ist.
~
~
∞ M = CL � AUC = CL � c � dt ∫
0
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Elimination nach einer Kinetik 1. Ordnung
A) Lineare Darstellung
B) Halblogarythmische Darstellung der gleichen Werte
Theoretical curve for change in plasma drug concentration on multiple dosing
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Gleichgewichtseinstellung bei kontinuierlicher Zufuhr eines Arzneimittels
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0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zeit (Vielfaches der Halbwertszeit)
Plas
mak
onze
ntra
tion 5 x t(1/2)
t(1/2)
Aufgabe 1 - Steady State
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u Ein Patient erhält eine tägliche Erhaltungsdosis von Digoxin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Gesunden 1.5 Tage.
1. Wann ist das Steady State erreicht?
2. Bei unserem Patienten ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt, die Eliminationshalbwertszeit verdoppelt sich. Sie wollen eine Plasmaspiegel-Kontrolle durchführen. Zu welchem Zeitpunkt ist das sinnvoll?
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Sättigungsdosis - Erhaltungsdosis
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D/t = css (mg/l) x Cl (l/min) bei oraler Gabe muß die Bioverfügbarkeit (F) berücksichtig werden: D/t = css x Cl / F
D (mg) = c (mg/l) x Vd
„auslaufendes Wasser“
Aufgabe 2 - Sättigungsdosis
Ein Patient (70 kg KG) mit akutem Myokardinfarkt soll aufgrund plötzlich auftretender lebensbedrohlicher Kammertachykardie mit dem Antiarrhythmikum Lidocain behandelt werden. Um rasch den therapeutischen Spiegel von 1.5 mg/l (c) zu erreichen soll eine „Loading-Dose“ (Sättigungsdosis) i.v. injiziert werden.
Das Verteilungsvolumen (Vd) von Lidocain beträgt 1.1 l/kg.
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Aufgabe 3 - Erhaltungsdosis
Der therapeutische Plasmaspiegel (1.5 mg/l) soll jetzt durch kontinuierliche Zufuhr (Dauertropfinfusion) einer Erhaltungsdosis (D/t) stabilisiert werden. Die Clearance (Cl) für Lidocain beträgt 0.644 l/min)
Aufgabe 4 - Gentamicin
Beispiel einer Gentamicin Therapie bei einem Erwachsenen: 8.00 Uhr Dosis: 200 mg i.v. 9.00 Uhr Konzentration zur Zeit t1 c1 = 6 mg/l 14.00 Uhr Konzentration zur Zeit t2 c2 = 2.2 mg/l
1. Wie weit ist der Spiegel um 20.00 Uhr gefallen?
2. Wie lange dauert es, bis der Spiegel auf 0.5 mg/l absinkt?
Aus: http://www.klinik.uni-mainz.de/Zentrallabor/Lab-Web/Pharmakokinetik_Start.htm
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Aufgabe 5 – Ciprofloxacin
Die Halbwertszeit des Gyrasehemmers Ciprofloxacin wird in einer Studie mit 3 h angegeben, die renale Exkretionsrate beträgt bei einer Plasmakonzentration von 1 mg/ml 0,36 g/min. Das Verteilungsvolumen beträgt 2,5 l/kg bzw. 175 l gesamt VV.""Aufgabe:"Berechnen Sie anhand dieser Angaben "a) die Eliminationskonstante 1ter Ordnung"b) die renale Clearance"c) die totale Clearance"d) die extrarenale Clearance"
Einflussfaktoren auf die Wirkung eines Arzneimittels
Zuverlässigkeit der Einnahme Fehler bei der Medikation Absorption Verteilung Biotransformation Exkretion
Regionale Durchblutung Bindung an Serum-Proteine Transportmechanismen
Ansprechbarkeit des Gewebes andere Pharmaka Erkrankungen Alter Placeboeffekte
Verordnete Dosis
eingenommene Dosis
Plasmaspiegel
Konzentration am Wirkort
Pharmakologischer Effekt
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Mean plasma concentration of phenacetin in smokers and non-smokers as a function of time following oral
adminstration of a 900mg dose
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� smokers ¢ non-smokers
Effects of liver disease on clearance of drugs in man
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Patient group" Aminopyrine" Diazepam" Antipyrine" Indocyanine green (ICG)"
Control" 100 ± 21" 100 ± 21" 103 ± 36" 98 ± 31"Hepatocellular diseases" 38 ± 21" 56 ± 18" 45 ± 27" 44 ± 24"
Hepatic carcinoma" 57 ± 22" 69 ± 35" 62 ± 37" 66 ± 24"
Cholestasis" 110 ± 34" 120 ± 42" 64 ± 14" 70 ± 23"
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Alte Patienten
anderes Verteilungsvolumen (mehr Fettgewebe)
eingeschränkte Nierenfunktion
eingeschränkte Leberfunktion
Komedikation à AM-Interaktionen
nachlassende Sehleistung à Fehleinnahme
eingeschränkte mentale Fähigkeiten
Multimorbidität
Kinder
anderes Verteilungsvolumen (weniger Fettgewebe)
eingeschränkte Nierenfunktion
unreife Leberfunktion
schlechtere Resorption
geringere Proteinbindung
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Indikationen für TDM
geringe therapeutischer Breite
hohe interindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik
klinisch nicht oder schlecht nachprüfbarer Effekt
Verdacht auf Überdosierung
Ausbleiben des therapeutischen Effektes
Kontrolle der Patienten-Compliance
Leber-, Niereninsuffizienz
Verdacht auf Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Wann Drug Monitoring?
Wenn steady state erreicht ist (nach ca. 4-5 HWZ)
Kontrolle, wenn Wechsel der Komedikation Dosisänderung Wechsel zu Generika Frage der Compliance Verdacht auf Interaktionen Toxizität Veränderung der Leber-, Nierenfunktion, Diarrhoe
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Grundvoraussetzung für TDM
Enge Beziehung zwischen Blutspiegel und
erwünschtem therapeutischen Effekt
und/oder
unerwünschtem toxischen Effekt
Therapeutisches Fenster
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toxische Effekte
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Therapeutisches Drug Monitoring
Beispiele für Pharmaka, für die TDM empfohlen wird Antiarrhytmika: Amiodaron, Chinidin, Procainamid Herzglykoside: Digitoxin, Digoxin Bronchospasmolytika: Theophyllin Antibiotika: Amikacin, Gentamicin, Vancomycin Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital,
Phenytoin Psychopharmaka: Lithium, trizyklische Antidepressiva Immunsuppressiva: Cyclosporin A, FK 506, Azathioprin Zytostatika: Methotrexat
TDM - Digoxin
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TDM – Virustatika zur HIV-Therapie
Nukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer Plasmaspiegel korreliert nicht mit anti-retroviralem Effekt, da
Nukleosid-Analoga erst intrazellulär phosphoryliert werden müssen è TDM nicht indiziert
Nicht-Nukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer (z.B. Efavirenz) Lange Halbwertszeit Metabolismus über CYP – Interaktionen mit Protease-Inhibitoren und
anderen AM è TDM sinnvoll
Protease-Inhibitoren (z.B. Saquinavir, Ritonavir) Biotransformation über CYP – zahlreiche, z.T. gravierende
Interaktionen mit anderen AM und Nahrungsmitteln Große Varianz der Plasmakonzentrationen Plasmakonzentration korreliert mit virustatischem Effekt.
è TDM sinnvoll Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg
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Plasmakonzentration und Wirkung von Phenytoin