Office canadien de coordination de l’évaluation des technologie de la santé
Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. I. Analyse comparative d’essais cliniques
Christina Wolfson, Ph. D.1,2
Yola Moride, Ph. D.1,3
Anne Perrault, M. Sc.1
Franco Momoli, M. Sc.1,2
Louise Demers, Ph. D.1
Mark Oremus, M.A.1,2
mai 2000
Soutien technique assuré par : Carole Bohbot, Irina Lazariciu, Alexander Tsertsvadze
1. Centre d’épidémiologie clinique et d’études communautaires, Hôpital général juif-Sir Mortimer B. Davis, Montréal, (Québec)
2. Départements associés d’épidémiologie et de biostatistique et de santé professionnelle, Université McGill, Montréal (Québec)
3. Faculté de pharmacie, Université de Montréal, , Montréal, (Québec)
i
TABLE DES MATIÈRES
EXAMINATEURS ....................................................................................................................................................................1
SOMMAIRE ...............................................................................................................................................................................2
1 INTRODUCTION.............................................................................................................................................................4
1.1 INTRODUCTION............................................................................................................................................................. 4 1.2 OBJECTIVES................................................................................................................................................................... 5 1.3 EFFICACITÉ THÉORIQUE PAR RAPPORT À EFFICACITÉ PRATIQUE........................................................................... 5 1.4 SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES................................................................................................. 6 1.5 GROUPE DE RECHERCHE.............................................................................................................................................. 6
2 MÉTHODOLOGIE..........................................................................................................................................................8
2.1 PHARMACOTHÉRAPIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER............................................................................................ 8 2.2 STRATÉGIE DE RECHERCHE......................................................................................................................................... 8
2.2.1 PERUSE – Université McGill............................................................................................................................9 2.2.2 Cochrane Library................................................................................................................................................9 2.2.3 Exposés de synthèse.............................................................................................................................................9 2.2.4 Autres publications............................................................................................................................................10
2.3 RÉSULTATS.................................................................................................................................................................. 10 2.3.1 Mode de sélection des essais à examiner.......................................................................................................10
3 DESCRIPTION MÉTHODOLOGIQUE ET SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES DES ESSAIS SUR LE TRAITEMENT DE LA DÉMENCE ...........................................14
3.1 INTRODUCTION........................................................................................................................................................... 14 3.2 DONÉPÉZIL .................................................................................................................................................................. 15
3.2.1 Méthodologie......................................................................................................................................................16 3.2.2 Résultats ..............................................................................................................................................................18
3.3 MÉTRIFONATE............................................................................................................................................................. 23 3.3.1 Méthodologie......................................................................................................................................................24 3.3.2 Résultats ..............................................................................................................................................................28
3.4 RIVASTIGMINE ............................................................................................................................................................ 32 3.4.1 Méthodologie......................................................................................................................................................32 3.4.2 Résultats ..............................................................................................................................................................36
3.5 SÉLÉGILINE ET VITAMINE E....................................................................................................................................... 41 3.5.1 Méthodologie......................................................................................................................................................42 3.5.2 Résultats ..............................................................................................................................................................47 3.5.3 Alpha-tocophérol (vitamine E)........................................................................................................................58
3.6 LÉCITHINE.................................................................................................................................................................... 60 3.6.1 Méthodologie......................................................................................................................................................60 3.6.2 Résultats ..............................................................................................................................................................61
3.7 PROPENTOFYLLINE..................................................................................................................................................... 63 3.7.1 Méthodologie......................................................................................................................................................63 3.7.2 Résultats ..............................................................................................................................................................64
3.8 LINOPIRDINE................................................................................................................................................................ 67 3.8.1 Méthodologie......................................................................................................................................................67 3.8.2 Résultats ..............................................................................................................................................................68
3.9 GINGKO BILOBA (EGB 761)...................................................................................................................................... 69 3.9.1 Méthodologie......................................................................................................................................................70 3.9.2 Résultats ..............................................................................................................................................................73
3.10 EFFETS INDÉSIRABLES............................................................................................................................................... 83
ii
4 SOMMAIRE DES RÉSULTATS DE LA SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES .............................................................................................................................................95
4.1 DONÉPÉZIL .................................................................................................................................................................. 99 4.2 MÉTRIFONATE........................................................................................................................................................... 100 4.3 RIVASTIGMINE .......................................................................................................................................................... 102 4.4 GINGKO BILOBA ....................................................................................................................................................... 103 4.5 DERNIÈRES OBSERVATIONS.................................................................................................................................... 104
5. SOURCES DE RÉFÉRENCE................................................................................................................................... 106
6. BIBLIOGRAPHIE PAR AUTEURS ...................................................................................................................... 116
ANNEXE A............................................................................................................................................................................. 128
ANNEXE B............................................................................................................................................................................. 130
BIBLIOGRAPHIE DES ECR REJETÉS...................................................................................................................... 132
ANNEXE C............................................................................................................................................................................. 137
ANNEXE D : NOTE DE LA TRADUCTION .............................................................................................................. 139
1
EXAMINATEURS
Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport. Toutefois, l’OCCETS assume l’entière responsabilité de sa forme et de son contenu définitifs.
Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS Dre Gina Bravo Institut de gériatrie Université de Sherbrooke Sherbrooke (Québec) Dr David Persaud Université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse)
Examinateurs externes Dr Richard Gladstone Université de Toronto Toronto (Ontario) Dr Willie Malloy Groupe de recherche en gériatrie Université McMaster Hamilton (Ontario)
REMERCIEMENTS
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) a
financé la présente étude, tandis que le Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ), par
l’entremise de l’Équipe prioritaire de l'épidémiologie de la démence chez les personnes âgées,
a assuré en partie la rémunération de Carole Bohbot et d’Alexander Tsertsvadze.
2
SOMMAIRE
La maladie d’Alzheimer, affection invalidante touchant principalement les personnes
âgées, représentera de toute évidence un important problème de santé publique au Canada au
cours des deux prochaines décennies. En effet, selon des prévisions récentes, le nombre de cas
de maladie d’Alzheimer au Canada passera de 160 000 à plus de 380 000 d’ici 2020. Ces
prévisions sont fondées sur l’hypothèse voulant que l’incidence de la maladie d’Alzheimer
demeure inchangée.
De vastes initiatives de recherche au Canada et dans le monde entier sont axées sur
l’étiologie de la maladie et la découverte d’un traitement curatif. D'ici à ce que ces recherches
soient fructueuses, des milliers de personnes âgées au Canada continuent néanmoins de
souffrir de la maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi la recherche actuelle est également centrée
sur la mise au point de traitements médicamenteux susceptibles de ralentir la progression de la
maladie chez ces personnes.
Dans le présent rapport, nous examinons des essais cliniques publiés caractérisés, à
notre avis, par une rigueur méthodologique telle qu’ils offrent les meilleures données
probantes qui soient sur l’efficacité du donépézil, du métrifonate, de la rivastigmine, de la
sélégiline, de la vitamine E, de la lécithine, de la linopirdine, de la propentofylline et du
Gingko Biloba dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Par la recherche documentaire, nous avons relevé 27 essais cliniques randomisés qui
répondent aux critères méthodologiques appropriés.
Nous concluons, d'une part, que les données publiées ne permettent pas d’établir
l’efficacité de la sélégiline, de la vitamine E, de la lécithine, de la linopirdine et de la
propentofylline.
D’autre part, d’après les faits probants examinés, le donépézil, le métrifonate et la
rivastigmine procurent tous trois une amélioration modeste, statistiquement significative, du
rendement cognitif et du fonctionnement global de personnes âgées atteintes de la maladie
d’Alzheimer probable, qui satisfont aux critères d'admissibilité d’essais cliniques. Dans tous
ces cas, l’ampleur de l’effet est du même ordre. Quant au Gingko Biloba, les résultats des
essais sont prometteurs, mais l'effet de cet extrait n'est pas aussi marqué que celui des
médicaments mentionnés ci-dessus.
3
Quoique tous ces médicaments soient bien tolérés, quant à la fréquence d’effets
indésirables, le taux d’abandon est élevé dans certains cas, d’où une surestimation possible de
l'efficacité thérapeutique apparente.
Il importe de souligner que le présent rapport n’est fondé que sur les résultats d’essais
publiés et que, de ce fait, il peut être marqué d’un biais de publication. Plus précisément, s’il
est vrai qu’il est moins probable que les essais ne démontrant pas d'effet thérapeutique soient
publiés, nos constatations surestimeraient alors l’efficacité en raison de l’inclusion sélective
d’essais positifs. Par contre, le rejet d’essais non publiés pour cause de faiblesse
méthodologique n’entraîne vraisemblablement pas de biais, puisqu’il est fort peu probable que
ces essais auraient répondu à nos critères de rigueur méthodologique.
Dans le rapport complémentaire (Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. II.
Examen des instruments de mesure utilisés dans les essais cliniques), nous étudions les
qualités psychométriques des instruments de mesure principaux et secondaires de ces essais, et
nous ne pouvons que constater à regret l’utilisation d’une vaste gamme d’échelles qui n'ont
pas fait l'objet d'une évaluation psychométrique appropriée. Bien que la fiabilité et la validité
d’un grand nombre de ces échelles ne fassent aucun doute, leur sensibilité au changement n’a
pas été évaluée de façon appropriée. C’est pourquoi la portée clinique des écarts médicament:
placebo demeure imprécise.
L’aptitude à effectuer une analyse comparative de médicaments employés dans le
traitement de la maladie d’Alzheimer ne repose pas uniquement sur la comparabilité de la
structure, de la durée et des instruments de mesure des essais, mais dépend également des
modes de présentation des résultats. À cet égard, la présentation des résultats des essais sur la
maladie d’Alzheimer, même des essais effectués par le même groupe de chercheurs, n’est pas
uniforme. Tout en sachant que les revues spécialisées préconisent leurs propres lignes
directrices en matière de rédaction, nous proposons que les rapports d’essai clinique sur des
médicaments employés dans la maladie d’Alzheimer se conforment à un mode de présentation
des résultats normalisé, afin d’accroître la possibilité de comparer les résultats de diverses
études.
4
1 INTRODUCTION
1.1 Introduction
La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection débilitante entraînant le déclin de la
mémoire à court terme et de la mémoire des faits récents, et la détérioration d’autres
fonctions cognitives supérieures, telles l’attention. Avec le temps, l’amnésie est d’une telle
ampleur qu’elle occasionne la perte d’autonomie totale. Les données les plus récentes sur la
prévalence de la MA au Canada sont tirées de l’Étude sur la santé et le vieillissement au
Canada (ESVC), qui a pris fin en 1992 (1). Dans cette enquête auprès d’un échantillon
représentatif de la population, on a procédé au dépistage du déficit cognitif en administrant la
version modifiée du mini-examen de l'état mental (3MS) à des groupes de personnes âgées
de 65 ans et plus, sélectionnées de façon aléatoire (2). Les personnes chez qui on a décelé un
déficit cognitif et un échantillon aléatoire de personnes n'accusant pas ce déclin ont subi une
évaluation clinique pour déterminer la présence de démence et établir un diagnostic. Le
diagnostic de démence a été établi d’après les critères du Manuel diagnostique et statistique
des troubles mentaux (DSM-IIIR) (3) et celui de la MA selon les critères du National
Institute of Neurological Disease and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disease
Association (NINCDS/ADRDA) (4). Les résultats de l’évaluation de 9 008 personnes âgées
vivant dans la collectivité indiquent que la prévalence de la MA est de 1 % chez les
personnes âgées de 65 à 74 ans, de 7 % chez les personnes âgées de 75 à 84 ans et de 26 %
chez les personnes de plus de 85 ans.
Les résultats de l’ESVC quant à la prévalence concordent avec ceux d’études
effectuées ailleurs. On estime que, au moment de l’étude, plus de 78 000 personnes âgées
canadiennes vivant dans la collectivité étaient atteintes de la MA. Selon les prévisions de
cette même étude, fondées sur l’hypothèse voulant que l’incidence et la survie demeurent
stables, le nombre total de personnes atteintes de la MA au Canada (au sein de la collectivité
ou en établissement) passera d’environ 161 000 (1992) à plus de 387 000 d’ici 2020, de sorte
que cette maladie représentera un important problème de santé publique au cours du nouveau
millénaire.
Avant la dernière décennie, il n’existait aucun médicament efficace dans le traitement
de la maladie d’Alzheimer (MA). En septembre 1993, la Food and Drug Administration
5
(FDA) des États-Unis a approuvé l’utilisation de la tacrine (Cognex®) dans le traitement de la
MA. Puis, en novembre 1996, l’organisme approuvait l’utilisation du donépézil
(ARICEPTMD). À ce sujet, le Canada a emboîté le pas en août 1997, sans toutefois approuver
l’utilisation de la tacrine. À l’heure actuelle, d’autres médicaments en sont à l’étape des
essais et certains d’entre eux semblent prometteurs. Dans le présent rapport, nous examinons
les données les plus concluantes concernant l’efficacité d’un certain nombre de médicaments
dans le traitement de la MA. L’évaluation des médicaments employés dans le traitement de la
MA est complexe en raison de la disparité des aspects méthodologiques des essais (p. ex., la
structure de l’essai, les critères d’inclusion, les instruments de mesure des résultats, les doses,
la durée de l’essai, la taille de l’étude, etc.) ainsi que de l'hétérogénéité des modes de
présentation des techniques d'analyse et des résultats détaillés dans la documentation publiée.
Dans une étude antérieure sur la tacrine (5), nous constatons qu’il n’est pas judicieux de
regrouper des essais en vue d’effectuer une méta-analyse standard à cause de la disparité des
méthodes utilisées.
1.2 Objectives
Le projet comporte trois objectifs principaux :
1 : Évaluer les données probantes sur l’efficacité clinique de divers médicaments dans le
traitement de la MA.
2 : Comparer l’efficacité clinique de ces médicaments dans le traitement de la MA.
3 : Examiner, dans le rapport complémentaire, les données sur la fiabilité et la validité
des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans les essais
sélectionnés à la partie I.
1.3 Efficacité théorique par rapport à efficacité pratique
L’efficacité théorique d’un traitement pharmacologique ou médical se définit comme
l’étendue de l’effet bénéfique produit par une intervention particulière dans des conditions
idéales. En règle générale, la détermination de l’efficacité théorique constitue le but des
essais cliniques randomisés. L’efficacité théorique est le préalable à l’efficacité pratique, qui
se définit comme la mesure de l’étendue de l’effet bénéfique produit par une intervention
particulière dans des conditions qui s’apparentent à la « situation réelle ». L’extrapolation,
6
soit la transposition des données sur l’efficacité théorique en indication d’efficacité pratique,
est complexe et nécessite l’étude non seulement d’un certain nombre de caractéristiques de
l’essai (p. ex., les critères d’exclusion, l’observance du régime thérapeutique, le taux
d’abandon de l’étude, la surveillance de l’observance, etc.), mais également des
renseignements sur l’acceptation du traitement par les patients, les dispensateurs de soins et
les médecins traitants.
1.4 Synthèse des données les plus concluantes
C’est un fait admis depuis longtemps que les études descriptives traditionnelles ne
constituent pas la démarche idéale pour évaluer l’efficacité de stratégies thérapeutiques.
Aussi a-t-on vu apparaître au milieu des années 1970 la méta-analyse, mécanisme de
synthèse des constatations de diverses études sur le même sujet en vue d’améliorer la qualité
de l’évaluation des données probantes. Même si la méta-analyse comme moyen d’évaluer
l’efficacité d'études interventionnelles s’est répandue comme une traînée de poudre, ce type
d’analyse comporte ses propres limites et suscite des problèmes. Les lecteurs intéressés par
ce sujet sont priés de consulter l’excellente étude de Slavin (6) pour plus de renseignements.
À titre de solution au problème des conclusions trompeuses découlant des méta-
analyses, Slavin propose une démarche appelée « synthèse des données les plus
concluantes », qui englobe nombre des aspects avantageux de la méta-analyse tout en
conservant des éléments importants des études descriptives « avisées et approfondies ».
Cette démarche de synthèse des données les plus concluantes comprend la sélection
judicieuse d’études d’après des critères de rigueur méthodologique et la synthèse de la
documentation choisie, mais ne débouche pas sur la présentation d’un sommaire de données
statistiques fondées sur une analyse quantitative.
1.5 Groupe de recherche
L’étude s’est tenue au Centre d’épidémiologique clinique et d’études communautaires
(CECEC) de l’Hôpital général juif – Sir Mortimer B. Davis de Montréal (Québec) au
Canada. Voici les quatre chercheurs : Dre Christina Wolfson, neuroépidémiologiste et
professeure agrégée au Département d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université
McGill; Dre Yola Moride, pharmacoépidémiologiste et professeure adjointe à la faculté de
7
pharmacie de l'Université de Montréal; Anne Perrault, épidémiologiste et chargée de
recherche au CECEC; Franco Momoli, étudiant au programme de doctorat au Département
d'épidémiologie et de biostatistique de l'Université McGill. L’étude amorcée, Louise Demers,
ergothérapeute, boursière en perfectionnement postdoctoral au CECEC et experte en matière
d’échelles fonctionnelles, s’est jointe à l’équipe. Le coordonnateur du projet est Mark
Oremus, étudiant au programme de maîtrise au Département d’épidémiologie et de
biostatistique de l’Université McGill. Deux assistants à la recherche, Irina Lazariciu,
étudiante au programme de maîtrise au Département de mathématiques et de statistique de
l’Université McGill, et le Dr Alexander Tsertsvadze, étudiant au Département
d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université McGill, ont assuré le soutien technique.
Enfin, Carole Bohbot a exercé les fonctions de secrétaire.
8
2 MÉTHODOLOGIE
2.1 Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer
Pour recenser les divers médicaments employés dans le traitement de la MA, nous
avons d’abord consulté le Web, des manuels médicaux généraux et des manuels traitant de la
MA et de la démence. Comme nous avons sélectionné les médicaments sans égard à leur
mécanisme d’action, nous en avons relevé 86. En accord avec l’OCCETS, nous avons axé la
stratégie de recherche de rapports d’essai publiés sur des médicaments commercialisés ou qui
en sont à l’étape des essais cliniques de phase III de sociétés pharmaceutiques. Par
commercialisés, nous entendons des médicaments disponibles soit sur ordonnance ou en
vente libre. L'approbation du médicament par la Direction générale de la protection de la
santé de Santé Canada ou son inscription sur une liste de médicaments d’un régime
d’assurance-médicaments provincial ne constituent pas des préalables au respect du critère de
commercialisation. Ainsi, des 86 médicaments relevés, nous en avons conservé 14
(tableau 2.1).
Tableau 2.1 : Médicaments employés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer – Commercialisés ou en essai clinique de phase III
donépézil métrifonate
rivastigmine galantamine
lécithine
vitamine E sélégiline
Gingko Biloba œstrogène aspirine
indométhacine prednisone
linopirdine propentofylline
2.2 Stratégie de recherche
La stratégie de recherche comporte quatre axes précis : (i) PERUSE – Université
McGill; (ii) Cochrane Library; (iii) exposés de synthèse; (iv) autres publications. Les essais
cliniques publiés avant 1986 sont rejetés d'emblée. Vu que les critères diagnostiques de
recherche NINCDS/ADRDA (4) de la MA ont été publiés en 1984, nous sommes d’avis qu’il
9
aurait été difficile d’établir la validité des diagnostics de MA des essais effectués avant cela.
Nous avons également écarté les rapports non publiés et les études parues exclusivement
sous forme de résumé.
2.2.1 PERUSE – Université McGill
PERUSE est un moteur de recherche des bibliothèques de l’Université McGill qui
offre l’accès à plusieurs bases de données dans les domaines des sciences sociales, des
sciences de la vie et des sciences physiques. Nous l’avons utilisé pour consulter les bases de
données suivantes : Applied Science and Technology, CINAHL (soins infirmiers et
paramédicaux), Core Biomedical Collection, Core Biomedical Collection III, HealthSTAR,
MEDLINE et PsycINFO.
Les noms des médicaments présentés au tableau 2.1 sont les mots-clés utilisés lors de
la recherche. De plus, chaque nom de médicament a été associé aux mots-clés « Alzheimer »
et « randomized ». Dans toutes les bases de données, nous avons également utilisé le
syntagme général de MeSH, « Alzheimer's Disease/drug-therapy », afin de relever des
exposés de synthèse et d’autres essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR).
2.2.2 Cochrane Library
La Cochrane Library est une série de bases de données mises à jour à intervalles
réguliers, qui renferment des études méthodiques et actuelles d’ECR. Pour repérer d’autres
ECR et exposés de synthèse que ceux relevés par l’entremise de PERUSE, nous avons utilisé
le Cochrane Controlled Trial Register (CCTR), bibliographie d’essais cliniques au sein de la
vaste base de données. Dans ce cas, le syntagme de recherche était « Alzheimer-disease-
drug-therapy ».
2.2.3 Exposés de synthèse
Les deux recherches documentaires mentionnées ci-dessus nous ont permis de relever
40 exposés de synthèse, que nous avons dépouillés manuellement pour cerner d’autres ECR.
Dans ce cas, nous avons dépisté surtout des essais cliniques publiés avant 1990.
10
2.2.4 Autres publications
Nous avons consulté divers journaux, coupures de presse et magazines rassemblés par
le chercheur principal afin de dépister des sources de référence portant sur des essais
cliniques ou des exposés de synthèse.
2.3 Résultats
Par la recherche documentaire, nous avons relevé 65 essais cliniques (tableau 2.2).
2.3.1 Mode de sélection des essais à examiner
Pour circonscrire les essais à examiner, nous avons procédé à l'évaluation à l'aveugle
de la qualité des 65 essais et à l'examen des critères diagnostiques utilisés dans ces essais.
Avant d’amorcer ce processus, trois examinateurs (CW, YM et FM) ont effectué une étude à
l’aveugle indépendante d’un traitement de la MA qui n’est pas soumis à la présente analyse.
Un assistant à la recherche a donc extrait divers renseignements d’un essai clinique sur la
thiamine (7), soit le résumé, l’année, le nom de la revue, le nom des auteurs, la section des
résultats et des observations. L’évaluation de la rigueur méthodologique de l’essai repose sur
l'utilisation de l’échelle Jadad (8). À la conférence de concertation qui a suivi l’examen de
l’essai sur la thiamine, nous avons convenu de conserver les renseignements de la section des
résultats portant sur les malades perdus de vue en période post-thérapeutique, les abandons et
les effets indésirables dans les rapports soumis à l'évaluation à l’aveugle. Cet exercice a
également permis d’éclaircir le mécanisme de cotation de l’échelle Jadad, décrit comme « un
indice quantitatif de la probabilité que la méthodologie et les résultats présentés dans un
[essai] sont dénués de biais » (9). Déterminer par cotation la qualité d’un essai clinique
constitue une façon de s’assurer que seuls les essais les plus rigoureux sur le plan
méthodologique sont choisis en vue d’une étude méthodique (10).
À cet égard, nous avons choisi l’échelle Jadad en raison de sa facilité d’utilisation et
de sa construction appropriée. Dans leur examen de 24 instruments de mesure de la qualité,
Moher et collab. (9) constatent que l’échelle Jadad est le seul instrument qui répond à leurs
critères d’élaboration rigoureuse. Ces critères sont les suivants : le compte rendu précis du
mode de sélection initiale des items de l’échelle et des motifs du choix définitif, et
11
l’explication de la façon dont l’instrument distingue les ECR les uns des autres sur le plan de
la qualité. Il existe deux versions de l’échelle Jadad, la version à trois items et celle à six
items. Le tableau 1 de l’annexe A renferme les trois questions (à propos de la randomisation,
du mécanisme à double insu et du taux d’abandon) de l'échelle à trois items. Dans la présente
étude, nous utilisons l’échelle à six items (qui comprend les questions des tableaux 1 et 2 de
l’annexe A), dont les scores vont de 0 à 8.
D'après Jadad et collab. (8), la fidélité inter-juges de leur échelle est de passable à
bonne. Dans leur étude, les auteurs déterminent la fiabilité en demandant à sept examinateurs
d’évaluer 36 essais de recherche sur la douleur et à huit autres examinateurs de les évaluer à
l’aveugle (masquage des noms de l’auteur et de la revue ainsi que des résultats). Les
coefficients de corrélation intraclasse (CCI) vont de 0,56 à 0,76 quant à l’analyse des
versions à trois items et à six items de l’instrument. Une étude récente (11) de 76 essais dans
le domaine des transfusions sanguines au cours d’interventions chirurgicales révèle que la
fidélité inter-juges de l’échelle Jadad est faible (coefficients kappa de 0,37 à 0,39), lorsque
deux ou quatre évaluateurs examinent les articles publiés, que ce soit à l’aveugle ou de façon
ouverte. La suppression de l'item concernant la description appropriée des abandons
s'accompagne d'une hausse de la fidélité inter-juges (coefficients kappa de 0,53 à 0,59).
Même si la fiabilité inter-juges de l’échelle Jadad diffère dans les deux études
mentionnées ci-dessus, nous avons tout de même choisi cet instrument en raison de sa
structure rigoureuse et de sa facilité d’utilisation. De plus, nous avons conservé l'item sur les
abandons parce que la détermination de l’efficacité d’un médicament devrait tenir compte de
l’incidence des abandons. À notre avis, la question sur les abandons ne compromet pas
nécessairement la fiabilité de l’échelle Jadad, car la fidélité inter-juges varie d’un domaine de
recherche à un autre. Le piètre rendement d’un item dans ce domaine ne signifie pas
automatiquement qu’il en sera de même dans un autre domaine. Nous avons examiné la
fidélité inter-juges une fois que tous les essais ont été notés, pour voir en rétrospective s’il y
avait matière à préoccupation.
À la suite de la session de formation concernant l’essai sur la thiamine, un adjoint à la
recherche a remis une copie masquée de la section méthodologique des 65 essais aux
examinateurs. Il leur a également transmis la partie des résultats décrivant les abandons et les
12
suivis impossibles. Pour masquer les copies, on a extrait toutes les mentions de l’auteur, de la
revue et de l’endroit. Chaque examinateur a évalué à l’aveugle de façon indépendante les
65 essais. De plus, nous avons tenu une conférence de concertation afin de déterminer les
écarts de cotation de certaines études et de résoudre ce problème le cas échéant; mais aucun
problème de cette nature ne s’est présenté.
À cette conférence, les examinateurs ont convenu de rejeter les essais dont la cote de
qualité était inférieure à 5. Compte tenu du mécanisme de cotation de l’échelle Jadad, cette
façon de procéder ferait en sorte que les rapports d’essai retenus seraient presque à coup sûr
randomisés et à double insu. En outre, ces rapports contiendraient à tout le moins des
renseignements sur certaines autres caractéristiques jugées importantes (par les
examinateurs) dans l’évaluation de traitements médicamenteux (p. ex., les abandons, les
effets indésirables, les critères d’inclusion/d’exclusion et les analyses statistiques).
Dans une évaluation distincte, l’un des examinateurs (CW) a passé en revue les
critères diagnostiques utilisés dans les essais. Outre le fait d’obtenir une cote de 5 ou plus sur
l’échelle Jadad, les essais retenus devaient mentionner l’utilisation des critères diagnostiques
NINCDS/ADRDA (4) dans le diagnostic de la MA. Étant donné que la MA est un syndrome
plutôt qu’une maladie comportant ses propres marqueurs biologiques décelables avant le
décès, il importait de s’assurer que les essais avaient recours aux mêmes critères
diagnostiques dans la sélection de leurs participants afin d’optimiser la comparabilité des
essais sur le plan des caractéristiques des malades. À cet égard, plusieurs des études sur le
Gingko Biloba (12-14) n’indiquent pas clairement si les participants satisfont aux critères
NINCDS/ADRDA. Nous avons consulté un neurologue spécialiste de la cognition afin de
déterminer la justesse des critères diagnostiques utilisés dans ces essais. En fin de compte,
nous avons écarté les essais qui n’utilisent pas les critères NINCDS/ADRDA, quelle que soit
leur cote de qualité.
Le tableau 2.2 présente les essais retenus. Les motifs de rejet figurent à la section
portant sur les médicaments (chapitre 3) et à l’annexe B.
Selon les examinateurs, l’échelle Jadad est facile à utiliser puisqu'ils ont pu évaluer
les essais en moins de 10 minutes chacun. À partir des données des études à l’aveugle, nous
13
avons évalué la fidélité inter-juges en déterminant le coefficient de corrélation intraclasse
(CCI) (15). Celui-ci s’établissant à 0,9, la fidélité inter-juges est excellente.
Parallèlement au processus d’évaluation à l’aveugle, trois autres chercheurs (AP, LD
et MO) ont commencé l’examen des qualités psychométriques des instruments de mesure
principaux et secondaires utilisées dans les essais sélectionnés lors de la recherche initiale.
Étant donné l’échéancier du projet, ce dernier groupe a passé en revue des essais qui ont été
écartés en bout de ligne.
Tableau 2.2 : ECR relevés lors de la recherche documentaire et ECR retenus Médicament
donépézil métrifonate rivastigmine galantamine lécithine sélégiline (y compris vitamine E) Gingko Biloba œstrogène aspirine indométhacine prednisone linopirdine propentofylline
TOTAL
Nbre d’ECR relevés
4 8 2 0 12 21 7 4 0 1 0 2 4
65
Nbre d’ECR retenus
4 6 2 0 1 7 3 0 0 0 0 1 2
26
14
3 DESCRIPTION MÉTHODOLOGIQUE ET SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES DES ESSAIS SUR LE TRAITEMENT DE LA DÉMENCE
3.1 Introduction
Le présent chapitre présente les résultats de l’examen méthodique des essais contrôlés
et randomisés choisis portant sur le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Les
médicaments sont regroupés en fonction du mode d’action. Nous examinons d’abord les
inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, métrifonate et rivastigmine), puis les antioxydants
(sélégiline et vitamine E). L’examen se poursuit par l’étude de la lécithine (un précurseur
cholinergique), de la propentofylline (un agent qui stimulerait le facteur de croissance
neuronale) et de la linopirdine (un composé qui favorise la libération présynaptique
d’acétylcholine endogène). Enfin, nous évaluons les essais cliniques portant sur un extrait de
Gingko Biloba, un produit en vente libre qui aurait des propriétés antioxydantes.
La logique de l’utilisation d’inhibiteurs de la cholinestérase dans la MA repose sur
l’hypothèse cholinergique. En vertu de cette hypothèse, il serait possible de restaurer
l’activité biochimique déficiente dans la MA en stimulant le système cholinergique. On
espère, de cette façon, ralentir ou stopper le dysfonctionnement. L'une des stratégies
thérapeutiques en matière d’inhibition de la cholinestérase consiste à maximiser la quantité
d’acétylcholine disponible en contrecarrant sa dégradation. Aux États-Unis, deux inhibiteurs
de la cholinestérase, la tacrine et le donépézil, ont été approuvés dans le traitement de la MA.
Au Canada, la Direction générale de la protection de la santé de Santé Canada a approuvé le
donépézil dans cette indication, mais pas la tacrine en raison de ses effets indésirables et de
son efficacité clinique limitée. Quant au métrifonate, il est à l’étude mais son utilisation
clinique est interrompue afin d'évaluer le risque posé par quelques cas de faiblesse
musculaire proximale (entretiens personnels; Bayer Inc.). La rivastigmine est à l’étude
également.
La mise au point de médicaments antioxydants tient en grande partie à la mise en
évidence d’un stress oxydatif chez les personnes atteintes de la MA. Deux médicaments
examinés dans le présent rapport se rangent dans cette catégorie, à savoir la sélégiline et la
vitamine E. La vitamine E (tocophérol) est une substance liposoluble qui bloque la
peroxydation des lipides. Quant à la sélégiline, appelée également l-déprényl (Eldepryl® aux
15
É.-U.), il s’agit d’un inhibiteur irréversible de la monoamine oxidase (IMAO) à action
centrale et périphérique. Son profil pharmacologique est inhabituel, car à faible dose
(10 mg/jour), la sélégiline inhibe de façon sélective la MAO-B – principale forme de MAO
dans le cerveau humain –, tandis qu’à doses plus élevées, elle inhibe à la fois la MAO-A et la
MAO-B. C’est un fait connu que le taux de MAO-B dans le cerveau s’élève de façon
naturelle avec l’âge, et qu’il est accru de façon importante chez les personnes atteintes de la
MA. À des niveaux très élevés, cette enzyme peut entraîner une lésion neurochimique
fonctionnelle réversible.
Pour chaque médicament, l’examen comporte la description de la structure des essais
sélectionnés (p. ex., à contrôle parallèle ou en chassé-croisé, multicentrique ou
monocentrique, la durée, la taille et les critères d’inclusion/d’exclusion), du protocole
thérapeutique et des instruments de mesure. Les résultats des essais sont présentés sous forme
de résultats cognitifs, de résultats globaux et d’autres résultats secondaires. L’examen
comprend également la compilation des effets secondaires du médicament, qui sont présentés
de façon uniforme dans des tableaux à la section 3.10. Le choix et le mode d’utilisation des
instruments de mesure dans les essais cliniques portant sur la MA soulèvent des inquiétudes.
C’est pourquoi l’étude englobe un examen approfondi des instruments de mesure utilisés
dans les essais sur la MA retenus. L’appréciation de la justesse des instruments de mesure est
indiquée en regard de chaque médicament examiné, mais l’étude des instruments de mesure,
en raison de son ampleur, est présentée à l’OCCETS dans un document distinct
(Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer II : Examen des instruments de mesure utilisés
dans les essais cliniques).
3.2 Donépézil
Le chlorhydrate de donépézil (ARICEPTMD) est un inhibiteur de la cholinestérase mis
au point précisément pour le traitement de la MA. Contrairement à la tacrine, le donépézil
fait preuve d'une sélectivité marquée pour la cholinestérase cérébrale et, comme il n’exerce
pas d’activité périphérique, il ne cause pas d'effets indésirables liés à l’inhibition de la
cholinestérase périphérique, à tout le moins aux doses utilisées dans les essais examinés. En
outre, il n’entraîne pas de toxicité hépatique, comme le fait la tacrine. Le médicament a un
début d’action rapide et l'inhibition décroît de façon linéaire, d’où l’administration
16
uniquotidienne. Le pic sérique est atteint en trois ou quatre heures après l’administration, et
la demi-vie du médicament est de 70 ou 80 heures. Vu que le taux d’inhibition de la
cholinestérase membranaire des érythrocytes reproduit l’inhibition de la cholinestérase
corticale, on utilise le taux d’inhibition dans les érythrocytes comme marqueur de l’efficacité
clinique du donépézil.
3.2.1 Méthodologie
3.2.1.1 Structure des essais Dans la présente analyse, nous examinons quatre essais à contrôle parallèle et à
double insu sur le donépézil, dont un de phase II (16) et trois de phase III (17-19). Les
sociétés Eisai America Inc. et Eisai Co. Ltd. (Tokyo) ont financé ces essais, et plusieurs des
auteurs (qui ont pris part à chacun des essais) sont au nombre des employés de Eisai. L’essai
de phase II, publié en 1996, consiste surtout en une étude de dose conçue pour étudier
l’efficacité possible et l’innocuité du donépézil dans le traitement de la MA. Outre la phase
sous placebo, cet essai comporte trois volets thérapeutiques : 1 mg/jour, 3 mg/jour et
5 mg/jour. Les autres essais comprennent deux volets thérapeutiques, soit 5 mg/jour et
10 mg/jour. La phase à double insu est d’une durée qui varie de 12 semaines (16;18) à
24 semaines (17;19), suivie d’une période d’élimination par placebo d’une durée de deux
semaines (16), de trois semaines (18) ou de six semaines (17;19). De nombreux centres ont
participé à ces essais, qu’il s’agisse des États-Unis (16-18) ou d’autres pays (p. ex., le
Canada, l’Australie, la Nouvelle-Zélande, l’Afrique du Sud et l’Europe) (19). L’essai de
phase II compte 161 patients (16), alors que le nombre de patients répartis de façon aléatoire
dans les essais de phase III s’échelonne de 473 (17) à 818 (19). Tous les essais font état
d'analyses selon le principe de vouloir traiter, fondées sur le report prospectif des dernières
constatations. Les renseignements concernant les résultats principaux et secondaires ne sont
pas uniformes d’un essai à un autre, ce qui entrave l’analyse comparative.
Les critères d'admissibilité des quatre essais sont semblables, à savoir un diagnostic
de MA probable d’intensité légère ou modérée, degré de gravité déterminé par le MMSE
(scores 10-26) et l'échelle CDR (score de 1 ou 2). Dans trois des essais, la participation est
limitée aux personnes de 50 ans ou plus (17-19), tandis que dans le plus ancien (16), les
participants sont âgés de 55 à 85 ans. On compte un certain nombre d’autres critères
17
d’exclusion, en vue surtout d'écarter les malades atteints d’autres formes de démence et les
personnes prenant des médicaments agissant sur le système nerveux central. Au moment de
référence, la moyenne d’âge des participants des quatre essais varie de 70,6 ans à 74,6 ans.
Pour la majorité, les participants sont des femmes dans une proportion allant de 52 % à 69 %.
Les scores moyens MMSE au moment de référence varient de 18 à 20, alors que les scores
moyens ADAS-cog vont de 25,3 à 29,2. Dans leur essai, Burns et collab. (19) ne mentionnent
pas les scores ADAS-cog de référence.
3.2.1.2 Protocole thérapeutique L’essai de phase II (16), d’une durée de 12 semaines, porte sur des doses de donépézil
de 1 mg/jour, 3 mg/jour et 5 mg/jour, administrées une fois par jour le soir. La phase à
double insu est suivie d’une phase d’élimination par placebo de deux semaines. L’évaluation
de l’efficacité a lieu au début de l’essai (référence), puis aux semaines 1, 3, 6, 9, 12 et 14. La
concentration plasmatique du donépézil est également mesurée à toutes les consultations.
Quant aux essais de phase III (17-19), ils examinent l’efficacité et l’innocuité du donépézil à
des doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour par comparaison au placebo. Le médicament est
administré une fois par jour le soir. Les participants du groupe de 10 mg/jour ont d’abord
reçu le médicament à raison de 5 mg/jour pendant une semaine avant de passer à la dose de
10 mg/jour pendant le reste de la période à double insu. L’évaluation de l’efficacité a d’abord
lieu au début de l’essai, puis aux six semaines (17;19) ou aux trois semaines (18).
3.2.1.3 Instruments de mesure Dans tous les essais, le principal instrument de mesure du rendement cognitif est
l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer–cognitive (ADAS-cog). D’autre part,
l’échelle d’impression clinique de changement global (CGIC) est le principal instrument
d'évaluation globale dans l’essai de phase II. La notation de l'échelle CGIC est fondée sur
l’impression de cliniciens qui ne connaissent pas la performance des malades aux échelles
psychométriques. Les autres essais ont recours à l’échelle d’impression clinique de
changement relevée en entrevue, conjuguée à l’apport des dispensateurs de soins (CIBIC-
plus), sous-échelle du CGIC. Le questionnaire CIBIC-plus comprend les renseignements
fournis par les dispensateurs de soins. Les essais ont tous recours à l’échelle d'évaluation
clinique de la démence – sommation des scores (CDR-SB) et à l’échelle d'évaluation de la
18
qualité de vie (QoL) en tant qu’instruments de mesure secondaires, et tous, à l’exception de
l’essai de Burns et collab. (19), ont recours au MMSE en tant qu’instrument de mesure
secondaire du fonctionnement cognitif. L’essai le plus ancien (16) comprend également une
mesure des activités de la vie quotidienne (ADL). Le groupe de l’essai international (19)
utilise une version modifiée de l’entrevue d'évaluation de la détérioration dans les activités de
la vie quotidienne dans la démence (IDDD), questionnaire sur l’incapacité fonctionnelle que
remplit le prestataire de soins. Dans trois des essais (16-18), le rapport entre l'inhibition de la
cholinestérase et la concentration plasmatique du donépézil est établi d'après la mesure de la
cholinestérase membranaire des érythrocytes
3.2.2 Résultats
3.2.2.1 Abandons et effets indésirables Le tableau ci-dessous indique le taux de participation complète dans les diverses
phases des essais.
Tableau 3.1 : Taux de participation complète dans les essais sur le donépézil
Source de référence de l’étude
(16) (17) (18)
(19)
Durée 12 semaines 24 semaines 12 semaines 24 semaines
Nbre de patients randomisés
161
473
468
818
Taux de participation complète
Global : 87,6 % Placebo : 87,5 % 1 mg : 80,9 % 3 mg : 95,0 % 5 mg : 87,2 %
Global : 77,8 % Placebo : 80,0 % 5 mg : 85,0 % 10 mg : 68,0 %
Global : 88,0 % Placebo : 92,8 % 5 mg : 89,9 % 10 mg : 81,6 %
Global : 77,0 % Placebo : 80,0 % 5 mg : 74,0 % 10 mg : 78,0 %
Il n’est pas surprenant de constater que la proportion de personnes ayant participé jusqu’à la
fin est plus élevée dans les études d’une durée de 12 semaines (87,6 % et 88 %) que dans les
études d’une durée de 24 semaines (77,8 %, et 77 %). Toutefois, il n’y a pas de lien direct
entre la dose et le taux de participation complète. Dans deux essais (17;18), les groupes
traités par le médicament à la dose la plus élevée sont marqués par le taux de participation
complète le plus faible.
19
De façon générale, le donépézil est bien toléré et ses effets indésirables sont
d’intensité légère ou modérée. La fréquence des effets indésirables est élevée, même dans les
groupes sous placebo (65 %, 69 %, 76 %), quoique l’essai de Rogers et collab. (17) ne
renferme pas d’information à ce sujet. L’essai de Burns et collab. (19) rapporte la fréquence
la plus élevée d’effets indésirables, soit 76 % des participants du groupe placebo qui
signalent des effets indésirables par rapport à 79 % du groupe du médicament à 5 mg et à
86 % du groupe du médicament à 10 mg. Les nausées, la diarrhée, les vomissements et les
effets indésirables touchant le système nerveux (p. ex., étourdissement, confusion ou
insomnie) sont plus fréquents dans le groupe traité à raison de 10 mg (voir la section 3.10).
Tous les effets indésirables signalés constituent des effets prévisibles de médicaments
cholinergiques, et la plupart se sont dissipés sans modification du traitement. Rogers et
collab. (17) attribuent la fréquence élevée d’effets indésirables dans leur groupe du
médicament à 10 mg/jour à l’augmentation rapide de la dose (c.-à-d., 5 mg/jour pendant une
semaine suivi de 10 mg/jour pendant le reste de la période à double insu). Les chercheurs
fondent leur opinion sur un essai ouvert non publié où l’augmentation de la dose s’est
étendue sur une période de quatre ou six semaines, ce qui a permis d'éviter ces problèmes
(AriceptMD, Eisai Inc. [comprimés de chlorhydrate de donépézil], monographie, Teaneck,
NJ). Les types d’effets indésirables ayant provoqué des abandons ne sont pas précisés.
3.2.2.2 Efficacité Dans tous les essais sur le donépézil, le résultat cognitif principal est mesuré à l’aide
de la sous-échelle cognitive de l’échelle d’évaluation de la MA (ADAS-cog). Pour tous les
groupes des essais, on a compilé l’écart moyen entre les scores ADAS-cog du moment de
référence et les scores obtenus à la fin de l’étude (semaine 12 ou semaine 24). La
comparaison d’intérêt est celle établie entre l’écart de chaque groupe du médicament et
l’écart du groupe sous placebo. Le tableau 3.2 présente une synthèse des résultats. Il convient
de souligner que le mode de présentation des résultats n’est pas uniforme d’un essai à un
autre. En outre, le rapport de l’essai de Burns et collab. (19) ne contient pas les données sur
l’écart des scores des groupes; ces renseignements nous ont été transmis par Pfizer (entretien
personnel). Dans d'autres essais, les données sont présentées sous forme de moyennes
assorties d'un écart (16) ou de moyennes accompagnées de l’erreur-type (17;18). Quant à la
comparaison avec le placebo, les résultats sont présentés sous forme de valeurs prédictives
20
(16), d’écarts moyens avec un intervalle de confiance de 95 % (17) et d’écarts moyens
accompagnés de l’erreur-type (18).
Tableau 3.2 : Résultats - essais sur le donépézil
Source de référence de l’étude
(16) (17) (18) (19)
Placebo 0,7 1,82 (0,49) 0,4 (0,43) 1,63
Médicament
1 mg : -0,9 3 mg : -1,4 5 mg : -2,5
5 mg : –0,67 (0,51) 10 mg : –1,06 (0,51)
5 mg : –2,1 (0,43) 10 mg : –2,7 (0,43)
5 mg : 0,08* 10 mg : –1,4*
Médicament contre placebo
1 mg : -1,6; NS# 3 mg 3 mg: -2,1; p<0,05 5 mg : -3,2; p<0,01
5 mg : –2,49; p<0,0001 10 mg : –2,88; p<0,001
5 mg : –2,5 [-3,59 à -1,29] 10 mg : –3,1 [-4,22, -1,92]
5 mg : –1,5; p=0,002 10 mg : –2,9; p<0,0001
Durée 12 semaines 24 semaines 12 semaines 24 semaines
#p>0,05 (erreur-type) (erreur-type) [IC de 95 %]
*chiffres fournis par Pfizer Canada
Dans deux essais, les scores ADAS-cog des participants s'améliorent, en moyenne,
pendant les trois premières semaines (16;18) et, dans deux autres essais, l’amélioration se
maintient pendant six semaines (17;19). Dans l’essai de phase II, les groupes du médicament
subissent une détérioration à compter de la 3e semaine, mais leurs scores demeurent
supérieurs aux scores de référence tout au long de la période à double insu. Par contre, les
scores du groupe sous placebo chutent en deçà des scores de référence à compter de la 9e
semaine et continuent de diminuer jusqu’à la fin de l’essai. La situation est semblable dans
les essais de Rogers et collab. (17) et de Rogers et collab. (18), sauf que le déclin s’amorce à
la 6e semaine. L’essai international est la seule étude où les scores de l'un des groupes du
médicament (le groupe de 5 mg/jour) se situent en deçà des scores de référence à la fin de
l’étude. Comme il fallait s'y attendre, la détérioration dans le groupe sous placebo est
moindre dans les essais d’une durée de 12 semaines que dans les essais de 24 semaines.
Malgré cela, l’écart entre le groupe de 5 mg et le groupe sous placebo est semblable dans les
essais de 12 semaines et de 24 semaines, soit -3,2 points, -2,49 points et -2,5 points, tous
statistiquement significatifs. À cet égard, l’essai de Burns et collab. (19) fait exception
puisque l’écart entre le groupe de 5 mg et le groupe du placebo après 24 semaines est de -1,5
(p=0,002). L’effet produit par le médicament à la dose de 10 mg/jour ne semble pas supérieur
21
à celui du médicament à 5 mg/jour. Ainsi, dans les essais comprenant des groupes du
médicament à cette dose élevée, l’écart entre le groupe 10 mg/jour et le groupe placebo est de
2,88 points, de 3,1 points ou de 2,9 points, tous statistiquement significatifs. Dans une autre
analyse, Rogers et collab. (17) indiquent que le nombre de participants qui manifestent une
amélioration de 4 points ou plus sur l’échelle ADAS-cog s’accroît dans les groupes du
médicament. Un peu plus du quart (26,8 %) des malades du groupe sous placebo obtiennent
ce résultat par rapport à 37,8 % des participants du groupe du médicament à 5 mg/jour et à
53,5 % du groupe du médicament à 10 mg/jour. Aucune mention n’est faite de la portée
statistique des écarts entre ces proportions. De plus, il n’est pas indiqué à quel moment de
l’étude cette amélioration de 4 points se produit, ni si elle se maintient.
Dans l’essai de phase II (16), l’évaluation de l'effet du donépézil sur l’état clinique
global des participants est fondée sur les échelles CGIC et CIBIC-plus. En tant qu’instrument
de mesure qui tient compte directement du changement dans son mécanisme de cotation, la
valeur d’intérêt est le score moyen de tous les groupes à la fin de l’essai. Le mode de compte
rendu de l’efficacité du donépézil quant à la mesure globale diffère d’un essai à un autre.
Dans l’essai de phase II d’une durée de 12 semaines (16), Rogers et collab. indiquent que la
proportion des participants des divers groupes chez qui le traitement est une réussite (définie
comme un score <5 sur l’échelle CGIC, soit aucun changement, amélioration minime, bonne
amélioration, grande amélioration) est de 80 % dans le groupe sous placebo, de 83 % dans le
groupe du médicament à 1 mg/jour, de 87 % dans le groupe de 3 mg/jour et de 89 % dans le
groupe de la dose la plus élevée (5 mg/jour). L’écart entre le groupe de 5 mg/jour et le
groupe sous placebo est significatif sur le plan statistique (p=0,039). Dans l’interprétation de
cette constatation, les auteurs affirment qu’étant donné que 12 semaines représentent une
période de stabilité relative, il est peu probable que l’échelle CGIC décèle des changements,
d’où la très faible proportion d’échec thérapeutique (20 %) dans le groupe sous placebo.
Dans deux des essais de phase III (18;19), l’efficacité thérapeutique est définie
comme une amélioration déterminée par l’échelle CIBIC-plus (à savoir un score de 1, 2 ou 3;
grande amélioration, bonne amélioration ou amélioration minime). Burns et collab. (19)
mentionnent que 14 % des participants du groupe du placebo, 21 % des participants du
groupe de 5 mg et 25 % des participants du groupe de 10 mg manifestent une amélioration
correspondant à cette définition. Ces résultats ne sont pas aussi spectaculaires que ceux
22
signalés par Rogers et collab. (18), soit que 18 % du groupe du placebo, 32 % du groupe de
5 mg/jour et 38 % du groupe de 10 mg/jour se sont améliorés. Dans tous les cas, l’écart entre
le groupe du médicament et le groupe sous placebo est statistiquement significatif. Par
contre, l’écart entre les groupes du médicament (c.-à-d., le groupe de 5 mg comparé au
groupe de 10 mg) ne l’est pas. Pour leur part, Rogers et collab. (17) définissent l’efficacité
thérapeutique comme ne donnant lieu à aucun changement OU comme une amélioration sur
l’échelle CIBIC-plus (à savoir un score de 1, 2, 3 ou 4). Dans cet essai, 55 % des participants
du groupe sous placebo, 67 % des participants du groupe de 5 mg/jour et 75 % des
participants du groupe de 10 mg/jour sont stables ou s'améliorent d’après l’échelle CIBIC-
plus. Le fait que la définition de l’efficacité thérapeutique diffère d'un essai à un autre rend la
comparaison entre les essais difficile, quoique Burns et collab. (19) fassent mention de la
proportion de patients ayant un score de 4 ou moins sur l’échelle CIBIC-plus, et ces
proportions sont inférieures à celles que mentionnent Rogers et collab. (17) (soit 49 % du
groupe du placebo, 57 % du groupe de 5 mg/jour, 63 % du groupe de 10 mg/jour).
Se fondant sur les scores CIBIC-plus réels, Rogers et collab. (17) constatent que tous
les groupes accusent en moyenne une détérioration pendant la phase à double insu, et que
cette détérioration est d’une plus grande ampleur dans le groupe du placebo. À la 24e
semaine, les groupes de 5 mg/jour et de 10 mg/jour éprouvent une moins grande détérioration
que le groupe sous placebo, qui est demeuré assez stable par rapport au moment de référence.
Les scores finals des groupes du placebo, de 5 mg/jour et de 10 mg/jour, qui sont
respectivement de 4,51 points, 4,15 points et de 4,07 points, reflètent cette situation. L’écart
médicament : placebo est statistiquement significatif tant pour le groupe de 5 mg (0,36;
p=0,0047) que pour le groupe de 10 mg/jour (0,44; p<0,0001). D’autre part, dans l’essai de
Rogers et collab. (18), tant le groupe de 5 mg que celui de 10 mg/jour manifestent une
amélioration par rapport au moment de référence, et cette amélioration se maintient jusqu’à
la fin de l’étude. La comparaison avec le groupe sous placebo est significative sur le plan
statistique (5 mg:placebo –0,3 (-0,5, -0,08), 10 mg:placebo –0,4 (-0,55, -0,13), la dose la
plus élevée ne produisant toutefois pas d'effet bénéfique accru. Une approximation établie
d'après les chiffres de l’essai de Burns et collab. (19) indique un écart 5 mg:placebo de 0,3
(p=0,0326) et 10 mg:placebo de 0,4 (p=0,0009).
23
L'efficacité du donépézil, déterminée d'après les résultats secondaires, n'est pas
constante. En effet, Rogers et collab. (16) ne constatent aucun effet thérapeutique significatif
d’après les scores des activités de la vie quotidienne (ADL). D’autre part, Rogers et collab.
(17) et Rogers et collab. (18) mentionnent une amélioration statistiquement significative des
scores MMSE des personnes du groupe du médicament à 5 mg/jour et des patients du groupe
de 10 mg/jour par rapport au groupe sous placebo correspondant. Plus précisément, dans
l’essai de 24 semaines (17), les écarts entre les scores MMSE à la fin de l’essai sont
respectivement de 1,21 point (p=0,0007) et de 1,36 point (p=0,0002) pour les groupes de
5 mg/jour et de 10 mg/jour. Dans l’essai le plus court (18), les écarts sont de 0,6 point
(p=0,004) et de 0,9 point (p=001). Quant à l’essai de phase II (16), les chercheurs font état
d’un écart statistiquement significatif entre les scores MMSE des groupes de 1 mg et de
5 mg, tandis qu’il n’y a aucune différence par rapport au groupe sous placebo. Dans deux des
quatre essais, il n’y a aucun effet manifeste d’après l’échelle CDR-SB (16;18), alors que dans
les deux essais les plus longs, les auteurs indiquent une amélioration statistiquement
significative des scores de l’échelle CDR-SB. Étant donné l'absence de données empiriques
sur la sensibilité au changement de cet instrument de mesure, nous ne pouvons aller bien loin
dans l’interprétation de ces résultats. Seul un des essais signale un effet statistiquement
significatif du donépézil sur la qualité de vie. Toutefois, même si une amélioration de la
qualité de vie se manifeste tant dans le groupe sous placebo que dans le groupe du
médicament à 5 mg/jour, ce n'est pas le cas du groupe du médicament à 10 mg/jour où la
qualité de vie se détériore, ce qui explique l’écart statistiquement significatif entre ce groupe
et le groupe sous placebo.
3.3 Métrifonate
Le métrifonate (Promem®) est un composé organophosphoré utilisé dans le traitement
de la schistosomiase depuis le début des années 1960. La découverte de son activité
d’inhibition de la cholinestérase est à l’origine de l’étude de ce médicament dans le
traitement de la MA. Administré par voie orale, le métrifonate est rapidement absorbé et
distribué au cerveau où sa transformation en 2,2 dichlorovinyle diméthyle phosphate produit
une inhibition enzymatique irréversible et une augmentation du taux d’acétylcholine. De
même qu’avec le donépézil, l’inhibition enzymatique dans les érythrocytes est directement
24
proportionnelle à l'inhibition de la cholinestérase cérébrale, et l’administration du
médicament une fois par semaine maintient l'état d’équilibre de l’inhibition de la
cholinestérase des globules rouges. Il faut amorcer le traitement au métrifonate par une dose
d’attaque afin que le niveau voulu d’inhibition de la cholinestérase dans les globules rouges
soit atteint assez rapidement. Sinon, cela peut prendre six ou huit semaines avant que
l’activité inhibitrice soit appropriée. Dans une étude (20), on examine l’avantage clinique de
la dose d’attaque. Selon les constatations de cette étude (mentionnées ci-dessous), le recours
à une dose de mise en charge n’accélère pas l'apparition des effets bénéfiques cliniques.
3.3.1 Méthodologie
3.3.1.1 Structure des essais Nous avons passé en revue huit études publiées (21) (20;22-27). Nous en avons rejeté
une (24), car elle ne répondait pas aux exigences minimales de rigueur méthodologique
d’après l’échelle Jadad (8). De plus, nous n’avons pas retenu le rapport de Pettigrew et
collab. (27), puisqu’il ne présente que les caractéristiques pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques du métrifonate, ce qui est hors de propos dans le cadre du présent
rapport. Nous avons donc sélectionné aux fins d’examen approfondi six essais cliniques
randomisés, à double insu et à contrôle parallèle (21) (22) (20;23;25;26). Ces études sont
réparties entre deux groupes de chercheurs. Becker et collab. (28) ont publié la première
étude clinique (un essai ouvert) sur le métrifonate en tant que traitement médicamenteux
possible de la MA. Le même groupe, rattaché au Département de psychiatrie de la Faculté de
médecine de l’Université Southern Illinois, a ensuite publié en 1996 (21) un essai
monocentrique de trois mois comptant 38 participants atteints de la MA d’intensité légère ou
modérée, puis en 1998 (26) un essai monocentrique d’une durée de six mois auquel ont
participé 50 personnes. L’auteur principal (Robert Becker) détient un brevet sur le
métrifonate. Le National Institute of Mental Health et le National Institute of Aging
Alzheimer’s Center ont contribué au financement de ces deux études en accordant des
subventions. Le second groupe de chercheurs, le Metrifonate Study Group, a publié deux
essais en 1998 (23;25) et deux, en 1999 (20;22). Tous multicentriques, ces essais comptent
un nombre de participants atteints de la MA d’intensité légère ou modérée qui varie de 264
(22) à 480 (23). La division pharmaceutique de Bayer Corporation a financé ces études, et
plusieurs des auteurs sont au service de cette société. Ces études comportent toutes une
25
période de sélection préliminaire de deux semaines, mais la durée de leur phase à double insu
n'est pas la même. Dans le cas de Cummings et collab. (23), cette phase est d’une durée de
12 semaines, soit une période d’administration du médicament en dose d’attaque de deux
semaines et une période en dose d’entretien de 10 semaines. Pour leur part, les essais de
Morris et collab. (25) et de Raskind et collab. (22) sont d’une durée de 26 semaines. Le
premier (25) de ces essais comprend une phase de deux semaines en dose d’attaque suivie
d’une période en dose d’entretien de 24 semaines, alors que dans l’autre essai il n'y a pas de
phase de dose d’attaque. Le dernier essai de ce groupe (20) est axé principalement sur
l’examen des avantages, le cas échéant, d’une phase en dose d’attaque dans les essais
cliniques sur le métrifonate. Cet essai, auquel participent 395 personnes, consiste en une
période à double insu de six semaines. À l’exception de ce dernier, tous les essais comportent
une période de suivi post-thérapeutique de huit semaines.
Dans la plupart des cas, les motifs d’exclusion reposent sur la volonté d’écarter les
personnes souffrant d’une forme de démence autre que la MA. C'est ainsi que pour participer
aux études, les personnes devaient obtenir un score inférieur à 4 dans la version modifiée de
l’échelle d’évaluation de l’ischémie de Hachinski. L’objectif de cette évaluation consistait à
dépister les personnes souffrant de démence d'origine vasculaire. Trois des études appliquent
un critère d’âge, à savoir <90 ans (21;26) et entre 45 et 90 ans (20). Dans toutes les études du
Metrifonate Study Group, les participants devaient obtenir un score entre 10 et 26 au MMSE,
alors que dans les études de Becker et collab., le score devait être supérieur soit à 8 (21), soit
à 10 (26). Dans ces essais, les chercheurs excluent les personnes souffrant de toute autre
forme de démence, de même que celles qui ne bénéficient pas des services d’un dispensateur
de soins. Enfin, la prise de médicaments influençant la fonction cognitive constitue un motif
d’exclusion dans toutes ces études.
L’âge des participants varie de 71,4 ans à 75 ans et, à cet égard, il n’y a aucune
différence manifeste entre les essais ou entre les divers groupes de ces essais. À l’exception
de l’essai de Becker et collab. (26) auquel participent des hommes et des femmes en nombre
égal, les participants des essais sont principalement des femmes dans une proportion qui va
de 55 % à 68 %. Au moment de référence, les participants accusent un déficit modéré
s’exprimant par des scores MMSE moyens allant de 18,5 à 19,8. Le rapport de l’essai de
Cummings et collab. (23) n’indique pas les scores MSSE de référence.
26
3.3.1.2 Protocole thérapeutique Les essais comprennent tous une période de référence ou de présélection précédant la
randomisation, soit par placebo (20-23;23;25;25), soit par le métrifonate (26). Sauf un cas
(22), ils adoptent tous une stratégie posologique à deux étapes, à savoir une phase en dose
d’attaque suivie d’une phase en dose d’entretien afin d’atteindre un niveau minimal
prédéterminé d’inhibition de la cholinestérase. Le premier tableau qui suit renferme les
précisions sur le protocole thérapeutique des essais de Becker et collab. (21;26), tandis que le
second tableau présente les renseignements concernant les essais du Metrifonate Study
Group.
Tableau 3.3 : Protocole thérapeutique – Essais sur le métrifonate
Source de référence de l’étude (21) (26)
Période de présélection 3 semaines sous placebo 4 semaines sous métrifonate
Durée de la phase à double insu 12 semaines 24 semaines
Dose d’attaque 2 semaines 5 mg/kg (1 fois par semaine) 1 semaine 4,9 mg/kg (1 fois par semaine)
1 semaine (une fois par jour) * 2 mg/kg pendant 5 jours 0,95 mg/kg le 6e jour
Dose d’entretien 9 semaines 2,1 mg/kg (1 fois par semaine)
24 semaines 2,9 mg/kg (1 fois par semaine)
Objectif d’inhibition 40 % - 60 % 50 % - 70 % après une semaine
*La phase en dose d’attaque s’est déroulée pendant la période de présélection de 4 semaines.
27
Tableau 3.3 : Protocole thérapeutique – Essais sur le métrifonate
Source de référence de l’étude
(23) (25) (22) (20)
Période de présélection
2 semaines 2 semaines 2 semaines 2 semaines
Durée de la phase à double insu
12 semaines 26 semaines 26 semaines 6 semaines
Dose d’attaque 2 semaines (1 fois par jour) Faible : 0,5 mg/kg Moyenne : 0,9 mg/kg Élevée : 2 mg/kg
2 semaines 2 mg/kg (1 fois par jour)
Aucune 2 semaines 100 mg ou 150 mg une fois par jour selon le poids
Dose d’entretien 10 semaines (1 fois par jour) Faible : 0,2 mg/kg Moyenne : 0,3 mg/kg Élevée : 0,65 mg/kg
24 semaines 0,65 mg/kg (1 fois par jour) (c.-à-d., 30 mg ou 60 mg)
26 semaines 50 mg (1 fois par jour)
4 semaines 50 mg (1 fois par jour) SDA* : 50 mg par jour pendant 6 semaines
Objectif d’inhibition
Faible : 30 % Moyenne : 50 % Élevée : 70 %
70 % Non mentionné 70 %
*Sans dose d’attaque
3.3.1.3 Instruments de mesure Dans tous les essais sur le métrifonate, les chercheurs ont recours à l’échelle ADAS-
cog comme instrument d'évaluation des changements de la fonction cognitive. En ce qui
concerne les essais publiés par Becker et collab. (21;26), il s’agit là du mode de
détermination principal de l’efficacité. Par ailleurs, ces chercheurs utilisent le MMSE,
l’échelle ADAS-noncog, l’échelle d’évaluation globale de l’amélioration (GIS), version
modifiée de l’échelle d’évaluation globale de l’amélioration clinique, et la liste de
vérification des activités de la vie quotidienne (ADLC) à titre d’instruments de mesure
secondaires. Soulignons que nous n’avons trouvé aucune documentation décrivant les
qualités psychométriques de la liste ADLC et que cet instrument de mesure n’est utilisé que
28
dans ces deux essais. Quant aux études de Cummings et collab. (23) et de Morris et collab.
(25), les instruments de mesure principaux sont les échelles ADAS-cog et CIBIC-plus, alors
que les instruments de mesure secondaires sont respectivement le MMSE, le CIBIS-plus,
l’instrument de cotation de l’évaluation gériatrique par les proches (GERRI), l’échelle
d’évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) et l’échelle
d’évaluation de l’autonomie physique (PSMS) (23), et la compilation neuropsychiatrique
(NPI), l’évaluation de l’incapacité dans la démence (DAD), l’échelle ADAS-noncog et le
MMSE (25). D’autre part, dans l’essai publié par Raskind et collab. (22), on ne peut savoir
quels sont les instruments de mesure principaux parmi les huit instruments utilisés, soit
l'échelle ADAS-cog, le MMSE, la NPI, l'échelle ADAS-noncog, l’échelle DAD, le CIBIC-
plus, le CIBIS-plus et l’échelle d’évaluation globale de la détérioration (GDS). Enfin, en ce
qui concerne l’essai de Jann et collab. (20), l’instrument de mesure principal est l'échelle
ADAS-cog, tandis que les instruments de mesure secondaires sont le MMSE, les échelles
ADAS-noncog, CIBIC-plus et CIBIS-plus.
3.3.2 Résultats
3.3.2.1 Abandons et effets indésirables De façon générale, la proportion des malades qui ont participé jusqu’à la fin des
essais est élevée. Dans les deux études de Becker et collab. (21;26), seuls 3 participants sur
53 et 1 participant sur 47 respectivement ne terminent pas l'étude. Environ 50 % des
participants de ces deux essais font mention d’effets indésirables. Ces effets, tous d’intensité
légère et de caractère transitoire, n’ont donné lieu à aucun changement de protocole
thérapeutique. Dans l’essai de 1998 (26), les effets indésirables sont plus fréquents dans le
groupe du métrifonate que dans le groupe sous placebo (14 personnes contre 8), alors que
dans l’essai antérieur (26), une proportion égale de personnes sont aux prises avec des effets
indésirables dans les divers groupes. Quant aux essais du Metrifonate Study Group, les
constatations sont de même nature. Il semble que la dose et la durée de l’essai aient exercé
une influence à cet égard. Les deux essais les plus courts (20;23) comptent le taux de
participation complète le plus élevé, soit 89 % (groupe sous métrifonate à dose élevée) et
96 % (groupe sous placebo) des personnes qui terminent l’essai de 12 semaines (23). Par
contre, les deux essais de 26 semaines (22;25) sont caractérisés par les taux de participation
29
complète les plus faibles, à savoir des taux de participation respectifs des groupes du
métrifonate et du placebo de 79 % et 88 %, et de 82 % et 84 %. La proportion de personnes
qui cessent leur participation par suite d’effets secondaires est faible dans les quatre essais;
elle varie de 2 % à 9 % dans les groupes sous placebo et de 7 % à 12 % dans les groupes sous
métrifonate. Les effets indésirables ressentis par les groupes sous placebo sont
principalement de nature gastrointestinale, alors qu'ils sont de nature diverse (p. ex.,
cardiovasculaires, respiratoires) dans les groupes du médicament. Dans l’essai de Cummings
et collab. (23), la survenue d’effets indésirables graves, quoique peu fréquents (c.-à-d., 5 %
dans le groupe sous placebo et 7 % dans le groupe du médicament à dose élevée), a suscité
une modification de la dose. Plus de la moitié des personnes du groupe du placebo font état
d’au moins un effet indésirable et 86 % du groupe du médicament à dose élevée éprouvent
des effets secondaires. Quant à l’étude de Morris et collab. (25), les constatations à cet égard
sont semblables. Dans leur essai (20), Jann et collab. indiquent que les personnes du groupe
ayant reçu une dose d’attaque ont ressenti plus d’effets indésirables que les personnes du
groupe sans dose d’attaque. Deux essais (23;25) mentionnent un ralentissement du rythme
cardiaque proportionnel à la dose.
3.3.2.2 Efficacité Tous les essais évaluent l’efficacité du métrifonate sur le plan du rendement cognitif
par l’utilisation de l'échelle ADAS-cog. Dans tous les cas, les chercheurs constatent que les
scores ADAS-cog à la fin de la phase à double insu sont révélateurs d’un effet
statistiquement significatif. Toutefois, l’ampleur du changement des scores ADAS-cog varie
considérable-ment d’un essai à un autre, en raison principalement des différentes modalités
thérapeutiques et de la durée des essais. Tout de même, les constatations indiquent que, de
façon générale, l’état du groupe sous placebo se détériore au fil du temps, tandis que l’état
des groupes du médicament demeure stable ou s'améliore. Les tableaux qui suivent
présentent les données concernant le changement moyen survenu entre le moment de
référence et la fin de la période de traitement dans les essais.
30
Tableau 3.4 : Résultats – Essais sur le métrifonate
Source de référence de l’étude (21) (26)
Placebo 1,1 1,67
Groupe du médicament -0,75 0,0
Médicament par rapport à placebo 1,86; p<0,01 1,67; p<0,03
Durée 12 semaines 24 semaines
Tableau 3.4 : Résultats –– Essais sur le métrifonate (suite) Source de référence de l’étude
(23) (25) (22) (20)
Placebo ND 2,5 ND 0,5*
Groupe du médicament
ND ND ND SDA : 0,0* DA : -1,0*
Médicament par rapport à placebo
Faible : 1,5 [0,18; 2,83] Moyenne : 1,3 [-0,02; 2,62] Élevée : 2,94 [1,61; 4,27]
2,86 [1,37; 4,34] p=0,012 Dose d’attaque (DA) contre placebo 1,5* p=0,01
Durée 26 semaines 26 semaines 26 semaines 6 semaines
[IC de 95 %] *estimation tirée des chiffres
Compte tenu de la disparité des modes de présentation des résultats dans les essais du
Metrifonate Study Group, il est difficile d’établir des comparaisons directes. L’essai de
Raskind et collab. (22), qui n’indique pas l’ampleur du changement au fil du temps dans le
groupe sous placebo ni dans le groupe du médicament, ne mentionne que la valeur du test de
Student à titre de données objectives sur l’effet du métrifonate sur la cognition tel qu’il est
mesuré par l’échelle ADAS-cog. Les auteurs soulignent que le métrifonate produit une
amélioration statistiquement significative du rendement cognitif d’après l’échelle ADAS-cog
(p=0,012). En ce qui concerne les essais de durée semblable (p. ex., 24 ou 26 semaines), les
écarts de scores ADAS-cog entre le placebo et le médicament varient d’un écart faible de 1,5
(métrifonate à faible dose [23]) à un écart élevé de 2,94 entre le métrifonate à dose élevée et
le placebo. Morris et collab. (25) constatent un écart du même ordre, soit 2,86 points (IC de
31
95 % : 1,37 à 4,34) en comparant le groupe sous placebo à un seul groupe du métrifonate
selon le même protocole thérapeutique que le groupe du métrifonate à dose élevée de l’essai
de Cummings et collab. (23). Dans le seul essai examinant les avantages de la dose d’attaque
du médicament, les personnes prenant le médicament à la dose d’attaque manifestent une
amélioration moyenne de 1,5 point sur l’échelle ADAS-cog par comparaison aux personnes
du groupe sous placebo (p=0,01) après six semaines d’étude (20). Il n’y a par contre aucune
différence, que ce soit à la 4e ou à la 6e semaine, sur le plan du changement des scores
ADAS-cog entre le groupe de la dose d’attaque et celui sans dose d'attaque.
Dans tous leurs essais, les chercheurs du Metrifonate Study Group constatent que le
médicament produit un effet statistiquement significatif d’après l'échelle CIBIC-plus. Dans
l’essai de 12 semaines (23) toutefois, il n’y a aucune amélioration statistiquement
significative dans le groupe du médicament à faible dose : 0,04 (IC de 95 % : -0,16 à 0,24).
De fait, l’état du groupe sous placebo et celui du groupe du médicament à faible dose s’est
détérioré par rapport au moment de référence d’après l'échelle CIBIC-plus. C’est tout à fait le
contraire en ce qui concerne les groupes du médicament à dose moyenne et à dose élevée, qui
manifestent une amélioration constante à partir du moment de référence, et l’écart entre le
groupe du placebo et les groupes du médicament est respectivement de 0,29 point (IC de
95 % : 0,09 à 0,48) et de 0,35 point (IC de 95 % : 0,15 à 0,54) au questionnaire CIBIC-plus.
Morris et collab. (25) signalent un écart entre le groupe du médicament et le groupe sous
placebo de 0,28 point (IC de 95 % : 0,06 à 0,50). Dans cette étude, l'état du groupe du
médicament s’améliore assez rapidement pour ensuite se détériorer vers la 18e semaine. Par
opposition, les scores CIBIC-plus dans l’essai de Raskind et collab. (22) révèlent une
détérioration par rapport au moment de référence. Toutefois, comme ce déclin n’est pas aussi
spectaculaire dans le groupe du métrifonate que dans le groupe du placebo, l'écart entre le
médicament et le placebo à la 26e semaine est de 0,2 (p=0,039). Jann et collab. (20) font
mention d’une amélioration globale statistiquement significative des scores CIBIC-plus
quatre semaines et six semaines après le moment de référence chez les personnes du groupe
du métrifonate sans dose d’attaque. Ces chercheurs constatent également une amélioration
statistiquement significative chez le groupe ayant reçu une dose d’attaque du médicament par
rapport au groupe du placebo à la 6e semaine (p<0,05). Néanmoins, l’amélioration chez le
groupe ayant reçu une dose d’attaque (0,2; estimation tirée du graphique) n’est pas aussi
32
considérable que celle observée chez le groupe n’ayant pas reçu de dose d’attaque (0,4;
estimation tirée du graphique).
Les constatations concernant les résultats secondaires mesurés par le MMSE,
l’échelle ADAS-noncog, le GIS, l’ADL, la NPI, etc., ne sont pas uniformes et statistiquement
significatives de façon générale. Dans leur essai (23), Cummings et collab. signalent une
légère amélioration des scores MMSE après trois mois, amélioration qui s’exprime par un
écart de 1,11 point entre le groupe du médicament à faible dose et le groupe sous placebo, et
de 1,37 point entre le groupe du médicament à dose élevée et le groupe sous placebo. Dans
une autre étude (21), l’état du groupe sous placebo s’est détérioré en moyenne de 0,48 point
sur l’échelle d’amélioration globale par rapport au groupe du médicament où la détérioration
est beaucoup plus faible, soit de 0,02 point (p=0,02).
3.4 Rivastigmine
La rivastigmine (Exelon®, ENA 713) est un inhibiteur sélectif de la cholinestérase
cérébrale de type carbamate qui empêche la dégradation de l’acétylcholine dans la fente
synaptique par l’inhibition de l’acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase, facilitant
ainsi la transmission cholinergique. L’activité d’inhibition enzymatique cérébrale se déroule
principalement dans le cortex et l’hippocampe, et dure aussi longtemps que 10 heures après
l’élimination plasmatique du médicament (29). Le médicament provoque cette inhibition à
des doses peu susceptibles de causer des effets cholinergiques périphériques ou une toxicité
organique.
3.4.1 Méthodologie
3.4.1.1 Structure des essais Initialement, trois études correspondaient aux critères de rigueur scientifique (29-31).
À la conférence de concertation, nous nous sommes rendu compte toutefois que l’étude de
Sramek et collab. (30) est en fait un essai sur l’innocuité et la tolérance qui ne présente pas de
résultats sur l’efficacité. Nous avons donc rejeté cette étude.
L’objectif des deux essais retenus (29;31) consiste à démontrer l’efficacité et
l’innocuité de la rivastigmine dans le traitement de la MA. Le Dr J. Corey-Bloom de
l’Université de la Californie a agi à titre de coordonnateur du ENA 713 B352 Study Group
33
(29), qui a mené une étude multicentrique ayant lieu à 22 endroits aux États-Unis. La
seconde étude (31), l’étude B303, est également un essai multicentrique, qui s'est tenu à 45
endroits en Europe et en Amérique du Nord. Novartis a financé les deux études, dont certains
des auteurs étaient au service de Novartis Pharmaceuticals Corporation au New Jersey (29)
ou de Novartis Pharma en Suisse (31).
Dans les deux cas, il s’agit d'essais cliniques parallèles à double insu, contrôlés par
placebo, d’une durée de 26 semaines. Les instruments de mesure, choisis de manière à
respecter les deux exigences de la FDA en matière d’efficacité s’appliquant aux essais sur la
MA, soit l’amélioration de la cognition détectée par un instrument de mesure du rendement
cognitif et la démonstration de la portée clinique de l’amélioration, sont les échelles ADAS-
cog et CIBIC-plus, et l’échelle de détérioration progressive (PDS). Les chercheurs ont évalué
l’efficacité aux semaines 12, 18 et 26, ou à la fin prématurée de la participation. Ils ont
procédé à trois types d’analyses statistiques : l’analyse selon le principe de vouloir traiter;
l’analyse selon le report prospectif des dernières observations, portant sur des patients
répartis de façon aléatoire et ayant subi au moins une évaluation en cours de traitement; et
l’analyse des cas observés, portant sur tous les patients ayant subi au moins une évaluation
pendant qu’ils prenaient le médicament à l’étude aux dates d’évaluation déterminées.
Les deux essais comptent plus de 600 participants chacun, soit 699 dans l’essai
américain (29) et 725 dans l’essai européen/nord-américain (31). Contrairement à la plupart
des autres essais sur des médicaments employés dans le traitement de la MA, ces deux études
n’ont pas écarté de personnes atteintes d’autres affections. Seuls les malades dont l’état était
grave et instable ont été rejetés. De plus, les chercheurs n’ont pas autorisé la participation de
malades prenant des anticholinergiques, des précurseurs cholinergiques sous forme de
suppléments nutritifs, des stimulants de la mémoire, de l’insuline ou des psychotropes (31),
ou n’ont pas autorisé ces malades à prendre ces médicaments pendant l'étude (29).
Malheureusement, la disparité des modes de présentation des caractéristiques des participants
entrave la comparaison directe entre les divers groupes des études. Ainsi, Corey-Bloom et
collab. (29) décrivent un grand nombre des caractéristiques des participants des divers
groupes au moment de référence (phase de présélection), alors que Rösler et collab. (31) ne
mentionnent les renseignements de base des divers groupes qu’en regard de deux mesures de
résultats, soit les échelles ADAS-cog et PDS.
34
De façon générale, les femmes forment la majorité des participants à ces essais. Dans
l’essai européen, 55 % des participants sont des femmes. Quant à l’essai américain, la
proportion des femmes va de 57 % dans le groupe du médicament à faible dose à 68 % dans
le groupe du médicament à dose élevée. La moyenne d’âge des participants est de 72 ans
(écart de 45 à 95 ans) dans l’essai européen (31), tandis qu'elle est un plus élevée, soit de
74,5 ans, dans l’essai américain (31), mais la fourchette d’âge n'est pas indiquée. Dans les
deux essais, environ 41 % des participants sont atteints de la maladie d’intensité légère, selon
les critères DSM-IV pour ce qui est de l’essai de Corey-Bloom et collab. (29), et d’après
l’échelle GDS (32) dans l’essai de Rösler et collab. (31).
3.4.1.2 Protocole thérapeutique Chaque essai comporte trois groupes : un groupe sous placebo, un groupe traité par le
médicament à faible dose, dose variant de 1 mg à 4 mg de rivastigmine par jour, et un groupe
traité par le médicament à dose élevée, soit entre 6 et 12 mg par jour. Tous les participants
prennent deux capsules deux fois par jour avec des aliments (repas du matin et du soir); le
rapport de l’essai de Rösler et collab. (31) ne contient pas cette information, que nous avons
obtenue par la suite dans un exposé de synthèse (33). L’essai américain comprend une phase
initiale d'augmentation graduelle de la dose de sept semaines. À la 7e semaine, les
participants devaient prendre au moins la dose minimale déterminée pour le groupe en
question (c.-à-d., 1 mg/jour dans le groupe du médicament à faible dose et 6 mg/jour dans le
groupe du médicament à dose élevée). La phase suivante d’une durée de 8 à 26 semaines est
la période de la dose d’entretien, où la dose augmente jusqu’au seuil maximal déterminé
(c.-à-d., 4 mg/jour dans le groupe de la dose faible ou 12 mg/jour dans le groupe de la dose
élevée) ou jusqu’à la dose maximale tolérée. Le protocole thérapeutique de l’essai européen
est semblable, soit des doses déterminées s’accroissant chaque semaine par paliers de
1,5 mg/jour au cours des 12 premières semaines de l’étude pour atteindre la dose cible à la
7e semaine. Au cours de cette période, aucune diminution de dose n’a été autorisée. Pendant
les 13 à 26 semaines subséquentes, on a établi une posologie d’entretien souple, soit en
augmentant ou en diminuant la dose en vue d’administrer la dose maximale tolérée dans
l’écart posologique particulier.
35
Étant donné que la façon de procéder des deux essais quant à la dose a pour objectif
de déterminer la dose maximale tolérée par chaque patient, il convient d’examiner la dose
réelle qu’ont reçue les personnes de chaque groupe. En ce qui concerne le groupe du
médicament à faible dose, on constate dans les deux essais que la dose maximale a été
atteinte. En effet, dans l’essai américain (29), 83 % des personnes de ce groupe prennent la
dose maximale de 4 mg/jour, et la dose moyenne du médicament dans ce groupe est de
3,5 mg/jour. De même, dans l’essai européen, 90 % des personnes de ce groupe prennent la
dose maximale, et la dose moyenne du médicament dans ce groupe est de 3,7 mg/jour. Par
contre, seuls 55 % (29) et 64 % (32) des personnes du groupe du médicament à dose élevée
prennent la dose maximale de 12 mg/jour. Dans les groupes du médicament à dose élevée des
essais américain et européen, la dose moyenne du médicament à la fin de l’étude est
respectivement de 9,7 mg/jour (29) et de 10,4 mg/jour (31).
3.4.1.3 Instruments de mesure Dans les deux essais, les instruments de mesure de l’efficacité sont les échelles
ADAS-cog, CIBIC-plus et PDS. Les évaluations ont lieu au moment de référence, à la 12e
semaine, 18e semaine et 26e semaine, ou à la fin prématurée de la participation. La FDA
recommande les deux premiers de ces instruments de mesure, car elle les juge essentiels dans
la détermination de l’efficacité de produits pharmaceutiques utilisés dans le traitement de la
démence dans les essais cliniques contrôlés. Dans les deux essais, l’utilisation de ces
instruments de mesure est appropriée. L’échelle de détérioration progressive (PDS) a été
mise au point en 1989 (34) afin d’évaluer la qualité de vie des malades atteints de la MA. Le
dispensateur de soins procède à la notation à l’aide d’une échelle analogique visuelle. Les
scores vont de 0 à 100, et plus les scores sont élevés, meilleure est la qualité de vie. L’échelle
est précisément conçue pour évaluer les changements sur le plan de la qualité de vie des
malades souffrant de la MA, selon la perspective du dispensateur de soins. Des études
démontrent que sa fiabilité et sa validité sont bonnes, quoiqu’elle puisse ne pas déceler des
changements minimes en raison de l’importante variance intraindividuelle (35). Son
utilisation dans ces deux essais semble avoir pour objectif de mesurer la capacité
fonctionnelle plutôt que la qualité de vie, et il faut souligner que le fait d’interpréter
l’amélioration des scores PDS comme une amélioration de la capacité fonctionnelle ne fait
pas l’unanimité (36).
36
Dans ces essais, les chercheurs utilisent deux instruments, le MMSE et l’échelle
GDS, en tant qu’instruments de détermination du stade de la maladie, et ils évaluent de la
sorte les participants au moment de référence et à la 26e semaine, ou à la fin prématurée de la
participation.
3.4.2 Résultats
3.4.2.1 Abandons et effets indésirables La proportion des malades répartis de façon aléatoire qui n’ont pas terminé l’essai est
semblable dans les deux études, et le taux d’abandon serait en rapport avec la dose utilisée.
En ce qui concerne le groupe sous placebo, 16 % des participants n’ont pas terminé l’étude
américaine par comparaison à 13 % dans l’étude européenne. Quant au groupe du
médicament à faible dose, les chiffres sont du même ordre puisque 15 % et 14 % des
participants n’ont pas terminé respectivement l’essai américain et l’essai européen. Dans le
groupe du médicament à dose élevée, 35 % des personnes réparties au hasard n’ont pas
terminé l’essai américain, tandis que 33 % n’ont pas terminé l’étude européenne. Dans
l’étude américaine, 43 % des abandons sont imputables aux effets indésirables, alors que ce
taux est de 52 % dans l’étude européenne. En ce qui a trait aux groupes du médicament à
faible dose, les abandons attribuables aux effets indésirables sont à peine plus élevés, soit
56 % des abandons dans l’étude américaine et 53 % des abandons dans l’essai européen.
Pour ce qui est des groupes du médicament à dose élevée, la grande majorité des abandons
(80 % dans l’essai américain et 70 % dans l’étude européenne) découle des effets
indésirables du médicament. Il importe de tenir compte des abandons attribuables aux effets
indésirables et du nombre de cessations prématurées reliées à la dose dans l’interprétation des
résultats de ces essais. Selon les auteurs de l’essai européen, le taux d’attrition dans le groupe
du médicament à dose élevée s’explique par l’augmentation fixe de la dose, qui ne constitue
pas une pratique clinique standard. En fait, l’objectif de cette augmentation forcée de la dose
consistait à faire en sorte que les participants passent outre leur dose maximale tolérée.
3.4.2.2 Efficacité Malgré la similarité de la procédure méthodologique et du taux de participation
complète, les résultats des deux essais diffèrent. Dans leur essai (29), Corey-Bloom et collab.
constatent une amélioration statistiquement significative de la cognition et de l'état
37
fonctionnel global des personnes des groupes du médicament, que ce soit à faible dose ou à
dose élevée, par rapport au groupe sous placebo. Sous l’angle de l’échelle ADAS-cog
(analyse selon le principe de vouloir traiter), l’état du groupe du placebo se détériore de façon
significative au cours des 26 semaines, déclin exprimé par une augmentation moyenne du
score de 4,09 points (IC de 95 % : 3,32 à 4,86). Par contre, dans les deux groupes du
médicament, la détérioration est beaucoup plus faible, soit de 2,36 points en moyenne (IC de
95 % : 1,59 à 3,13) dans le groupe du médicament à faible dose, et de 0,31 point en moyenne
(IC de 95 % : -0,46 à 1,08, c.-à-d., aucun changement) dans le groupe du médicament à dose
élevée.
Dans cet essai, l’importante détérioration observée dans le groupe du placebo peut
découler du caractère hétérogène des participants à l’étude, et du fait qu’en raison des critères
d'admissibilité choisis, des personnes atteintes de la MA et d’autres affections ont pu
participer à l’étude. En effet, plus de 90 % des personnes souffrent d’affections
concomitantes au moment de référence et plus de 90 % également prennent d’autres
médicaments. Les écarts entre la détérioration du groupe sous placebo et celle du groupe du
médicament à dose élevée, qu’ils soient déterminés par l’analyse selon le principe de vouloir
traiter (écart de 3,78 points, IC de 95 % : 2,69 à 4,87) ou selon l’analyse des cas observés
(écart de 4,95 points, IC de 95 % : 3,62 à 6,26) sont statistiquement significatifs de façon
marquée. De fait, l’écart est plus élevé que le niveau d’amélioration prédéterminé de 3 points
à l’échelle ADAS-cog traduisant l’efficacité. Les résultats dans le groupe du médicament à
faible dose sont moins spectaculaires, l’écart entre le groupe sous placebo et ce groupe étant
de 1,73 point (principe de vouloir traiter) ou de 1,88 point (analyse des cas observés), seul ce
dernier écart étant statistiquement significatif (p<0,05).
La présentation des résultats dans le rapport de l’essai de Rösler et collab. (31) est
plus détaillée, de sorte que le lecteur est en mesure de comparer les résultats des trois types
d’analyses de l’efficacité ainsi que les écarts entre les groupes du médicament et le groupe
sous placebo.
Par rapport à l’essai de Corey-Bloom, les participants du groupe sous placebo de
l’essai de Rösler n’ont subi une détérioration que de 1,34 point en moyenne (IC de 95 % :
0,41 à 2,19) dans l’analyse selon le principe de vouloir traiter. Les participants du groupe du
médicament à dose élevée manifestent une amélioration moyenne de 0,26 point (IC de 95 % :
38
-1,06 à 0,66, conformément à l’hypothèse nulle d’absence de changement) en vertu de
l’analyse selon le principe de vouloir traiter. Quant à l’analyse des cas observés, selon
laquelle l’ampleur de l'effet (amélioration moyenne de 1,17 point, IC de 95 % : -2,27 à 0,07)
est différente, l’interprétation d’ensemble est la même, à savoir aucun changement de score
manifeste (c.-à-d., pas de détérioration). La comparaison entre le changement dans le groupe
du placebo et celui dans le groupe du médicament à dose élevée s’exprime par un écart
statistiquement significatif de 1,6 point en faveur du groupe du médicament à dose élevée
(p<0,1, analyse selon le principe de vouloir traiter), ou de 2,58 points (p<0,001, analyse des
cas observés). Quant au groupe du médicament à faible dose, les données indiquent une
détérioration (déclin moyen de 1,37 point, analyse selon le principe de vouloir traiter, IC de
95 % : 0,53 à 2,27; déclin moyen de 1,24 point, analyse des cas observés, IC de 95 % : 0,29 à
2,31). Dans la comparaison avec le groupe sous placebo, ni l’analyse selon le principe de
vouloir traiter, ni l’analyse des cas observés ne révèlent d’écarts statistiquement significatifs
entre les deux groupes. Cette divergence de résultats entre les deux études est assez curieuse.
L’importante détérioration observée dans le groupe sous placebo de l’étude de Corey-Bloom
peut s’expliquer par le fait que les participants de cette étude étaient « plus malades » que les
autres, quoique les mêmes critères d’inclusion aient été appliqués dans l’essai européen où
l'ampleur du déclin est beaucoup moindre et, qui plus est, où il n’y a aucun changement
statistiquement significatif dans le groupe du médicament à faible dose. Le taux d’abandons
élevé (principalement à cause des effets indésirables du médicament) dans les deux études
soulève également des questions et empêche de tirer des conclusions concernant l’efficacité
du médicament en matière de stabilité ou d’amélioration de la fonction cognitive. Les auteurs
des deux études font remarquer que l’augmentation forcée de la dose jusqu’à l’obtention de
la dose maximale tolérée a contribué à la fréquence élevée d’effets indésirables, et qu’il ne
s’agit pas là de la procédure qui serait suivie en pratique clinique.
Les résultats ayant trait au CIBIC-plus sont également présentés différemment dans
les deux essais. Dans le premier (29), le CIBIC-plus est noté sous forme d’écart numérique
par rapport à la situation de départ, tandis que dans le second essai (31), les auteurs indiquent
le score moyen à la fin des diverses phases de l’essai. Dans l’essai américain, l’état des
participants du groupe du médicament à dose élevée s’améliore de façon constante jusqu’à la
18e semaine, puis se détériore de façon assez remarquable; de sorte qu’à la 26e semaine, le
39
score moyen du groupe du médicament à dose élevée indique une détérioration. Dans ce
groupe, le changement moyen par rapport à la situation de départ est de 0,2 (IC de 95 % :
0,04 à 0,36), traduisant une aggravation globale de l'état fonctionnel. Les groupes du
médicament à faible dose et du placebo subissent une détérioration globale continue tout au
long de l’essai, l’état des deux groupes étant comparable jusqu’à la 18e semaine, lorsque le
déclin du groupe sous placebo s'accentue davantage. Par suite du déclin du groupe du
médicament à dose élevée à compter de la 18e semaine, les scores moyens à la 26e semaine
des groupes du médicament à faible dose et du médicament à dose élevée sont presque
identiques. Dans le groupe du médicament à dose faible, le changement par rapport à la
situation de départ s’exprime par un écart de 0,23 (IC de 95 % : 0,07 à 0,39). La détérioration
dans le groupe sous placebo se traduit par un changement moyen de 0,49 point (IC de 95 % :
0,33 à 0,65). Dans l’ensemble, la détérioration fonctionnelle globale du groupe du
médicament à dose élevée est inférieure, de façon statistiquement significative, à celle du
groupe sous placebo (écart moyen de -0,29 point, IC de 95 % de -0,51 à -0,07). Dans une
autre analyse, les auteurs signalent qu’il y a une différence significative dans la proportion
des malades de chaque groupe qui ressentent une amélioration fonctionnelle globale (c.-à-d.,
un score CIBIC-plus de moins de 4 à la 26e semaine). Cette proportion est de 24 % dans le
groupe du médicament à dose élevée, de 25 % dans le groupe du médicament à faible dose et
de 16 % dans le groupe sous placebo.
Le rapport de l’étude européenne ne contient aucun chiffre décrivant l’évolution des
scores CIBIC-plus au fil de l’essai, de sorte que nous ne pouvons tracer le profil des
changements. Toutefois, les renseignements figurant dans le rapport indiquent que le groupe
du médicament à dose élevée s’est amélioré après 26 semaines, et que l’écart entre ce groupe
et le groupe sous placebo, mesuré à toutes les étapes de comparaison, est statistiquement
significatif et en faveur du groupe du médicament à dose élevée. D’après les analyses selon
le principe de vouloir traiter, le score CIBIC-plus de 3,91 (IC de 95 % : 3,71 à 4,09) du
groupe du médicament à dose élevée reflète une amélioration moyenne, tandis que les scores
de 4,24 (IC de 95 % : 4,02 à 4,38) et de 4,38 (IC de 95 % : 4,22 à 4,58) respectivement du
groupe du médicament à faible dose et du groupe sous placebo indiquent une détérioration
moyenne. Les résultats du groupe du médicament à dose élevée correspondent aux données
traduisant l’absence de changement (à savoir que l’intervalle de confiance contient la valeur
40
nulle de 4,0). En vertu de l'analyse mentionnée plus haut, l’état de 37 % du groupe du
médicament à dose élevée, de 30 % du groupe du médicament à dose faible et de 20 % du
groupe sous placebo s’est amélioré d’après l’échelle CIBIC-plus.
Dans les deux essais, les chercheurs, qui ont recours à l’échelle de détérioration
progressive (PDS – instrument de mesure de la qualité de vie), pour évaluer les activités de la
vie quotidienne, constatent un écart statistiquement significatif entre le groupe du
médicament à dose élevée et le groupe sous placebo. Les résultats de l’analyse selon le
principe de vouloir traiter des données de l’étude américaine indiquent que la détérioration
dans le groupe du médicament à dose élevée est en moyenne de 1,52 point, de 5,19 points
dans le groupe du médicament à faible dose et de 4,9 points dans le groupe sous placebo,
résultat semblable à celui du groupe précédent. Les résultats sont également présentés sous
forme de proportion de personnes dans chaque groupe qui manifestent une amélioration d’au
moins 10 % d’après l’échelle PDS. À cet égard, les auteurs mentionnent que 25 % du groupe
du médicament à dose élevée présentent ce degré d’amélioration par rapport à 15 % du
groupe sous placebo. Le rapport ne contient pas de données sur le groupe du médicament à
dose faible.
D’après l’analyse selon le principe de vouloir traiter des données de l’étude
européenne, le groupe du médicament à dose élevée s’est amélioré en moyenne (même si
l’intervalle de confiance contient la valeur nulle), et les groupes du médicament à faible dose
et du placebo se sont détériorés en moyenne respectivement de 3,37 points et de 2,18 points.
Pour ce qui est de l’amélioration de 10 % ou plus d’après l’échelle PDS, 29 % du groupe du
médicament à dose élevée y est parvenu par comparaison à 20 % du groupe du médicament à
faible dose et à 19 % du groupe sous placebo. Les effets de la rivastigmine à dose élevée sont
plus probants en fonction de l’analyse du report prospectif des dernières observations. Dans
cette analyse, l’écart entre la proportion de personnes du groupe du médicament à dose
élevée et la proportion de personnes du groupe sous placebo manifestant une amélioration de
10 % ou plus d'après l’échelle PDS est de 13 % (p<0,05). Cependant, compte tenu que 30 %
des malades du groupe du médicament à dose élevée n’ont pas fait l’objet d’un suivi à la 26e
semaine comparé à seulement 13 % des malades du groupe sous placebo, il est possible que
les analyses du report prospectif des dernières observations surestiment l’amélioration dans
le groupe du médicament à dose élevée. Au vu de la gamme des scores possibles de l’échelle
41
PDS, l’interprétation des constatations est périlleuse. Aucune donnée empirique ne vient
préciser la portée clinique d’une modification de 10 % du score PDS. De plus, nous ne
savons pas si une modification de 10 % du score a la même signification quel que soit le
score. Les auteurs de l’essai européen mentionnent que les scores PDS des participants au
moment de référence vont de 53,8 à 55,2 en moyenne. Le rapport de l’essai américain
n'indique pas les scores de référence des participants.
3.5 Sélégiline et vitamine E
Sélégiline : Appelée également l-déprényl (Eldepryl aux É.-U.), la sélégiline est un
inhibiteur irréversible de la monoamine oxidase (IMAO) centrale et périphérique. Du point
de vue pharmacologique, la sélégiline à faible dose (10 mg/jour) inhibe de façon sélective la
MAO-B, la principale forme de MAO cérébrale chez les humains, tandis qu’à dose élevée le
médicament inhibe à la fois la MAO-A et la MAO-B. Le taux de MAO-B cérébrale s’élève
de façon naturelle avec l’âge, et il est accru de façon significative dans la MA. À des
concentrations élevées, cette enzyme peut entraîner une lésion neurochimique fonctionnelle
réversible. Des études indiquent que la sélégiline, par l'inhibition de la MAO-B, réduit
l’agitation et l’anxiété, et améliore l’apprentissage épisodique et la mémoire chez certaines
personnes atteintes de la MA. Ces effets prometteurs ont suscité la tenue de plusieurs essais.
Vitamine E : On soupçonne que la physiopathologie de la MA reposerait sur un stress
oxydatif entraînant l’accumulation de radicaux libres responsables d’une peroxydation des
lipides accrue et d’une dégénérescence neuronale dans le cerveau. La vitamine E (alpha-
tocophérol) est une vitamine liposoluble qui interagit avec la membrane cellulaire pour capter
les radicaux libres et interrompre la réaction en chaîne qui endommage les neurones. Chez
les animaux, la vitamine E ralentit la dégénérescence des cellules de l’hippocampe par suite
d’ischémie cérébrale et améliore la fonction motrice dans les cas de lésions de la moelle
épinière.
Des 20 essais sur la sélégiline soumis à l’évaluation à l’aveugle, dix ont obtenu une
cote suffisante pour être retenus aux fins d’examen. Toutefois, à l’examen des rapports
complets au cours de la conférence de concertation, nous avons écarté trois essais parce
qu’ils sont à simple insu (37-39). Par conséquent, l’examen approfondi porte sur sept essais,
dont un seul sur la vitamine E (40). Cet essai, de Sano et collab., est également examiné en
42
tant qu’essai sur la sélégiline puisqu’il comprend quatre groupes : placebo, sélégiline,
vitamine E et sélégiline combinée à la vitamine E. Pour des motifs de clarté, le volet sur la
sélégiline de cet essai est examiné à la section sur la sélégiline, et le volet sur la vitamine E
est abordé à la section sur la vitamine E.
3.5.1 Méthodologie
3.5.1.1 Structure des essais Des sept essais, quatre (41) (40;42;43) sont des essais à contrôle parallèle et les trois
autres sont des essais en chassé-croisé (44-46). Dans l’un des essais à contrôle parallèle (42),
la randomisation est suivie d’une phase sous placebo à simple insu de quatre semaines, qui
précède la phase à double insu. Les études se sont déroulées aux États-Unis, à l’exception
d’un essai à contrôle parallèle qui s’est tenu au Canada (42) et d’un autre qui a eu lieu en
Italie (43). Par ailleurs, seuls deux essais sont multicentriques. Il s'agit de l’un des essais en
chassé-croisé (44) où les participants ont été sélectionnés parmi des personnes ayant terminé
un essai multicentrique sur la tacrine et de l'essai à contrôle parallèle de Sano et collab. (40),
qui ont choisi des participants provenant de 23 endroits où se déroule la Alzheimer’s Disease
Cooperative Study aux États-Unis. Les autres essais sont monocentriques : les participants de
l’essai canadien à contrôle parallèle proviennent du Baycrest Centre for Geriatric Care à
Toronto ainsi que de la collectivité (42). Quant à l’étude à contrôle parallèle de Burke et
collab. (41), les patients ont été sélectionnés parmi la clientèle d’une clinique dont le nom
n’est pas précisé. Toutefois, compte tenu du lieu d’exercice des auteurs, ces participants sont
fort probablement rattachés au centre médical de l’Université du Nebraska. En ce qui
concerne l’essai italien à contrôle parallèle, les malades ont été choisis parmi la clientèle de
trois cliniques neurologiques, toutes rattachées à l’Université de Milan (Italie) (43), d'où la
difficulté de déterminer s’il s’agit d’une étude monocentrique ou multicentrique. Dans leur
étude en chassé-croisé (46), Lawlor et collab. ont choisi des patients externes du Mount Sinai
Medical Center à New York, alors que Tariot et collab. (45) ont choisi leurs participants
parmi la clientèle de la clinique de psychiatrie et de neurogériatrie d’un hôpital
communautaire de Rochester (New York). Des organismes publics ont financé trois des
essais (42;44;45), et Somerset Pharmaceuticals en a financé un (41). Les National Institutes
of Health et Somerset Pharmaceuticals ont cofinancé l’étude en chassé-croisé de Lawlor et
43
collab. (46). Le secteur public a financé l’étude de Sano et collab. (40), mais Somerset
Pharmaceuticals a assuré l'approvisionnement en médicaments.
La durée des essais varie considérablement de l'un à l'autre. La durée des essais à
contrôle parallèle est de 3 mois (24), de 6 mois (23), de 15 mois (22) et de 2 ans (40)
respectivement, alors que les essais en chassé-croisé sont en général de plus courte durée : 8
semaines (25), 14 semaines (27) et 20 semaines (26).
Dans tous ces essais, les caractéristiques de la population à l’étude sont semblables.
La majorité des essais ont écarté les personnes âgées de plus de 80 ans, de sorte que la
moyenne d’âge des participants se situe entre 70 et 75 ans. Cependant, dans le plus petit essai
en chassé-croisé (44), qui n'applique pas ce critère restrictif, la moyenne d’âge des malades
est beaucoup plus élevée (89 ans). Bien que toutes les études utilisent les critères cliniques
standard pour établir le diagnostic de MA probable, certains essais ont également recours à
un critère d’inclusion fondé sur la gravité de la démence, gravité déterminée soit par l’échelle
d’évaluation clinique de la démence (CDR) ou par l’échelle d’évaluation globale de la
détérioration (GDS). Les participants de ces études sont atteints de démence légère (CDR=1)
(41) ou modérée (CDR=2) (40). Dans un autre essai, la participation est également limitée
aux personnes atteintes de démence modérée, mais les auteurs n’indiquent pas les scores
CDR en question (45). Il est probable que ces scores ont été choisis afin d’obtenir des
échantillons de patients atteints de la MA, dont les caractéristiques permettent d’optimiser les
possibilités de déceler tous les effets thérapeutiques véritables. À cet égard, Rubin et collab.
(47) soulignent qu’il est plus probable que des médicaments efficaces dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer produisent un effet chez les malades qui n’en sont qu’aux premiers
stades, d’où la logique d'écarter les personnes atteintes de démence grave (CDR=3). D’autre
part, la pertinence d’admettre des personnes dont le CDR est de 0,5 est remise en question
parce que l’évolution de la maladie chez ces personnes est parfois moins prévisible, et il se
peut même qu’elles ne soient pas atteintes de démence. Néanmoins, l’essai italien à contrôle
parallèle de Mangoni et collab. (43) comprend également des malades atteints de démence
grave (GDS=3,4,5). Le problème que pose l’échelle GDS en tant qu’instrument de
détermination du stade de la maladie est le fait qu’elle peut être inexacte dans la mesure de la
gravité de la maladie. En effet, nombre des descripteurs de déficit cognitif des sept stades de
l’échelle GDS ne refléteraient pas de façon appropriée les manifestations cliniques réelles qui
44
se produisent au cours de ces stades (32;48). La sélection de participants appropriés pourrait
être compromise si l’échelle GDS ne permet pas de déterminer avec exactitude le stade de la
démence. Advenant que les patients choisis ne souffrent pas de démence d’intensité aussi
grave que voulue, la variance des résultats peut s’en trouver accrue. De même, le fait
d'écarter des malades, qui auraient dû participer à l’essai compte tenu de leur état, a des
répercussions sur la généralisabilité des résultats. En raison de cette problématique, l’échelle
GDS ne devrait pas être utilisée pour déterminer le stade de la démence dans le contexte
d’essais cliniques sur la pharmacothérapie de la MA. Dans les trois autres études, la gravité
de la maladie n'est pas précisée.
Dans tous les essais, on n’a pas admis de malades ayant des antécédents d’autres
affections pouvant causer un déficit cognitif, notamment les traumatismes crâniens,
l’alcoolisme, les troubles du système nerveux central, l’épilepsie et un score Hachinski
supérieur à 2 (ou à 4 selon l’étude). Dans la plupart des essais (44) (40;45;46), on a écarté les
malades prenant des psychotropes. Les chercheurs d’une étude à contrôle parallèle (43)
écartent également les malades prenant « certains médicaments » ou les personnes atteintes
de troubles mentaux (probablement traitées par des psychotropes) (42). La consommation de
psychotropes étant répandue chez les personnes âgées, cette restriction a pour conséquence
de réduire considérablement la généralisabilité des résultats des études. Dans trois des essais,
les malades devaient bénéficier des services d’un dispensateur de soins fiable (45) (40;46),
alors que dans un autre essai (46), les malades devaient manifester des troubles de
comportement, soit de l’agitation, de l’anxiété, de l’agressivité, de la dépression, des signes
psychotiques ou des troubles du sommeil depuis au moins quatre semaines. Enfin, le plus
petit essai (un essai en chassé-croisé auquel participent 10 malades) (44) ne compte que des
malades ayant terminé un essai sur la tacrine.
Comme la plupart des études sont monocentriques, la taille des échantillons
sélectionnés est plutôt faible : de 39 à 119 participants dans le cas des essais à contrôle
parallèle, et de 10 à 50 malades dans le cas des essais en chassé-croisé. Même si l’essai
multicentrique de Sano et collab. (40) compte 341 participants, le nombre de patients
randomisés de chaque groupe est moindre en raison des quatre volets de l’essai, de sorte que
les groupes de la sélégiline et du placebo comprennent 171 personnes au total.
45
Dans leur essai à contrôle parallèle, Burke et collab. (41) procèdent de façon répétée à
l’analyse de la variance afin de déterminer l’effet du médicament à quatre moments
d’évaluation : au moment de référence, au 2e mois, au 8e mois et au 15e mois. Le seuil de
signification statistique n’est pas mentionné. Quant à l’essai de Freedman et collab. (42),
l’analyse principale porte sur les scores BPRS au moment de référence et à l’évaluation post-
thérapeutique (moyenne entre les consultations 6 et 7, ce qui correspond respectivement à la
21e semaine et à la 25e semaine). L’évaluation du changement du score total BPRS repose sur
le test de Student par appariement, alors que l’estimation de l’effet de la sélégiline sur le
changement est fondée sur le test T appliqué à des échantillons indépendants. Les chercheurs
effectuent des analyses préliminaires et secondaires par des applications répétées de l’analyse
de la variance des données obtenues aux sept consultations. L’analyse principale est basée
sur un seuil de 0,05. Dans l’essai de Mangoni et collab. (43), les analyses portent sur des
applications répétées de l’analyse de la variance des données obtenues au moment de
référence, et au premier, deuxième et troisième mois de l’essai. En ce qui concerne l’essai en
chassé-croisé de Lawlor (46), les analyses principales visant à évaluer l’effet net du
médicament d'après les échelles BPRS, DMAS et ADAS-cog reposent sur une seule
évaluation à la fin des périodes de traitement de six semaines effectuée à l’aide d’un seul test
T sur échantillonnage. Dans ce cas, le seuil de signification statistique est de 0,017. Les
analyses secondaires comprennent des applications répétées de l’analyse de la variance
portant sur des mesures comportementales (BPRS et DMAS). Pour ce qui est du petit essai
en chassé-croisé, auquel participent des malades ayant terminé un essai antérieur sur la
tacrine, les chercheurs ont recours à un test de classement non paramétrique portant signature
pour comparer le rendement des personnes pendant la phase de traitement par la sélégiline et
pendant la phase sous placebo. En outre, ils analysent le changement des scores dans la seule
comparaison du groupe ayant reçu d’abord la sélégiline et du groupe ayant reçu d’abord le
placebo. Dans leur essai en chassé-croisé (45), Tariot et collab. évaluent les participants au
moment de référence ainsi que mensuellement pendant deux mois au cours des diverses
phases de traitement. L’évaluation de l’effet du médicament repose sur des applications
répétées de l’analyse de la variance, et le seuil de signification statistique est de 0,05. Fait
curieux, les personnes qui se sont retirées de l’essai n’ont pas été soumises aux analyses.
Dans le cas de l’étude de Sano et collab. (40), vu que le résultat principal est un événement
46
(variable dichotomique), les chercheurs s'en remettent à l’analyse du taux de survie pour
évaluer le risque de survenue de l’événement dans le groupe de la sélégiline par rapport au
même risque dans le groupe sous placebo (risque relatif). Par cette méthode, ils sont
également en mesure d'évaluer si les patients prenant de la sélégiline ont une espérance de
vie accrue par rapport aux patients prenant le placebo.
La répartition par sexe est semblable dans les groupes comparatifs, à l’exception de
deux études, l’essai à contrôle parallèle de Burke et collab. (41), dont le groupe traité par la
sélégiline compte une plus grande proportion d’hommes que le groupe sous placebo, et
l’essai en chassé-croisé de Lawlor et collab. (46) où le nombre de femmes est plus élevé que
le nombre d’hommes (14 contre 6). Lorsqu’il est indiqué, le niveau d’instruction est à peu
près le même dans les études, à savoir une moyenne de 13 ans de scolarité (41;44;45). Seule
une étude porte sur des malades ayant un niveau moindre d’instruction (moyenne de 6 ans de
scolarité) (43). Les autres paramètres de base des groupes comparatifs sont du même ordre.
Dans l’essai de Sano et collab. (40), le score moyen MMSE diffère d’un groupe de l’étude à
un autre, mais cette disparité a été prise en considération dans les analyses des données.
3.5.1.2 Protocole thérapeutique Dans tous les essais, le médicament est administré à raison de 10 mg/jour et le groupe
du médicament est comparé à un groupe sous placebo. L’essai canadien à contrôle parallèle
comporte une période sous placebo à simple insu de quatre semaines précédant la phase à
double insu (42). En outre, le médicament est administré à raison de 5 mg/jour pendant la
première semaine de la phase de traitement avant que la dose augmente à 10mg/jour. La
période à double insu (25 semaines) est suivie d’une phase sous placebo à simple insu
jusqu’à la 41e semaine.
3.5.1.3 Instruments de mesure Dans toutes les études, les chercheurs ont recours à des instruments pour évaluer
l’effet de la sélégiline sur l’un ou plus des paramètres suivants : évaluation globale, fonction
cognitive, état fonctionnel/qualité de vie, comportement et humeur. Seules quatre études sur
la sélégiline précisent les instruments de mesure principaux (42) (40;44;46). Dans leur étude
(42), Freedman et collab. utilisent le BPRS, instrument d'évaluation du comportement de
l’humeur, alors que Lawlor et collab. (46) utilisent trois instruments de mesure principaux :
47
une échelle cognitive (ADAS-cog) et deux échelles d’évaluation comportementale (BPRS et
DMAS). Pour leur part, Schneider et collab. (44) n’utilisent qu’un seul instrument de mesure
principal, soit une échelle cognitive (ADAS-cog). Sano et collab. (40) font bande à part
puisque leur essai, dont le résultat principal est un événement, est centré sur l’état
fonctionnel. Selon les auteurs, la survenue de l’événement est confirmée dans l’un ou l’autre
des cas suivants : le décès, l’institutionnalisation, la perte d’autonomie dans les activités de la
vie quotidienne ou l'aggravation de la démence (CDR=3). Les chercheurs de cette étude ont
également recours à des échelles mais seulement à titre d’instruments de mesure secondaires.
Voici les échelles utilisées en fonction des aspects évalués :
Évaluation globale : Trois essais sur la sélégiline ne comportent pas d’échelle d’évaluation
globale en tant qu’instrument de mesure (43;44;46). Dans les autres, les chercheurs utilisent
l’échelle CDR ou l’échelle CDR-SB (40;41;45) ou, dans un cas, l’échelle GDS (42).
Cognition : Dans tous les essais, on a recours à une échelle cognitive ou à des tests cognitifs.
Les instruments de mesure les plus fréquemment utilisés à cet égard sont l’échelle ADAS-
cog et le MMSE. Dans l’un des essais (45), la fonction cognitive n'est pas évaluée à l'aide
d'une échelle cognitive, mais plutôt par divers tests cognitifs. Trois essais sont caractérisés
par l'utilisation combinée d’échelles et de tests cognitifs (41-43).
État fonctionnel/qualité de vie : Dans quatre essais, les chercheurs n'utilisent pas d’échelle de
l’état fonctionnel/qualité de vie (41;42;44;46). Quant aux autres, on note l’utilisation de la
partie I de l'échelle BDS (43;45) ou de la version modifiée du BDS (40), et dans certains cas,
de l’échelle IADL (45) ou de l’échelle DS (40).
Comportement et humeur : Tous les essais sauf un (44) comprennent au moins une échelle
d’évaluation du comportement et de l’humeur, la plus fréquente étant l'échelle BPRS
(41;42;45;46).
3.5.2 Résultats
3.5.2.1 Abandons et effets indésirables La sélégiline est bien tolérée, sauf dans le cas d’une étude (44) où elle a causé de
légères nausées intermittentes (les malades de cette étude ayant participé à un essai antérieur
sur la tacrine, la survenue d’effets indésirables peut s’expliquer soit par un effet de
rémanence ou simplement en raison d’une vigilance accrue). De toute façon, dans aucun des
essais sur la sélégiline les effets indésirables n'ont-ils entraîné d'abandon. Par contre, Sano et
48
collab. (40), dont l'essai comprend également un volet sur la vitamine E, font mention de
résultats différents sur ce plan. Ils ont d’abord défini a priori 49 catégories d’effets
indésirables, et ils constatent des différences significatives entre les groupes dans trois
catégories : les problèmes dentaires (nécessitant une intervention), les chutes ou les syncopes.
Cependant, à l'application du facteur d’ajustement de comparaisons multiples, les différences
n’étaient plus statistiquement significatives.
Dans l’essai de Sano et collab. (40), 5 % des participants du groupe de la sélégiline
abandonnent l’étude par rapport à 7 % dans le groupe sous placebo, quoique le nombre
d’abandons par suite d’effets indésirables ne soit pas mentionné. Des abandons sont
également survenus dans d'autres études, mais ils ne découlent pas d’effets indésirables
(41;42;46). Les motifs invoqués dans ces cas sont la perception d’une absence d’efficacité
(43;45) ou l’incapacité pour le malade de terminer l’essai (46). Dans les essais en chassé-
croisé, on n'indique pas la phase au cours de laquelle se sont produits les abandons. En outre,
certains malades se retirent au cours des premières semaines de l’essai et, par conséquent, ne
subissent aucune évaluation. D'ailleurs, les analyses subséquentes n'englobent pas les
données sur ces personnes. Le fait de soustraire le nombre de ces patients du dénominateur
n’a qu’à peine influencé le taux de participation complète, étant donné que ce nombre est
faible.
3.5.2.2 Efficacité Dans l’essai de Sano et collab. (40), la sélégiline ne réduit pas de façon significative
le risque de survenue de l’un ou l'autre des événements suivants, au cours de la période de
deux ans : le décès, l’institutionnalisation, la démence grave ou la perte d’autonomie dans les
activités de la vie quotidienne (risque relatif = 0,72, p=0,087). Toutefois, lorsque les analyses
sont ajustées en fonction des écarts entre les scores de référence du MMSE, on constate un
délai significatif lorsque les événements sont regroupés : risque relatif = 0,57, p=0,012. Les
auteurs estiment que la sélégiline augmente la survie médiane (c.-à-d., la durée de vie jusqu’à
la survenue d’un résultat principal) de 215 jours par rapport au placebo. L’analyse en
fonction de l’événement cible indique que 28 % des malades traités par la sélégiline et 31 %
des participants du groupe sous placebo sont incapables d'exécuter les activités de la vie
quotidienne, que 33 % et 39 % respectivement sont institutionnalisés, et que 10 % et 12 %
49
respectivement sont décédés. Aucun de ces écarts comparatifs n’est statistiquement
significatif.
Bien que l'échelle CDR ait été principalement utilisée comme critère d'admissibilité
en vue de déterminer le degré de gravité de la démence (voir la section précédente sur les
critères d’inclusion/d’exclusion), cet instrument a également été utilisé dans deux essais en
tant qu’instrument d'évaluation de l’efficacité de sélégiline. Cette échelle mesure le
rendement cognitif en fonction de six paramètres : la mémoire, l’orientation, le jugement ou
la résolution de problèmes, les activités communautaires, les activités à la maison/de passe-
temps et les soins personnels. Deux méthodes de cotation sont utilisées : la cotation originale
CDR (qui varie de 0 à 3, la cote 3 indiquant la démence la plus grave), et la cotation CDR-SB
(sommation des scores des six catégories de rendement pour obtenir le score global de la
démence, qui ne peut être supérieur à 18 points). Cette dernière méthode de cotation est
privilégiée par certains, car elle offre un aperçu plus précis et quantitatif de la gravité de la
démence (49). Dans leur essai à contrôle parallèle (41), Burke et collab. utilisent l’échelle
CDR et l’instrument de mesure CDR-SB. Sur une période de 15 mois, l’état des malades
dans le groupe de la sélégiline se détériore, passant d’un score CDR moyen de 1,0 au
moment de référence (démence légère) à un score moyen de 1,3 (à un score inférieur à 2, la
démence est toujours considérée comme légère). Même si cette progression est
statistiquement significative, elle ne diffère pas de celle observée dans le groupe sous
placebo, ce qui porte à croire que la sélégiline n’influence pas l'évolution de la démence. De
même, les scores CDR-SB s'accroissent de façon significative au cours de la période post-
thérapeutique (d’une moyenne de 6,2 à une moyenne de 7,8 dans le groupe de la sélégiline).
De nouveau, cette évolution ne s’écarte pas de celle observée chez les participants du volet
sur le placebo, ce qui indique que la sélégiline ne ralentit pas l'aggravation de la démence.
Les chercheurs ont enregistré sur bande vidéo les 25 entretiens avec les patients et les
dispensateurs de soins. Au moment de l’enregistrement, un psychogériatre a noté les patients.
Un autre clinicien, à qui on n’a pas divulgué ces résultats initiaux, a visionné les bandes par
la suite et a procédé à une seconde cotation. Les indices kappa pondérés rendent compte du
degré de concordance entre les deux cliniciens. Ces valeurs kappa s’échelonnent de 0,75 à
0,94 (concordance excellente). En ce qui concerne l’essai en chassé-croisé de Tariot et
collab. (45), seul le CDR-SB est utilisé. De nouveau, le médicament ne produit aucun effet
50
sur les scores dans une période de quatre semaines. Dans l’essai de Sano et collab. (40), les
malades souffrent de démence modérée au moment de référence (CDR=2), et le résultat est
un événement, à savoir l'aggravation de la démence (CDR=3) à la fin de la période de suivi
de deux ans. Dans cette étude, 51 % des participants du groupe sous placebo obtiennent un
score CDR de 3, par comparaison à 43 % dans le groupe de la sélégiline. La différence entre
les deux groupes n’est pas statistiquement significative.
L'échelle CDR est utile, car : i) il s’agit d’un instrument d'évaluation globale
recouvrant une vaste gamme de caractéristiques des patients; ii) elle est axée sur la cognition
plutôt que sur des éléments pouvant être reliés à d’autres affections médicales, états
émotionnels ou conditions sociales (50). Toutefois, même si elle a été mise au point
précisément dans le cadre d’une étude longitudinale sur des malades atteints de la MA (49), il
s’agit avant tout d’une échelle de détermination du stade de la maladie utile dans l'évaluation
de la gravité de la démence à un moment précis, la plupart du temps à la situation de départ.
Sa sensibilité, soit sa capacité à déceler le changement au fil du temps, n’est pas démontrée.
Par conséquent, cette échelle n'est peut-être pas l'outil approprié pour évaluer l’aggravation
de la démence au fil du temps. De plus, cette échelle est conçue pour mesurer des aspects
cognitifs de la démence, non pas l’état de santé global du malade atteint de la MA.
Dans l’essai canadien à contrôle parallèle (42), Freedman et collab. ont recours à
l’échelle GDS comme instrument de mesure. Les scores GDS du groupe de la sélégiline ne
changent pas de façon significative entre la situation de départ et la 25e semaine (moyennes
respectives de 4,3 et de 4,4), ni ceux du groupe sous placebo (moyennes respectives de 3,9 et
de 4,0). Au même titre que l'échelle CDR, l’échelle GDS a été mise au point surtout en tant
qu’instrument de détermination du stade de la maladie, et sa capacité de déceler le
changement n’a pas été évaluée. Elle est conçue pour mesurer les stades progressifs du
déficit cognitif. Cependant, la détermination du degré de gravité de la maladie par cette
méthode peut être erronée, parce que nombre des descripteurs du déficit cognitif des sept
stades de l’échelle (GDS) ne correspondent pas de façon appropriée aux manifestations
cliniques réelles survenant pendant ces stades (32;48).
Dans les deux études en chassé-croisé sur la sélégiline, où les chercheurs ont recours
à l’échelle ADAS-cog, les analyses statistiques ne portent que sur 10 personnes (46) (44).
Pourtant, elles révèlent un effet statistiquement significatif. Dans l’essai de Lawlor et collab.,
51
10 personnes sur 20 n’ont pas rempli le questionnaire ADAS-cog pour cause de consultations
manquées, de barrière de langue ou de gravité du déficit cognitif/comportemental. Les
chercheurs de cet essai rendent compte d’une baisse statistiquement significative de
10,8 points sur cette échelle de 11 items, dont les scores vont de 0 à 70 (plus le score est
élevé, plus l’ampleur du dysfonctionnement est étendue), sur une période de six semaines.
Par comparaison, l’étendue de la réduction est dix fois plus petite dans l’essai de Schneider et
collab., soit –2,50, sur une période de quatre semaines. Étant donné qu’un changement de
4 points sur une période de six mois correspond à ce que la FDA considère comme un
changement de portée clinique (51), on peut supposer que les résultats du premier essai
mentionné sont significatifs du point de vue clinique. Par contre, il est plus difficile de
déterminer la portée des résultats du second essai, car les changements se sont produits sur
une période de quatre semaines, et non de six mois. En outre, Stern (52) est d’avis qu’il faut
tenir compte de l’intensité de la démence au moment de référence. Lawlor et collab. ne
mentionnent pas la gravité de la démence à l'admission des malades, outre le fait que les
patients manifestent des troubles de comportement affligeants tant pour eux que pour leur
principal prestataire de soins. Dans leur essai à contrôle parallèle (40), Sano et collab. ont
recours également à l’échelle ADAS-cog comme instrument de mesure secondaire. D’après
cette échelle, l’état des malades se détériore au cours d’une période de deux ans, peu importe
la nature du traitement; le changement moyen de score est de +8,3 en ce qui concerne les
participants du groupe de la sélégiline et de +6,7 pour les patients du groupe sous placebo,
écart non statistiquement significatif.
Dans quatre essais sur la sélégiline, le MMSE est utilisé pour évaluer le rendement
cognitif, mais pas en tant qu’instrument de mesure principal (40-42;44). Dans l’étude en
chassé-croisé de Schneider et collab. (44), le score de référence est de 15,7 et il ne s'améliore
pas de façon significative au cours de la période de quatre semaines (en fait, il se produit une
légère aggravation numérique). En ce qui concerne l’étude à contrôle parallèle de Burke et
collab. (41), les mesures répétées de l’analyse de la variance font ressortir une détérioration
significative du score MMSE (indiquant le déclin du rendement) sur une période de 15 mois
chez les malades dont le score moyen est de 18,8 au moment de référence. Toutefois, la
sélégiline ne modifie pas le taux de déclin. Dans l’essai de Sano et collab. (40), les scores de
référence des groupes de la sélégiline et du placebo, soit 12,7 et 13,3, chutent respectivement
52
de 5,1 points et de 4,6 points. La différence entre les deux groupes n’est pas statistiquement
significative. Quant à l’étude canadienne de Freedman et collab. (42), les scores au moment
de référence des groupes de la sélégiline et du placebo sont respectivement de 17,3 et de 18,4
(écart non statistiquement significatif). Le médicament n’exerce aucun effet comme en font
foi les valeurs de la période post-thérapeutique presque identiques dans les deux groupes.
Soulignons que l’utilité du MMSE en tant qu’instrument d'évaluation de l’efficacité de la
sélégiline est contestable pour deux motifs : i) les malades des études de Sano et collab. (40)
et de Burke et collab. (41) accusent un déficit cognitif grave au moment de référence : leur
score moyen est en deçà du seuil de 17, correspondant au déficit cognitif grave. La sensibilité
au changement du MMSE s’estompe au fur et à mesure que la démence s’aggrave (« l’effet
seuil ») (53); ii) la capacité du MMSE à déceler des changements à brève échéance n’est pas
démontrée, en raison de sa considérable variabilité d’une personne à une autre (54). Quoique
la fiabilité et la validité du MMSE ne fassent aucun doute dans le type d’usage pour lequel il
a été conçu, à savoir le dépistage de la démence, cet instrument n’est pas conçu pour mesurer
des aspects cognitifs fins. Les changements de ces aspects cognitifs ne seraient pas détectés
par cet instrument même chez des personnes dont l’état se serait détérioré de façon
importante d’après l’évaluation effectuée par une autre échelle (54;55).
Dans l’essai italien à contrôle parallèle, les chercheurs utilisent l'échelle BDS comme
échelle d’évaluation de la fonction cognitive (tout en utilisant également une gamme de tests
cognitifs particuliers) (43). Ils observent une amélioration significative de tous les items de
l’échelle BDS sur une période de trois mois (activités de la vie quotidienne,
information/orientation, mémoire, concentration et score global). Toutefois, la validité de
cette échelle dans l’évaluation de l’efficacité d’un médicament est passablement douteuse en
raison de sa faible fidélité inter-juges (56) et du fait que les résultats de la mise à l’épreuve de
la validité ne sont pas probants (57;58). De plus, sa capacité de déceler le changement n’est
pas déterminée.
Dans quatre des essais sur la sélégiline, les chercheurs ont également recours à une
gamme de tests neuropsychologiques particuliers comme instruments de mesure secondaires
(41-43) (45). D’abord, l’étude en chassé-croisé de Tariot et collab. (45), où les cinq tests
utilisés ne démontrent pas d’amélioration significative après huit semaines (tâche de
remémoration sélective, repérage par catégorie, pistes A et B, vitesse de tapotement des
53
doigts, temps de réaction au choix). De leur côté, Burke et collab. (41) utilisent 18 tests pour
évaluer l’attention et la concentration, la fonction motrice, le langage et la mémoire. Bien que
les résultats de six tests indiquent un changement significatif entre le moment de référence et
le 15e mois (test de marquage des pistes - pistes A, le test chiffres-symboles inversé, le score
oral brut, le volet sur l'orientation du WMS-R, la partie I du test de mémoire logique, la
partie II du test de comparaisons paires), il n’y a pas d’effet thérapeutique. L’utilité de ces
tests dans la surveillance de l’évolution de la démence et leur capacité à déceler un effet
thérapeutique semblent douteuses. Une vaste étude (59) met en évidence le fait que les tests
sur la mémoire des faits récents sont plutôt conçus pour distinguer les personnes saines des
personnes atteintes de démence ou pour établir la distinction entre la démence légère et la
démence grave. Malgré cela, les tests font tous preuve d’une capacité médiocre à déterminer
les stades de la MA. Seuls ceux démontrant un déclin linéaire sont les plus appropriés pour
suivre l’évolution de la maladie. Par conséquent, les tests de la mémoire, tels le WMS, ne
sont d’aucune utilité dans les études longitudinales sur la cognition dans la MA, en raison de
l’effet seuil survenant au stade initial de la maladie. Par contre, les essais cliniques devraient
comporter des tests sur la fluidité verbale et la mémoire visuelle en tant qu’instruments de
mesure.
D’autre part, dans l’essai de Mangoni et collab. (43), les résultats des cinq tests
utilisés mettent en relief un effet thérapeutique significatif. Après 90 jours de traitement, les
résultats des tests de spectre numérique, WMS, Toulouse-Piéron, de fluidité verbale et de
copie de figures s’améliorent dans le groupe de la sélégiline, tandis qu’ils se détériorent dans
le groupe du placebo. Même si ces résultats accordent une longueur d’avance à la sélégiline,
ils ne sont pas suffisamment exhaustifs pour évaluer les changements du rendement cognitif
des malades. En conclusion, les tests d’évaluation globale sont plus appropriés dans ce
contexte (59).
Une échelle d’évaluation de l’état fonctionnel est utilisée dans trois essais (40;43;45) :
dans tous les cas, elle ne représente pas un instrument de mesure principal, et le type
d’échelle varie d’une étude à une autre.
Dans deux essais (43;45), les chercheurs ont recours à la partie I de l'échelle Blessed
d'évaluation de la démence (BDS) à titre d’instrument de mesure secondaire, tandis que Sano
et collab. (40) utilisent une version modifiée de cette échelle, la mBDS. L’échelle est conçue
54
pour mesurer le degré de détérioration intellectuelle et de la personnalité chez les personnes
âgées. Elle comprend deux parties : l’évaluation des activités de la vie quotidienne et des
changements de personnalité, d’intérêts et de motivation; et l’évaluation de l’orientation, de
la mémoire et de la concentration. Plus le score est élevé, plus le déficit est prononcé. Dans
l’essai de Tariot et collab. (45), la sélégiline entraîne un changement de 0,3 point du score
BDS sur une période de huit semaines. Le score moyen de référence est de 4,2, et l’effet
signalé n’est pas statistiquement significatif. Quant à l’essai à contrôle parallèle de Mangoni
et collab. (43), le niveau d’autonomie des malades du groupe de la sélégiline augmente après
90 jours de traitement (ce qui se traduit par une réduction moyenne du score de 1,9 point),
alors que dans le groupe sous placebo, le score augmente en fait de 0,45 point en moyenne; la
différence est statistiquement significative. En ce qui concerne l’essai de Sano et collab. (40),
les malades traités par la sélégiline voient leur score augmenter après une période de deux
ans (indiquant une perte d’autonomie), quoique la détérioration soit moindre que dans le
groupe sous placebo (changements moyens respectifs du score moyen de 4,2 et de 5,4,
statistiquement significatifs). Il faut souligner que la partie I de l’échelle BDS est destinée
précisément à des personnes âgées atteintes de démence, d'où sa pertinence dans le cadre
d'essais cliniques sur des médicaments employés dans le traitement de la MA. Toutefois, sa
capacité à déceler des changements minimes produits par des interventions particulières n’est
pas démontrée.
L’échelle IADL, utilisée dans l’étude en chassé-croisé de Tariot et collab. (45), est
conçue pour mesurer l’autonomie des personnes âgées dans l’exécution des activités
instrumentales de la vie quotidienne, c’est-à-dire les activités complexes inhérentes au
fonctionnement quotidien. Les scores vont de 0 à 8 pour les femmes, et de 0 à 5 pour les
hommes. Les auteurs affirment ne constater aucun écart dans les diverses applications, sans
toutefois mentionner les scores IADL. L’échelle d’évaluation de l’autonomie (DS), utilisée
dans l’essai de Sano et collab. (40), est une échelle de 7 points qui détermine le degré
d’autonomie des malades, quant à l’aide nécessaire à l’exécution de tâches instrumentales.
Les auteurs n’indiquent toutefois pas les scores moyens, mais présentent les résultats sous
forme de proportion des malades ayant obtenu un score plus élevé (bien qu’ils ne précisent
pas le seuil définissant un score plus élevé). Selon ces résultats, 80 % des malades du groupe
55
de la sélégiline font partie du groupe à la cotation élevée (les moins autonomes) par rapport à
86 % des participants du groupe sous placebo; la différence n’est pas significative.
Tous les essais, à l’exception de l’essai en chassé-croisé de Schneider et collab. (44),
comportent l’utilisation d’au moins une échelle du comportement et de l’humeur. Cette
échelle représente un instrument de mesure principal dans deux des essais (42;46). L’échelle
abrégée d’appréciation psychiatrique (BPRS) constitue l’échelle la plus fréquemment
utilisée. Dans l’essai de Freedman et collab. (42), où cette échelle représente un instrument
de mesure principal, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre le groupe de
la sélégiline et le groupe sous placebo aux évaluations comportementales après deux mois de
traitement ou plus. Le changement des scores BPRS au cours d’une période comparable de
huit semaines dans l’essai en chassé-croisé de Tariot et collab. (45) n’est pas significatif non
plus. Dans le groupe de malades manifestant des troubles de comportement (46), l’analyse
principale fondée sur un seul test T sur échantillonnage, conjuguée ou non à l’analyse selon
le principe de vouloir traiter, révèle l’absence d’effet net significatif du médicament après
une période de six semaines. Toutefois, les analyses secondaires, à savoir les applications
répétées de l’analyse de la variance des trois observations bihebdomadaires, font ressortir une
tendance à l’amélioration significative (p=0,06). Néanmoins, ces résultats négatifs ne
viennent pas à eux seuls étayer l'inefficacité médicamenteuse. En réalité, c’est un fait admis
que l’échelle BPRS ne couvre pas la gamme entière des troubles de comportement et des
problèmes d’humeur propres à la MA, parce qu’elle a été mise au point pour un usage plus
général (60;61). L’entrevue directe avec le patient, caractéristique de l’échelle BPRS, n’est
sans doute pas propice à l’évaluation appropriée du comportement, car dans bien des cas le
malade est incapable de fournir un compte rendu exact; il est préférable que l’entrevue se
déroule avec le prestataire de soins.
Dans leur étude (42), Freedman et collab. utilisent également l’échelle ADAS-noncog
pour évaluer la dépression, la concentration, la docilité, les troubles psychotiques et la
fonction motrice chez les patients atteints de la MA, et ils ne constatent aucun effet
thérapeutique significatif. L’échelle ADAS est conçue pour déceler les changements,
précisément chez les personnes atteintes de la MA, survenant à la suite d’un traitement
pharmacologique. La fiabilité et la validité de cette échelle, dont l’évaluation est
abondamment documentée, sont appropriées. Toutefois, il y a lieu de croire que l’échelle est
56
moins fiable lorsqu’elle est utilisée par des personnes autres que des cliniciens, comme c’est
le cas dans l’étude de Freedman et collab. (42). Par conséquent, il est difficile de déterminer
si l’absence de signification statistique tient à l’inefficacité du médicament ou à la
compétence de l’évaluateur.
L’échelle d’évaluation de la symptomatologie globale par les proches (RAGS),
utilisée dans l’essai en chassé-croisé de Tariot et collab. (45) et dans l’essai de Freedman et
collab. (42), est conçue pour évaluer le comportement des malades dans la collectivité. Dans
le premier de ces deux essais, les auteurs ne constatent aucun changement significatif de la
valeur moyenne à la suite d’une période de traitement de huit semaines. Les chercheurs du
second essai en viennent à la même conclusion après 25 semaines de traitement.
Dans deux des essais à contrôle parallèle, on utilise une échelle pour évaluer la
dépression chez les malades (41;42). L’échelle Cornell d’évaluation de la dépression associée
à la démence (CSDD) comporte 19 items et la cotation repose principalement sur
l’observation. Un clinicien effectue l’évaluation qui se déroule en deux étapes : une entrevue
avec le dispensateur de soins suivie d’une entrevue avec le malade. Les scores vont de 0 à 57,
et plus le score est élevé, plus la dépression est grave. Cette échelle est distinctive du fait de
la validité démontrée de son utilisation chez les malades atteints de démence (60). Après
environ 25 semaines de traitement, il n'y a pas de différence entre le score CSDD moyen de
référence et le score moyen post-thérapeutique, tant dans le groupe de la sélégiline que dans
le groupe sous placebo (42). L’analyse des mesures successives au cours d’une période de
15 mois n’indique aucune tendance à l’aggravation de la dépression dans le groupe traité par
le médicament, ni dans le groupe sous placebo (41).
Sano et collab. (40) utilisent l’échelle d’évaluation comportementale CERAD (C-
BRSD) comme instrument de mesure secondaire. Le Consortium to Establish a Registry for
Alzheimer’s Disease (CERAD) a mis au point cette échelle afin d’évaluer le comportement
des personnes atteintes de la MA par des entrevues avec les principaux dispensateurs de soins
(62). L’échelle comporte 48 items répartis dans huit catégories factorielles (symptômes
dépressifs, symptômes psychotiques, autocontrôle déficient, irritabilité/agitation,
caractéristiques de l’état végétatif, apathie, agressivité et labilité affective). L’article de fond
de Tariot et collab. (63) à ce sujet ne propose pas de directives quant à la cotation de l’échelle
C-BRSD, mais on peut soit effectuer la sommation des scores de fréquence des divers items
57
ou dénombrer les troubles de comportement repérés. La méthode de cotation n’est pas
précisée dans le document de Sano et collab., mais dans un cas comme dans l’autre, plus le
score est élevé plus les troubles de comportement sont nombreux. Tant dans le groupe de la
sélégiline que dans le groupe du placebo, l’état des malades se détériore, quoique
l’augmentation moyenne du score C-BRSD diffère, à savoir des augmentations moyennes
respectives de 5,4 et de 8,9 (l’écart n’est pas statistiquement significatif).
Il est difficile de déterminer l’effet de la sélégiline sur l’humeur et le comportement
en raison de la disparité des échelles utilisées dans les essais. Il est en effet malaisé d’établir
des comparaisons car les échelles couvrent des ensembles d'items très différents. Ainsi,
l’échelle BPRS ne porte pas sur une gamme appropriée de problèmes liés à la MA. De son
côté, l’échelle ADAS-noncog (64-66) comporte des items qui débordent du cadre du
domaine, mais n’en couvre pas d’autres qui revêtent de l’importance dans la MA. À
l’exception de l’essai de Lawlor et collab. (46), la plupart des essais n’ont pas admis de
malades présentant des troubles de comportement et de l’humeur, tout en considérant ces
aspects comme des résultats secondaires. Dans ces ECR, les conditions ne sont pas propices à
l’évaluation de l’effet d’une intervention sur le comportement et l’humeur.
Dans l’ensemble, la sélégiline ne produit pas d’effet significatif dans les quatre
catégories de résultats : l’évaluation globale de la démence, l’évaluation de la fonction
cognitive, l’état fonctionnel/qualité de vie, et le comportement et l’humeur. Dans quatre
études, le MMSE constitue un critère d’efficacité, et dans aucune de ces études n’a-t-on
constaté de différence statistiquement significative entre le groupe de la sélégiline et le
groupe sous placebo (40-42;44). Dans une des études (41), la désorientation est le seul item
dont le résultat est différent dans les deux groupes, sans que le MMSE ne décèle un effet.
Dans une autre étude, les chercheurs rendent compte d’une amélioration moyenne
marginalement significative (p=0,08) de 2,5 points sur l’échelle ADAS-cog (44). Enfin, dans
un autre essai (46), on constate un écart significatif de 10,8. Dans cette étude, les chercheurs
font mention d'un écart de 5,6 points au DMAS et de 2,2 points sur l’échelle abrégée
d’appréciation psychiatrique (BPRS). Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs,
mais l’étude ne comptant que 20 participants, elle n’était sans doute pas de taille à détecter
(de façon statistiquement significative) des écarts de cette ampleur. Selon la conclusion
58
globale, il n’y a pas de lien entre l’échelle ADAS-cog et le changement de comportement des
malades aptes à subir le test.
Fait curieux, les auteurs des trois études non retenues (37-39) font mention d’écarts
statistiquement significatifs dans le cas de la plupart des échelles utilisées. Cela met en
évidence l’importance d'effectuer des essais cliniques à double insu selon une méthodologie
rigoureuse.
La structure en chassé-croisé soulève des préoccupations liées à la possibilité de
l'effet de rémanence. L’un des essais (44) ne comporte pas de période d’élimination, un autre
comprend une période d’élimination de deux semaines (46) et le dernier, une période
d’élimination de quatre semaines (45). Dans le premier essai, on a procédé à une analyse
ultérieure afin de supprimer l'effet de rémanence propre à la structure en chassé-croisé en
comparant les deux groupes avant le croisement. De la sorte, l’essai s’apparente à une étude à
contrôle parallèle d’une durée de six semaines (n=10). Les chercheurs constatent alors un
écart statistiquement significatif sur l'échelle BPRS (c.-à-d., une amélioration de 2,1 points
dans le groupe de la sélégiline par rapport à une détérioration de 3,2 points dans le groupe
sous placebo). Dans le dernier essai (45), aucune analyse particulière n’a été effectuée pour
déterminer la présence d’un effet de rémanence.
3.5.3 Alpha-tocophérol (vitamine E)
L’essai de Sano et collab. (40), décrit à la section précédente, est le seul essai sur la
vitamine E. Comme nous avons déjà présenté les caractéristiques de cet essai, le compte
rendu qui suit est axé sur les groupes de la vitamine E, du placebo et de la vitamine E
associée à la sélégiline.
3.5.3.1 Protocole thérapeutique Les participants du groupe de l’alpha-tocophérol prennent un composé racémique de
dl-α-tocophérol à raison de 1 000 UI deux fois par jour (le matin et l’après-midi).
L’observance thérapeutique est évaluée par l’examen d’urine, observance confirmée par un
taux du médicament de 2 mg/décilitre ou plus dans 75 % des prélèvements du participant.
59
3.5.3.2 Résultats Au moment de référence, les scores MMSE du groupe de la vitamine E sont
inférieurs à ceux du groupe sous placebo (11,3 contre 13,3; p=0,07). Puisque le score MMSE
est également associé au résultat principal, il est incorporé dans les modèles à titre de
variable confusionnelle. Quant au résultat principal, « l’un ou l’autre des événements
cibles », le délai de survenue du résultat dans le groupe traité est statistiquement significatif,
comme l'illustre le risque relatif de 0,47 (p=0,001). En examinant chacun des résultats de
façon distincte, la constatation passe du général au particulier pour exprimer un délai
statistiquement significatif avant l’institutionnalisation des personnes du groupe de la
vitamine E (RR=0,42; p=0,003). Selon les instruments suivants : MMSE, EIS, BRS et UPD,
la vitamine E ne produit aucun effet. Par contre, les scores BDS du groupe sous placebo sont
supérieurs à ceux du groupe de la vitamine E (5,4 contre 4,0; p=0,004), et selon l’échelle DS,
les participants du groupe sous placebo nécessitent plus de soins et de supervision que les
participants du groupe de la vitamine E (86 % contre 76 % nécessitant de l’aide pour se
déplacer, se tourner, manger ou aller à la toilette, p=0,04).
La combinaison de la vitamine E et de la sélégiline ne produit pas d’effet bénéfique
supplémentaire. En fait, elle réduirait l’effet bénéfique de chacun des médicaments
administrés seuls sur le délai de survenue du résultat principal : risque relatif de 0,69;
p=0,049. D’autre part, elle cause de plus nombreuses chutes (22 % par rapport à 5 %,
p<0,005) et syncopes (16 % contre 4 %) que le placebo. Sous l'angle des instruments de
mesure secondaires, l’effet de la combinaison est essentiellement le même que celui de la
vitamine E seule : le changement moyen de score BDS est le même, écart également
significatif par rapport au placebo, et le nombre de patients les moins autonomes est réduit
dans la même proportion. Seule l’échelle d’évaluation comportementale dans la démence
(BRSD) indique un effet bénéfique supplémentaire. Tandis que les scores augmentent dans
tous les autres groupes de l’étude, y compris le groupe du placebo, le score moyen de ce
groupe diminue de façon significative de 1,1 (p=0,02).
60
3.6 Lécithine
Les lécithines sont des phospholipides qui participent à la constitution de la
membrane cellulaire et au métabolisme des lipides dans le foie. La lécithine est utilisée dans
la MA surtout à titre de précurseur cholinergique, et elle est alors conjuguée habituellement à
d’autres interventions pharmacologiques, telle la tacrine. En effet, les inhibiteurs de la
cholinestérase épuiseraient les réserves de choline, d’où la nécessité de leur adjoindre un
supplément cholinergique (67) (68). Les premières études sur l’effet de la lécithine sont, dans
la majorité des cas, non concluantes et de piètre qualité méthodologique (69). La présente
section porte sur des résultats tirés d’essais cliniques sur l’association tacrine et lécithine.
Idéalement, pour déterminer l’effet de la lécithine, il aurait fallu examiner des essais
comparant la lécithine au placebo ou, à tout le moins, des essais comparant l’association
tacrine/lécithine à la tacrine seule.
3.6.1 Méthodologie
3.6.1.1 Structure des essais Par l’évaluation à l’aveugle, nous avons sélectionné quatre essais. À l’examen
subséquent, nous en avons écarté trois, soit parce qu’il n’y avait pas de groupe témoin (70)
ou que les résultats présentés n’étaient pas suffisants pour formuler des observations sur
l’effet de la lécithine (71;72). La seule étude retenue en vue de l’examen approfondi est un
essai en chassé-croisé sur l’association lécithine et tacrine (73). Cet essai multicentrique
d’une durée de huit semaines compte 440 participants atteints de la MA. Les participants ne
devaient pas avoir d’antécédents d’incident cérébrovasculaire, ni prendre des médicaments
agissant sur le système nerveux central et être, de façon générale, en bonne santé. La
démarche analytique englobe l’analyse de la variance, l’analyse de la covariance et la
technique de Cochran-Mantel-Haenszel, mais on ne peut préciser si l'essai est fondé sur
l'approche selon le principe de vouloir traiter.
Les auteurs décrivent les caractéristiques de base de toutes les personnes, même
celles qui n'ont pas été réparties de façon aléatoire. L’échantillon final soumis à la
randomisation comprend 122 personnes choisies de façon précise – les personnes ayant
répondu au traitement par la tacrine – dont aucune autre caractéristique n'est indiquée que la
répartition par sexe et par âge semblable à celle de l’échantillon initial de 440 personnes. Ces
61
122 personnes ont obtenu des scores ADAS plus élevés et des scores MMSE plus faibles. En
d’autres termes, les personnes randomisées sont celles ayant répondu à l’action de la tacrine
au cours de la phase d’instauration de la dose d’après une échelle d’évaluation de la fonction
cognitive et dont le déficit cognitif est plus prononcé que celui des autres personnes de
l’échantillon original. Dans l’échantillon initial, l’âge varie de 50 ans à 89 ans, la moyenne
étant de 69,6 ans (écart-type de 8,3). Les hommes forment près des deux tiers (62 %) de
l’échantillon. À la phase de présélection de référence, le score moyen MMSE est de 17,8
(écart-type de 4,2 à 4,6).
3.6.1.2 Protocole thérapeutique L’étude comporte une phase d’instauration de la dose de six semaines (pour
déterminer la « dose optimale »), une période de référence de deux semaines sous placebo et
deux phases de traitement de quatre semaines (comprenant le croisement). La tacrine est
administrée à raison de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (en quatre capsules). Les doses
administrées pendant la phase à double insu sont les doses produisant une amélioration d’au
moins 4 points du score total ADAS (c.-à-d., la « dose optimale » déterminée pendant la
phase d’instauration de la dose). La lécithine est administrée à raison de 9,04 g/jour (en
quatre capsules).
3.6.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure sont les échelles ADAS-cog et CGIC; l’échelle
ADAS-noncog est utilisée à titre d’instrument de mesure secondaire.
3.6.2 Résultats
3.6.2.1 Abandons et effets indésirables Près des deux tiers des participants n’ont pu prendre une dose optimale. En outre,
avant la randomisation, un autre groupe de 26 personnes (6 %) a mis fin à sa participation à
l’essai au cours de la phase de référence sous placebo. Les 122 autres personnes ont été
réparties dans le groupe de la tacrine associée à la lécithine, le groupe de la tacrine ou le
groupe de la lécithine. Les effets indésirables attribuables à la lécithine ne sont pas
mentionnés. Des 122 personnes randomisées, quatre (3,4 %) se sont retirées au cours de la
première phase de chassé-croisé et 112 personnes ont terminé les deux phases de l’étude. La
répartition des abandons selon les diverses phases de l’étude n’est pas indiquée.
62
3.6.2.2 Efficacité Les résultats de la seconde phase du chassé-croisé ne sont pas présentés. La première
phase de l’étude offre deux possibilités de comparaison en ce qui a trait à la lécithine. En
comparant quatre semaines d’utilisation de la lécithine à la période de référence sous
placebo, les auteurs constatent une légère augmentation, quoique non statistiquement
significative, des scores MMSE, ADAS-cog, -noncog ainsi que du score global ADAS. Le
score de référence ADAS-cog est de 27,3 (écart-type de 1,7) et l’écart après quatre semaines
est de –1,3 (écart-type de 0,8). Toutefois, en moyenne, les participants de tous les groupes du
médicament manifestent une amélioration légère. La combinaison de la lécithine et de la
tacrine comparée (en contrôle parallèle) à la tacrine seule ne produit pas d’amélioration
quantifiable des scores des résultats. De façon générale, l’ajout de la lécithine à la tacrine ne
modifie pas de façon notable la proportion de personnes qui s’améliorent ou se détériorent
selon l'échelle CGIC. Le traitement par la lécithine seule se traduit par une amélioration
moindre et une détérioration plus accentuée que les deux autres modalités thérapeutiques
(amélioration en pourcentage : lécithine 35 %; tacrine 54 %; tacrine et lécithine 46 % –
détérioration en pourcentage : lécithine 24 %; tacrine 11 %; tacrine et lécithine 6 %). La
première phase de l’étude comprend trois volets thérapeutiques, dont aucun sur le placebo
seul. Bien que le compte rendu ci-dessus porte sur la lécithine après quatre semaines par
rapport au moment de référence et sur l’association lécithine/tacrine par rapport à la tacrine
seule, il n’y a pas de groupe placebo (c.-à-d., pas de traitement actif) pour la comparaison à
la 4e semaine.
Tableau 3.6 : Résultats – Essai sur la lécithine
Source de référence de l’étude (73)
Résultats d’ordre cognitif
ADAS-cog -1,3 [-2,9 ; 0,3]
MMSE 0,9 [0,1 ; 1,7]
Résultats globaux
CGIC 35 % amélioration, 24 % détérioration
ADAS-noncog -0,6 [-1,4 ; 0,2]
[IC de 95 %] * Les résultats ci-dessus représentent l’écart par rapport au moment de référence et les intervalles de confiance de 95 %
du groupe de la lécithine seule (à la 4e semaine).
63
On peut difficilement déterminer la portée clinique des résultats figurant dans le
tableau, de même que ceux décrits plus haut, en raison de la courte durée de l’essai. Le
MMSE ne constitue pas l’outil approprié pour des suivis si brefs. Lorsqu’on les compare aux
changements escomptés décrits dans les études de validation, les résultats ci-dessus sont
manifestement sans importance. En outre, Dahlke et collab. (74) démontrent que les
infirmières et les médecins notent l'échelle CGIC de façon différente, et comme à la fois des
infirmières et des médecins interviennent dans la présente étude, la fiabilité des résultats du
CGIC en souffre probablement. Les auteurs ne mentionnent pas si les évaluateurs des divers
centres ont suivi une formation dans ce domaine, ni si différentes listes de mots ont été
utilisées à l'occasion des administrations consécutives de l’échelle ADAS-cog.
3.7 Propentofylline
La propentofylline (HWA 285), dotée de caractéristiques neuroprotectrices et
antioxydantes, est un inhibiteur de la recaptation de l’adénosine et un inhibiteur de la
phosphodiestérase (75). Le médicament diminue les troubles cognitifs chez les modèles
murins (76), augmente la potentialité à long terme de l’hippocampe du cobaye (77) et accroît
le facteur de croissance neuronale endogène (NGF) dans les cellules astrogliales de la souris
(78). Il empêcherait la baisse normale de l’immunoréactivité du NGF chez les rats âgés (79)
et, de la sorte, favoriserait la survie neuronale cholinergique.
3.7.1 Méthodologie
3.7.1.1 Structure des essais À la suite de l’évaluation à l’aveugle, nous avons sélectionné deux études dont la
structure est à contrôle parallèle. L’une est un essai monocentrique (80) de trois mois
comptant 30 personnes atteintes de la MA, diagnostiquée selon les critères
NINCDS/ADRDA. Les antécédents neurologiques ou psychiatriques, les maladies
vasculaires (y compris les maladies périphériques), les carcinomes et la consommation de
médicaments agissant sur le système nerveux central constituent les motifs d’exclusion de cet
essai. La mesure de résultat principal est la détermination du métabolisme cérébral (par la
tomographie par émission de positrons à l’aide du 18F-2-fluro-2-déoxy-d-glucose) au cours
d’une tâche de perception auditive continue. Quant à l’autre étude (81) d'une durée de 12
mois, elle porte sur 260 patients externes atteints de la MA légère ou de démence vasculaire
64
(selon les critères DSM-IIIR) provenant de divers centres. Les critères d'admissibilité sont
semblables à ceux de l’étude de Mielke et collab. (80), sauf en ce qui concerne l’utilisation
de benzodiazépines prescrites pour des troubles du sommeil.
La moyenne d’âge des participants de l’étude de Mielke et collab. (80) est de 64,8 ans
(fourchette de 52 à 78 ans), Ces participants sont des hommes dans une proportion de 57 %,
et la moyenne des scores MMSE au moment de référence est de 20,4 (écart-type de 3,5).
Pour leur part, Marcusson et collab. (81) n’indiquent pas de façon distincte les
caractéristiques des patients souffrant de la MA et celles des malades atteints de démence
vasculaire. Dans cet essai, la moyenne d’âge des participants du groupe de la propentofylline
est de 71,9 ans (écart-type de 7,3) et celle des participants du groupe placebo est de 72,9 ans
(écart-type de 7,1). La répartition selon le sexe n’est pas mentionnée.
3.7.1.2 Protocole thérapeutique Le protocole thérapeutique des deux essais est identique, soit l'administration du
médicament à raison de 900 mg/jour (en trois capsules).
3.7.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure sont l’échelle Gottfries-Bråne-Steen (GBS) et
la partie II de l’échelle CGI en ce qui concerne l'état fonctionnel global, de même que le test
du syndrome Kurz (SKT) et le MMSE pour la cognition.
3.7.2 Résultats
3.7.2.1 Abandons et effets indésirables Deux personnes (7 %) ont abandonné l’étude de Mielke et collab. (80), tandis que
73 personnes (28 %) ont cessé leur participation à l’essai de Marcusson et collab. (81).
Comme la propentofylline accroît le débit sanguin cérébral, elle peut causer des maux
de tête, des étourdissements et des vertiges. En outre, étant donné que le médicament est un
dérivé xanthinique, il est susceptible de provoquer des malaises gastro-intestinaux. Dans
l’une des études (80), deux personnes du groupe de la propentofylline (13 %) ont présenté
une éruption cutanée, alors qu’une personne du groupe de la propentofylline (7 %) et trois
(20 %) du groupe sous placebo ont éprouvé des douleurs gastro-intestinales. Dans l’autre
étude (81), 45 personnes du groupe de la propentofylline (35 %) et 23 du groupe sous
placebo (18 %) ont éprouvé des nausées, des étourdissements, des douleurs gastro-
65
intestinales, des maux de tête et des brûlures d’estomac. En raison de la gravité de ces effets,
15 personnes (12 %) du groupe de la propentofylline et 11 (8 %) du groupe sous placebo ont
abandonné l’essai.
Tableau 3.7 : Description – Essais sur la propentofylline
Source de référence de l’étude (80) (81)
Durée Trois mois Douze mois
Dose 900 mg/jour 900 mg/jour
Principales mesures de résultats Métabolisme du glucose GBS, SKT
Nombre de personnes réparties au hasard 30 260
Taux de participation complète 93 % 72 %
3.7.2.2 Efficacité Après trois mois de traitement, le métabolisme de zones corticales et sous-corticales
précises des personnes traitées par la propentofylline s’est accru de façon statistiquement
significative par rapport aux personnes du groupe sous placebo (au cours de la tâche de
reconnaissance auditive de mots) (80). Il est difficile de transposer de tels résultats en un
effet de portée clinique. Les auteurs ont recours à plusieurs tests neuropsychologiques, mais
aucune mesure de résultat ne diffère de façon notable d’un groupe traité à un autre; qui plus
est, l’aggravation de la démence (selon le MMSE) dans le groupe sous placebo, dont font
mention les auteurs, est trompeuse. En fait, les personnes du groupe de la propentofylline ont
subi une détérioration plus considérable en moyenne, mais le groupe est marqué par une plus
grande variabilité individuelle que le groupe sous placebo [respectivement, –1,4 (écart-type
de 3,8) contre –1,0 (écart-type de 1,6)]. Ces résultats ne démontrent pas un ralentissement de
la progression de la MA. Quant aux scores neuropsychologiques, la propentofylline améliore
le DSST [écart après trois mois de 3,2 (écart-type de 6,2) pour la propentofylline et de –2,1
(écart-type de 7,5) pour le placebo] Toutefois, ce test, très exigeant pour les personnes âgées,
est influencé par l’état de la vue et la dextérité manuelle. On ne dispose pas de données de
référence s’appliquant aux personnes âgées atteintes de démence afin d’évaluer de façon
appropriée de tels changements.
Dans leur étude (81), Marcusson et collab. font état d’une légère amélioration,
quoique soutenue, suscitée par la propentofylline chez les personnes atteintes de la MA, bien
que seuls les changements des mesures SKT soient statistiquement significatifs après une
66
période de 12 mois. Les scores SKT de référence sont de 16,2 (écart-type de 6,4) pour le
groupe de la propentofylline et de 15,2 (écart-type de 6,5) pour le groupe du placebo, alors
qu'au 12e mois, les écarts sont respectivement de –1,3 (écart-type de 4,0) et de –0,2 (écart-
type de 3,6). Étant donné qu'aucune information n'indique ce qu’est un changement de portée
clinique au SKT, l’interprétation des écarts mentionnés ci-dessous est problématique; aussi, à
l’heure actuelle, le SKT ne constitue-t-il pas un instrument de mesure principal approprié
dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer. Quant à l’échelle GBS, les écarts entre
le moment de référence et le 12e mois sont de 1,8 (écart-type de 14,1) dans le groupe de la
propentofylline et de 5,1 (écart-type de 14,7),dans le groupe sous placebo, les scores accrus
traduisant une détérioration de l’état. Les résultats MMSE des divers sous-groupes ne sont
pas présentés de façon distincte, de sorte que les résultats ayant trait à la MA ne sont pas
précisés.
Tableau 3.8 : Résultats – Essais sur la propentofylline
Source de référence de l’étude (80) (81)
Résultats d’ordre cognitif
SKT ND -1,1 [-2,3 ; 0,1]
DSST 5,3 [-0,1 ; 10,7] ND
MMSE -0,4 [-2,8 ; 2,0] ND
Résultats globaux
GBS ND -3,3 [-7,9 ; 1,3]
CGI item I ND -0,1 [-0,3 ; 0,2]
CGI item II ND -0,6 [-1,9 ; 0,8] L’écart entre les scores et les intervalles de confiance de 95 % [ ] des groupe du placebo et de la propentofylline sont mesurés au 3e mois dans l’étude (80) et au 12e mois dans l’étude (81).
Marcusson et collab. (81) présentent leurs résultats CGI sous forme de changements
moyens par rapport au moment de référence, mais en raison de la nature ordinale de la
cotation, il serait plus judicieux de les exprimer sous forme de proportion en pourcentage
d’amélioration ou de détérioration (impossible à calculer à partir des données figurant dans le
tableau ci-dessus). De plus, même si les interrogateurs ne savaient rien de la nature du
traitement subi par les personnes, ils connaissaient probablement les scores obtenus à
67
d’autres échelles ou instruments et, par conséquent, leur cotation du CGI est sans doute
empreinte de subjectivité.
3.8 Linopirdine
La linopirdine, composé phényl-lindolinone qui favorise la libération présynaptique
d’acétylcholine endogène (82-84), est dénuée des effets indésirables courants propres aux
inhibiteurs de la cholinestérase. Elle stimule également la libération de noradrénaline et de
sérotonine, deux neurotransmetteurs jouant un rôle dans la MA (82).
3.8.1 Méthodologie
3.8.1.1 Structure de l'essai Le seul essai retenu à l’évaluation à l’aveugle est une étude multicentrique à contrôle
parallèle, à laquelle participent 350 personnes atteintes de la MA (diagnostic établi en
fonction des critères DSM-IIIR et NINCDS/ADRDA), réparties de façon aléatoire et suivies
pendant une période de six mois (85). Au nombre des critères d’exclusion, mentionnons les
antécédents psychiatriques ou neurologiques autres que la MA, la sténose de la carotide ou la
sténose vertébro-basilaire, l’alcoolisme, la toxicomanie et la consommation de médicaments
agissant sur le système nerveux central. DuPont Pharma a conçu et parrainé cet essai. La
démarche analytique est fondée sur l’analyse selon le principe de vouloir traiter.
La moyenne d’âge des personnes du groupe de la linopirdine est de 71,5 ans (écart-
type de 7,9), et de 71,7 ans (écart-type de 7,96) dans le groupe sous placebo. Dans
l’ensemble, la proportion d’hommes est de 56 % et le score MMSE moyen au moment de
référence est de 19,5 (écart-type de 3,1).
3.8.1.2 Protocole thérapeutique À la suite d’une phase initiale de deux semaines sous placebo, les participants ont été
répartis au hasard soit dans le groupe de la linopirdine à raison de 90 mg/jour (en trois
capsules) ou dans le groupe sous placebo.
3.8.1.3 Instruments de mesure Les instruments de mesure principaux sont l'échelle CGI pour ce qui est de l'état
fonctionnel global et l’échelle ADAS-cog quant au rendement cognitif.
68
3.8.2 Résultats
3.8.2.1 Abandons et effets indésirables Dans l’ensemble, 20 personnes du groupe sous placebo (10,5 %) et 61 personnes du
groupe de la linopirdine (31,6 %) se sont retirées de l’étude. Les auteurs décrivent les
caractéristiques de base des personnes sélectionnées (N=382), mais ne précisent pas celles
des personnes réparties de façon aléatoire (N=375).
Des effets indésirables attribuables au traitement surviennent chez 68 personnes
(36 %) du groupe sous placebo et chez 77 personnes (41 %) du groupe de la linopirdine, où
les participants sont plus enclins à une élévation hépatique de l’alanine transférase (ALT) que
les personnes du groupe du placebo. Chez 37 personnes (19,9 %) du groupe de la linopirdine
et deux personnes (1,6 %) du groupe sous placebo, l’élévation de l’ALT correspond à trois
fois la limite supérieure de l’écart normal.
Tableau 3.9 : Description – Essai sur la linopirdine
Source de référence de l’étude (85)
Durée Six mois
Dose 90 mg/jour
Instruments de mesure principaux ADAS-cog, CGI
Nombre de personnes réparties au hasard 375
Taux de participation complète 78 %
3.8.2.2 Efficacité Comme les participants n’ont pas tous terminé la période de traitement de six mois,
les chercheurs procèdent au report prospectif des derniers scores d’évaluation des personnes
s’étant retirées, ces scores devenant les mesures du 6e mois. La détermination de l’ampleur
de l'effet est donc fondée sur diverses périodes de traitement allant jusqu’à six mois. Selon
les résultats CGI, peu de participants éprouvent une détérioration au cours de l’étude, et la
proportion de malades manifestant une amélioration est la même dans le groupe de la
linopirdine que dans le groupe du placebo (soit environ 10 %). Les résultats ADAS-cog sont
présentés sous forme de graphique. Les participants traités par la linopirdine présentent une
amélioration minime (de un ou deux points environ) par rapport aux personnes du groupe du
placebo, au cours de la période de six mois. Les scores ADAS-cog à la fin de cette période
69
sont de 20,2 pour le groupe de la linopirdine et de 22,1 quant au groupe du placebo (p=0,01).
Bien que le score total ADAS du groupe de la linopirdine soit plus faible de façon
statistiquement significative que celui du groupe du placebo (d’après l’analyse selon le report
prospectif), la portée clinique de cet écart et des autres écarts est contestable. De plus, les
chercheurs n’indiquent pas s’ils ont utilisé différentes listes de mots aux administrations
successives de l’échelle ADAS-cog.
Enfin, alors que les auteurs signalent l’utilisation de l’échelle d’évaluation de
l’autonomie physique (PSMS) pour évaluer les participants, ils ne font pas mention des
résultats.
Tableau 3.10 : Résultats – Essai sur la linopirdine
Source de référence de l’étude (85)
Moment de référence Fin (six mois)
Résultats d’ordre cognitif
ADAS-cog * ND -1,9 [-3,3 ; -0,5]
SKT 38,5 [26,2 ; 50,8] placebo
37,8 [24,7 ; 50,9] linopirdine
40,8 [36,1 ; 45,5]
39,5 [36,6 ; 42,4]
Résultats globaux
ADAS-noncog 2,4 [0 ; 7,5] placebo
2,3 [0 ; 7,4] linopirdine
3,4 [1,6 ; 5,2]
3,0 [1,4 ; 4,6] * L'écart des scores entre le groupe placebo et le groupe linopirdine et intervalles de confiance de 95 % [ ].
3.9 Gingko Biloba (EGb 761)
Le EGb 761 est un extrait normalisé provenant des feuilles du Gingko Biloba. Cet
extrait est formé de divers composés chimiques parmi lesquels les flavénoïdes et les terpènes
exerceraient un effet thérapeutique. Son mécanisme d’action n’est pas tout à fait élucidé,
pourtant le Gingko Biloba a récemment été approuvé en Allemagne dans le traitement de
l’insuffisance vasculaire cérébrale. L’examen de Kleijnen et Knipschild (86) fait mention de
plusieurs études, publiées pour la plupart en Allemagne, qui indiquent que le Gingko Biloba
produit un effet sur la circulation cérébrale, le métabolisme cellulaire neuronal et
l’élimination des radicaux libres. Dans cet examen, les auteurs précisent les symptômes types
de l’insuffisance vasculaire cérébrale atténués par le Gingko, soit les troubles de
70
concentration et de mémoire, la distraction, la confusion, le manque d’énergie, la fatigue, le
rendement physique réduit, l’humeur dépressive, l’anxiété, l’étourdissement, l’acouphène et
la céphalée. L’EGb 761 est également appelé Tebonin, Tanakan ou Rokan. Ces extraits sont
normalisés quant à la quantité de flavénoïdes (25 %) et de terpènes (6 %). Une quatrième
préparation, Kaveri, a un contenu normalisé de la même façon. L’une des préoccupations que
soulèvent les extraits de Gingko Biloba est que leur contenu diffère selon le procédé de
fabrication. L’une des conséquences de cette disparité du contenu est la possibilité que l’effet
soit variable d'une préparation à une autre.
3.9.1 Méthodologie
3.9.1.1 Structure des essais À l’évaluation initiale, nous avons relevé sept essais sur le Gingko Biloba et ses effets
sur la cognition (12-14;87-90) qui respectaient les critères de rigueur méthodologique. Par la
suite, nous avons écarté quatre de ces essais (12-14;90) soit parce que les participants ne sont
pas atteints de démence (90) ou qu’il était impossible de déterminer avec certitude que les
participants répondent aux critères NINCDS/ADRDA du diagnostic de la maladie
d’Alzheimer probable (12) (13;14;90). Les trois autres essais (87-89) ont fait l’objet de
l'examen approfondi. Deux essais se sont déroulés en Allemagne (88;89) et un aux États-
Unis (87). Le premier (89), essai multicentrique comptant des participants provenant de 41
centres à Berlin, s’est déroulé en 1990-1991. Les auteurs indiquent qu’ils ont dû offrir de la
formation sur place concernant le diagnostic de la démence, car les chercheurs ne
connaissaient pas suffisamment le processus diagnostique. La source de financement de
l’étude n’est pas mentionnée, mais l’un des auteurs était alors au service de Dr Willmar
Schwabe GmbH and Co à Karlsuhe (Allemagne), fabricant du EGb 761. Le second essai
allemand est une petite étude monocentrique à laquelle participent 20 personnes atteintes de
la MA (88). La source de financement n’est pas indiquée. L’étude américaine (87), la plus
vaste des trois, est dirigée par le North American EGb Study Group qui a recruté
309 personnes atteintes soit de la MA (n=236) ou de démence vasculaire (n=73). La Dre
Willmar Schwabe Pharmaceutical Company a financé cet essai. Dans les deux essais
comprenant à la fois des personnes atteintes de la MA et des personnes souffrant de démence
vasculaire (DV) (87; 89), les renseignements concernant le groupe de la MA sont incomplets.
71
Par conséquent, il est difficile de tirer des conclusions concernant l’utilisation de l’EGb dans
le traitement de la MA.
Bien que la validité du diagnostic de la MA et de la DV dans l’essai de Kanowski et
collab. (89) soit contestable, les auteurs affirment tout de même que les chercheurs
principaux ont évalué les participants après l’essai (mais avant l’analyse des données) afin de
les différencier selon les deux formes de démence. Le Bars et collab. (87) utilisent les critères
DSM-IIIR et ICD-10 pour établir un diagnostic de « démence non compliquée », soit la MA
ou la DV, tandis que Maurer et collab. (88) fondent leur diagnostic de MA probable sur les
critères DSM-IIIR et NINCDS/ADRDA. Les critères d'admissibilité définis par Kanowski et
collab. sont le fait d’être âgé de 55 ans ou plus, d’obtenir un score MMSE se situant entre 13
et 25 et un score SKT entre 6 et 18, exprimant un déficit allant de très léger (SKT=5 à 8) à
modéré (SKT=14 à 18). Les malades accusant des troubles de la conscience ou souffrant
d’autres affections cérébrales ou de démence d’autre origine n’ont pas été admis à l’essai, de
même que les personnes prenant des médicaments pouvant perturber l’évaluation de
l’efficacité. De leur côté, Maurer et collab. (88) admettent des personnes atteintes de
démence légère ou modérée, déterminée par un score BCRS de 3-5, et n’ont pas sélectionné
de personnes ayant un score Hachinski >4 (c.-à-d., cas de démence d’origine vasculaire). Les
démences d’étiologie différente et tout état pouvant entraver la tenue des tests
psychométriques constituent d’autres motifs d’exclusion. Pour participer à l’étude, les
personnes doivent être dans le groupe d'âge de 50 à 80 ans. Dans l’essai de Le Bars et collab.
(87), les critères d'admissibilité sont un diagnostic de démence non compliquée accompagné
d’un score MMSE se situant entre 9 et 26 et d’un score GDS variant de 3 à 6 (démence
légère ou modérée) ainsi que l’absence d’autres affections médicales importantes. La
consommation de médicaments ne constitue pas un critère d’exclusion pour autant qu’aucun
changement de médicament ne survienne ou qu’aucun autre médicament ne soit prescrit
pendant l’étude.
Kanowski et collab. (89) mentionnent les caractéristiques de base des groupes qui
poursuivent l’essai jusqu’à la fin. Par contre, ils n’indiquent pas les renseignements de base
sur les personnes réparties au hasard. Cela limite considérablement l’interprétation des
résultats de l’essai et entrave la comparaison des caractéristiques des patients entre les essais
sur l’EGb. De plus, les auteurs ne présentent pas de façon distincte les données sur le groupe
72
de la MA. Les personnes ayant terminé la phase de traitement sont âgées de 70 ans en
moyenne, et l’âge est à peu près le même dans les divers groupes de traitement. La majorité
des participants sont des femmes (66 % dans le groupe du médicament par rapport à 69 %
dans le groupe du placebo). Les hommes du groupe du placebo ayant terminé l’essai sont
âgés de 66 ans en moyenne par comparaison aux femmes dont l'âge moyen est de 72 ans.
D’après les résultats du SKT, la majorité des participants des deux groupes ayant terminé
l’essai souffrent d’une démence légère au moment de référence (85 % des participants du
groupe du médicament ayant terminé l’essai obtiennent un score <13 points, comme 73 %
des participants du groupe du placebo). Selon les caractéristiques de base indiquées dans
l’essai américain (87), la majorité des participants sont des femmes (58 % dans l’ensemble),
le groupe du placebo comptant une proportion de 62 % et le groupe du médicament de 54 %.
Les participants sont âgés en moyenne de 68 ans (moyenne globale et moyenne dans chaque
groupe), et les scores moyens MMSE au moment de référence sont de 21,2 dans l’ensemble,
de 21,3 dans le groupe sous placebo et de 21,1 dans le groupe traité par le médicament, ce
qui traduit une démence d’intensité légère.
Dans l’essai de Maurer et collab. (88), les personnes du groupe du placebo sont plus
jeunes en moyenne que celles du groupe traité par l’extrait (60,6 ans contre 68,5 ans). Les
femmes représentent 40 % du groupe du placebo (4 sur 9) et 55 % (5 sur 9) du groupe du
Gingko Biloba. Bien que les données précises à cet égard ne soient pas indiquées dans
l’article, les auteurs affirment que l’intensité de la démence chez les participants du groupe
traité par l’extrait est « un peu plus prononcée » que chez les participants du groupe sous
placebo, selon l'échelle BCRS. Ces différences au moment de référence ne sont pas prises en
considération dans l’analyse. Les scores SKT dans cet essai (18,1 dans le groupe du placebo
et 19,7 dans le groupe du médicament, indiquant une démence modérée) diffèrent assez des
scores des participants ayant terminé l’essai de Kanowski et collab. (89) (c.-à-d., 12,2 pour
les personnes atteintes de la MA dans le groupe du placebo contre 10,9 pour les personnes
atteintes de cette maladie dans le groupe du médicament).
Quoique la répartition selon le sexe et les caractéristiques relatives à l’âge soient
semblables dans ces essais, il est difficile de déterminer la comparabilité du degré de déficit
vu que les instruments de mesure sont différents (BCRS, SKT et MMSE) et que l’un des
essais ne présente que les caractéristiques de base des personnes ayant terminé l’essai (89).
73
Dans l'ensemble, on peut toutefois dire que les participants de l’essai de Maurer et collab.
(88) sont atteints d’une démence plus prononcée que celle dont souffrent les participants des
deux autres essais.
3.9.1.2 Protocole thérapeutique La durée de l’essai est de 12 semaines (88), de 24 semaines (89) ou de 52 semaines
(87). Les essais comportent tous une période de rodage par placebo à simple insu, dont la
durée est de 7 jours (88), de 4 semaines (89) ou de 14 jours (87). Ils comprennent tous
également un groupe sous placebo et un seul groupe traité par l’extrait. Dans deux des essais,
la dose de l’extrait est de 240 mg/jour (88;89) : dans l'essai de Kanowski et collab., la
posologie est d'un comprimé de 120 mg le matin et le soir, avant un repas, alors que dans
l’étude de Maurer et collab., elle est de deux comprimés de 40 mg administrés trois fois par
jour. Dans l’essai américain, la dose est réduite de moitié, les participants prenant un
comprimé de 40 mg trois fois par jour avant les repas.
3.9.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure utilisés pour évaluer l’efficacité thérapeutique
dans l’essai de Kanowski et collab. (89) sont l’échelle CGI, le SKT pour évaluer la cognition
et l’échelle Nuremberg d’observation gériatrique (NAB) pour évaluer les activités de la vie
quotidienne. Quant à l’essai de Le Bars et collab. (87), les principaux instruments de mesure
sont l’échelle ADAS-cog, le GERRI pour les activités de la vie quotidienne et les activités
sociales, et l'échelle CGIC pour la psychopathologie générale. Les auteurs de cet essai
indiquent que les résultats des mesures secondaires sont présentés dans un autre document.
Maurer et collab. (88) n’ont retenu que le SKT en tant qu’instrument de mesure principal tout
en choisissant le test de marquage des pistes (ZVT), l’échelle ADAS et le test de vocabulaire
à choix multiple (MWT-B) à titre d’instruments de mesure secondaires.
3.9.2 Résultats
3.9.2.1 Abandons et effets indésirables Le rapport de l’étude de Maurer et collab. (88) ne fait pas état d'effets indésirables et
ne fait mention des abandons que pour signaler que deux malades ont cessé leur
participation, « une femme ayant dû se retirer parce que le P300 n’a pu être consigné et une
autre en raison de l’inobservance ». Les résultats de l’étude concernent les 18 autres
74
personnes. Kanowski et collab. (89) rapportent que l’analyse selon le principe de vouloir
traiter est fondée sur 205 des 216 personnes qui ont été réparties au hasard et que l’analyse
d’efficacité repose sur les données de 156 participants, dont la majorité souffrent de la MA
(n=125). Les effets indésirables, qui ne sont présentés que pour l’ensemble du groupe,
englobent 122 manifestations dont sept considérées comme graves. La fréquence des effets
indésirables est la même dans les divers groupes de l’étude, quoique cinq des sept effets
indésirables graves soient survenus dans le groupe du médicament. Dans les sept cas, à
l’exception d’un, les participants ont cessé le traitement. Les auteurs sont d’avis que, sauf
dans un cas, les effets indésirables ne sont pas attribuables au médicament. Par ailleurs, ils ne
précisent pas les divers types d’effets indésirables. Ils mentionnent toutefois que les
affections cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe du
médicament, alors que les troubles gastrointestinaux représentent les effets indésirables les
plus courants dans le groupe du placebo.
Dans l’essai américain (87), les données concernant les abandons sont présentées de
façon combinée pour les personnes atteintes de la MA et les personnes souffrant de DV. Des
327 personnes réparties de façon aléatoire, seules 78 personnes (48 %) et 59 personnes
(35 %) ont terminé l’étude respectivement dans le groupe du médicament et dans le groupe
du placebo. La majorité des abandons dans les deux groupes ont lieu après la 26e semaine (la
moitié de la durée de l’essai). Cinq des manifestations indésirables sont graves (deux décès
dans le groupe traité; un décès, un accident cérébrovasculaire et un hématome sous-dural
dans le groupe du placebo). Dans les deux groupes, le tiers des participants fait mention d’au
moins un effet indésirable de quelque type que ce soit. Quant à la proportion des effets
indésirables caractérisés comme étant probablement attribuables au traitement, elle est de
16 % dans le groupe du médicament et de 12 % dans le groupe du placebo. La plupart des
effets indésirables sont d’intensité légère, et les symptômes gastrointestinaux sont légèrement
plus fréquents dans le groupe du médicament que dans le groupe sous placebo. Le faible taux
de participation complète tant dans le groupe du placebo que dans le groupe de l'extrait
entrave considérablement l’interprétation des résultats.
75
3.9.2.2 Efficacité Pour évaluer l’efficacité thérapeutique, Kanopski et collab. (89) ont défini les
changements de portée clinique en regard de chaque résultat principal :
• changement des scores CGI aux niveaux de « grande amélioration » ou de « très
grande amélioration »;
• diminution du score total SKT d’au moins 4 points;
• diminution du score total NAB d’au moins 2 points.
En se fondant sur ces définitions (et en tenant compte de l’ensemble du groupe), les auteurs
mentionnent que 10 % des participants du groupe du placebo satisfont à au moins deux de
ces critères par rapport à 28 % des participants du groupe du médicament (p=0,012). À
l’examen des résultats individuels, ils constatent que 32 % du groupe du médicament par
rapport à 17 % du groupe du placebo ressentent un effet de portée clinique sur l'échelle CGI
(p<0,01); que 38 % du groupe du médicament par comparaison à 18 % du groupe du placebo
manifestent un changement de portée clinique sous l’angle du SKT (p<0,05). Selon les
résultats du NAB, il n’y a pas d’écart statistiquement significatif entre les deux groupes quant
à la proportion des personnes ayant répondu au traitement. Les auteurs décrivent de façon
distincte les changements quantitatifs de ces paramètres dans le groupe de la MA. Les écarts
traitement:placebo entre le moment de référence et la 24e semaine de l'échelle CGI, du SKT
et de l'échelle NAB sont respectivement de 0,7 point, de 1,5 point et de 0,6 point. Les auteurs
ne traitent pas de la possibilité de la variation de l'effet d’un centre à un autre susceptible de
se produire en raison du faible nombre de personnes recrutées dans chaque centre.
Malheureusement, il n’y a, à toutes fins utiles, pas de documentation en anglais étayant la
capacité de déceler le changement de deux de ces instruments, les échelles CGI et NAB.
Même si la démence dont souffrent les participants de l’étude de Maurer et collab.
(88) est plus prononcée que celle dont sont atteints les participants de l’essai de Kanowski et
collab. (89), selon les scores SKT, les écarts traitement:placebo entre le moment de référence
et la fin de la période cible sont plus importants dans le premier cas que dans le second. Dans
le plus petit des deux essais, le groupe du médicament s'améliore en moyenne de 2,88 points
SKT sur 12 semaines comparativement à 2,4 points SKT en moyenne sur 12 semaines dans
l’essai de Kanowski et collab. (89). Dans ce dernier essai, le groupe du placebo s'améliore en
moyenne de 0,9 point tandis que dans le premier, ce groupe manifeste une détérioration de
76
0,8 point. Quant au ZVT, il n’y a pas d’écart dans l’essai de Maurer et collab. (88). En se
fondant sur la même définition d’un répondant au traitement selon le CGI que celle de l’essai
de Kanowski et collab. (89), on constate qu'une proportion semblable de personnes du groupe
du placebo, soit 11 %, répondent bien au traitement, contre 33 % dans le groupe du
médicament.
Dans l’essai américain (87), le groupe du placebo subit une détérioration
statistiquement significative d’après l’échelle ADAS-cog, exprimée par une augmentation
moyenne du score de 1,5 point. D’autre part, le groupe du médicament ne présente aucun
changement significatif (changement moyen de score=-0,2). L’écart entre les deux groupes
(1,7) se révèle statistiquement significatif (p<0,05) et en faveur du groupe du médicament
pendant les 52 semaines de l’étude. Les chercheurs de l’étude de Maurer et collab. (88) ont
également recours à l’échelle ADAS-cog en tant qu’instrument de mesure secondaire, et
l’ampleur des résultats est du même ordre quoique l’étude n’ait duré que 12 semaines. Le
groupe du médicament s'améliore, le score ADAS-cog diminuant en moyenne de 1,89 point,
tandis que le groupe du placebo se détériore légèrement, le score augmentant en moyenne de
0,03 point. En raison probablement de la faible taille de l’échantillon de cet essai (n=18),
l’écart constaté ne se révèle pas significatif sur le plan statistique.
Tableau 3.11a : Sommaire des ECR sur le donépézil Étude Rogers et collab., 1996 (16)
Score Jadad=6-7 Financée par Eisai
Rogers et collab., 1998 (17) Score Jadad=6-7 Financée par Eisai
Rogers et collab., 1998 (18) Score Jadad=6 Financée par Eisai
Burns et collab., 1999 (19) Score Jadad=6.5 Financée par Eisai
Renseignements sur l’étude Multicentrique, parallèle; 12 sem., et élimination 2 sem.; participation : 40 personnes par groupe; abandons : 20 personnes; âge moyen au point de départ ≅72 ans.
Multicentrique, parallèle; 24 sem., et élimination 6 sem.; placebo (n=162),donépézil 5 mg (n=154), donépézil 10 mg (n=157); taux de participation complète : non indiqué; âge moyen au point de départ ≅73 ans, score moyen MSSE=19, et CDR=0,5-2.
Multicentrique, parallèle; 12 sem., et aug. forcée de la dose dans le groupe 10 mg, puis élimination simple insu 3 sem.; participation : 468 personnes; taux de participation complète : placebo 93 %, 5 mg 90 %, 10 mg 82 %; abandons : 12 %; au point de départ : MA probable, CDR=0,5-2, âge moyen=74 ans.
Multicentrique, parallèle; double insu 24 sem., élimination simple insu 6 sem.; placebo (n=274), 5 mg (n=271), 10 mg (n=273); taux de participation complète placebo 80 %, 5 mg 78 %, 10 mg 74 %; au point de départ : âge moyen≅71 ans (50-93), score moyen MMSE=20 (9-26), CDR=0,5-2.
Protocole thérapeutique Étude d’évaluation de dose; placebo, donépézil 1 mg, donépézil 3 mg, donépézil 5 mg.
Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg (aug. forcée de la dose); posologie uniquotidienne le soir.
Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg (5 mg pendant 1 sem. puis 10 mg); posologie uniquotidienne au coucher.
Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg; administration orale uniquotidienne le soir; le groupe 10 mg a pris 5 mg pendant la première semaine de l’étude.
Tableau 3.11b : Sommaire des ECR sur le métrifonate Étude Becker et collab., 1996 (21)
Métrifonate Score Jadad=6-8 Financée par NIMH, NIA
Becker et collab., 1998 (26) Score Jadad=5 Financée par NIMH, NIA
Cummings et collab., 1998 (23) Score Jadad=8 Financée par Bayer
Morris et collab., 1998 (25) Score Jadad=7-8 Financée par Bayer
Renseignements sur l’étude Parallèle; 3 sem. sous placebo au début, phase de 3 mois à double insu, 1 mois d’interruption, phase ouverte en dose d’entretien; placebo (n=23), métrifonate (n=27); abandons : 3 (non compris dans les chiffres ci-dessus); au point de départ : âge moyen= 71,4 ans, scolarité moyenne (ans) = 12,6 (pl)/11,2 (m), score moyen MMSE=19,5 (pl)/19,3 (m), score moyen ADAS-cog=25,6 (pl)/26,4 (m).
Parallèle; phase simple insu 4 sem. où tous les participants prennent le métrifonate (instauration dose 1 sem., dose sécuritaire 3 sem.), puis 6 mois double insu (sans élimination dans l’intervalle); taux de participation complète : 46 sur 47; au point de départ : âge moyen=71,7 (pl)/74,4 (m), scolarité moyenne (ans) =13 (pl)/13,2 (m), score moyen MMSE=19,8 (pl)/20,6 (m), ADAS-cog=21,8 (pl)/20,6 (m).
Multicentrique, parallèle; présélection 2 sem., double insu 12 sem. (dose d’attaque 2 sem., dose d’entretien 10 sem.), puis prolongation ouverte 40 sem; taux de participation complète : 463 sur 480; abandons : 18; observance : faible dose 34,5 %, dose moyenne 52,2 %, dose élevée 72,5 %; âge moyen au point de départ≅74 ans.
Multicentrique, parallèle; présélection 2 sem., double insu 26 sem. (y compris dose d’attaque 2 sem.), puis suivi 8 sem.; placebo (n=135), métrifonate (n=273); abandons : placebo 16, métrifonate 58; inobservance : placebo 3, métrifonate 3; au point de départ : âge moyen≅73,6 ans, score moyen MMSE=19,4 (pl)/18,8 (m), ADAS-cog=20,4 (pl)/22,9 (m).
Protocole thérapeutique Placebo; métrifonate à raison de 5,0 mg/kg par sem. X 2 sem., puis 4,9 mg/kg par sem. X 1 sem. pour atteindre 40-60 % de l’inhibition après 4 sem.; dose d’entretien = 2,1 mg/kg par sem. X 9 sem.
Placebo, métrifonate 2 mg/kg X 5 jours puis 0,95 mg/kg jour 6, puis 2,9 mg/kg par sem. en dose d’entretien (6 mois); objectif d’inhibition : 50-70 % après 1 sem.
Pl, m à 0,5-0,2 mg/kg (df), 0,9-0,3 mg/kg (dm), 2-0,65 mg/kg (dé); objectifs d’inhibition : 30 % (df), 50 % (dm), 70 % (dé); administration orale uniquotidienne au déjeuner.
Placebo, métrifonate à 2 mg/kg dose d’attaque, puis 0,65 mg/kg X 24 sem. en prise uniquotidienne avant le déjeuner; objectif d’inhibition : 70 %.
Note : pl=placebo, m=métrifonate, df=dose faible, dm=dose moyenne, dé=dose élevée
Tableau 3.11c : Sommaire des ECR sur le métrifonate (suite) et des ECR sur la rivastigmine Étude Raskind et collab., 1999 (22)
Score Jadad=7 Parrainée par Bayer
Jann et collab., 1999 (20) Score Jadad=7 Parrainée par Bayer
Rösler et collab., 1999 (31) Rivastigmine Score Jadad=8 Financée par Novartis
Corey-Bloom et collab., 1998 (29) Rivastigmine Score Jadad=5-6 Financée par Novartis
Renseignements sur l’étude Multicentrique, parallèle, double insu; présélection 2 sem., phase de traitement à double insu 26 sem., phase de suivi post-thérapeutique 8 sem.; placebo (n=87) – 84 % participation complète, métrifonate (n=177) – 82 % participation complète; abandons (effets indésirables) : pl=9 %, m=11 %; au point de départ : MA probable (NINCDS/ADRDA), âge moyen=74,5 (pl)/74,6 (m), % hommes=32,2 (pl)/37,9 (m), score moyen MMSE=18,7 (pl)/18,7 (m).
Multicentrique, parallèle, double insu; présélection 2 sem., phase de traitement 6 sem. (gda=dose d’attaque 2 sem., dose d’entretien 4 sem./gsda=dose d’entretien 6 sem.); nbre rand. et % participation complète : pl (134/97 %), gda (133/89 %), gsda (128/93 %); abandons (effets indésirables) : pl (2 %), gda (8 %), gsda (5 %); moyennes référence (pl/gda/gsda) : âge 75,0/74,8/75,2, % hommes=45,9/40,9/40,6, score MMSE=18,5/19,5/19,2, score ADAS-c=22,4/20,4/21,5.
Multicentrique, parallèle; 26 sem. (aug. dose fixe 12 sem., puis dose entretien variable 14 sem.); placebo (n=239), dose faible (n=243), dose élevée (n=243); taux participation complète : 80 % des personnes randomisées (581/725); au point de départ : âge moyen=72 ans, durée moyenne MA=39 mois, intensité (légère 41 %, modérée 57 %, grave 2 %), score moyen MMSE=19,9, ADAS-cog≅23,5, PDS≅54,1.
Multicentrique, parallèle; augmentation dose fixe 7 sem., puis dose entretien variable 8-26 sem.; placebo (n=235), faible dose (n=233), dose élevée (n=231); participation complète : placebo 84 %, dose faible 85 %, dose élevée 65 %; au point de départ : âge moyen= 74 ans, démence légère 42 %, démence modérée 57 %.
Protocole thérapeutique Dose entretien 50 mg une fois par jour X 26 sem., comprimé placebo identique dans le groupe témoin; objectif d’inhibition : non précisé.
Un comprimé par jour pour pl ou m; gda : 2 sem. sur 6 à 100 mg double insu (<65 kg) ou 150 mg (>65 kg), puis 50 mg X 4 sem.; gsda : 50 mg X 6 sem.; objectif d’inhibition : 70 %.
Placebo, dose faible=1-4 mg/jour, dose élevée=6-12 mg/jour; augmentation hebdomadaire dose dans l’écart attribué à raison de jusqu’à 1,5 mg/jour au cours des semaines 1-12, puis augmentation ou diminution dans l’écart attribué X sem. 13-26 afin d’obtenir la dose tolérée la plus élevée possible.
Placebo, dose faible=1,4 mg; dose élevée=6-12 mg (2 capsules 2 X/jour avec aliments); augmentation hebdomadaire dose au sein de l’écart attribué pendant sem. 1-7; puis augmentation ou diminution dans l’écart attribué X sem. 8-26 afin d’obtenir la dose tolérée la plus élevée possible.
Note : pl=placebo, m=métrifonate, gda=groupe avec dose d’attaque, gsda=groupe sans dose d’attaque
Tableau 3.11d : Sommaire des ECR sur la sélégiline Étude Tariot et collab., 1998 (45)
Score Jadad=5-6 Financée par NIMH, NIA
Freedman et collab., 1998 (42) Score Jadad=7-8 Financée par le ministère de la Santé et la Fondation de la santé mentale de l’Ontario
Sano et collab., 1997 (40) (sélégiline et vitamine E) Score Jadad=5 Financée par NIH/médicaments fournis par Hoffman Laroche Somerset
Lawlor et collab., 1997 (46) Score Jadad=5 Financée par NIH et Somerset Pharm.
Renseignements sur l’étude Chassé-croisé; sélégiline 8 sem., placebo 8 sem., élimination 4 sem.; 50 personnes et 2 abandons (dépression, perception d’absence d’efficacité); au point de départ : MA légère ou modérée, patients externes, âge moyen=69,9 ans, scolarité moyenne=13,0 ans contre 14,4 ans.
Parallèle; placebo à simple insu 4 sem., phase à double insu 25 sem., puis élimination par placebo simple insu 12 sem.; 51 personnes; observance :>95 %; abandons : placebo 1, sélégiline 7; point de départ : MA probable, âge moyen=70 ans; GDS=3,9-4,2, MMSE=17,8-18,5.
Multicentrique, parallèle; suivi 2 ans; 341 personnes; observance : sélégiline ‘+’ à placebo 13 %, sélégiline 98 %, vitamine E 11 %, combinaison 93 % -vitamine E ‘+’ à placebo 12 %, sélégiline 9 %, vitamine E 93 %, combinaison 91 %; point de départ : âge moyen≅75 ans, scolarité moyenne (ans)≅12,5, score moyen MMSE 13,3 (pl)/11,3 (VE), score moyen BDS=6,1 (pl/6,6 (VE).
Chassé-croisé; sélégiline 6 sem., élimination 2 sem., placebo 6 sem.; admission 25 personnes, 5 abandons au cours des 2 premières sem. en raison d’incapacité à se conformer au protocole de l’étude; pas d’abandons par suite d’effets indésirables; point de départ : MA probable, âge moyen=75 ans, durée moyenne de MA=4,8, score moyen MMSE=11,9.
Protocole thérapeutique Placebo, sélégiline Placebo, sélégiline 5 mg X 1 sem., sélégiline 10 mg X 24 sem.
Placebo, sélégiline 5 mg 2 X/jour, vitamine E 1000 UI 2 X/jour, combinaison sélégiline et vitamine E.
Placebo, sélégiline 10 mg.
Note : VE=vitamine E
Tableau 3.11e : Sommaire des ECR sur la sélégiline (suite) Étude Schneider et collab., 1993 (44)
Score Jadad=5 Financée par NIMH, Californie
Burke et collab., 1993 (41) Score Jadad=5-6 Financée par Somerset Pharm.
Mangoni et collab., 1991 (43) Score Jadad=7 Financement non indiqué
Renseignements sur l’étude Chassé-croisé; sélégiline 4 sem., placebo 4 sem., pas élimination; 10 personnes/aucun abandon; point de départ : patients externes, MA probable, âge moyen=88,8 ans, score moyen MMSE=15,7, scolarité moyenne=13,7 ans.
Parallèle; suivi 15 mois; 39 personnes; abandons : placebo 1 au début, placebo 2 de plus et sélégiline 3 pendant suivi à non attribuable aux effets indésirables; observance : 93 %; point de départ : MA légère, CDR=1, âge moyen=74,8 ans contre 71,4 ans; scolarité=13,3 contre 11,4.
Parallèle; suivi 3 mois; placebo (n=51), sélégiline (n=68); abandons : placebo à 4 (efficacité médiocre) et 1 (effet indésirable), sélégiline à 2 (efficacité médiocre), 3 (effets indésirables) et 1 (?); au point de départ : MA probable, GDS=3, 4 ou 5; âge moyen=68,7 ans contre 69,0 ans; scolarité moyenne (ans)=6,9 contre 6,4.
Protocole thérapeutique Placebo, sélégiline 5 mg BID Placebo, sélégiline 5 mg BID Placebo, sélégiline 10 mg/jour
Tableau 3.11f : Sommaire des ECR sur la propentofylline, la linopirdine et la lécithine Étude Mielke et collab., 1998 (80)
Propentofylline Score Jadad=5 Financement non précisé
Marcusson et collab., 1997 (81) Propentofylline Score Jadad=5 Financement non précisé
Rockwood et collab., 1997 (85) Linopirdine Score Jadad=6 Financée par DuPont Pharma.
Foster et collab., 1996 (73) Lécithine Score Jadad=5 Financée par Parke-Davis
Renseignements sur l’étude Parallèle; 12 sem., répartition aléatoire de 15 pers. dans le groupe placebo et de 13 pers. dans le groupe prop; abandons : 1 pour refus de randomisation et 1 par suite d’éruption cutanée; point de départ : 16 hommes (8 par groupe), âge moyen=65,7 (pl) et 68,3 (prop), score moyen MMSE=21,3 (pl) et 19,5 (prop.).
Multicentrique, parallèle; présélection 1 mois, phase à double insu 12 mois; placebo (n=131), prop (n=129); abandons : 73 (28 %), dont 11 (pl)/15 (prop) par suite d’effets indésirables et 5 (pl)/11 (prop) à la demande du dispensateur de soins; au point de départ (pl/prop) : âge moyen=72,9/71,9, score moyen MMSE=20,7/20,8.
Multicentrique, parallèle; amorce sous placebo simple insu 2 sem., phase à double insu 6 mois; placebo (n=193), lino (n=184) au début de la période de rodage; abandons : placebo 20 et linopirdine 61 de la phase de rodage à la fin de l’étude; point de départ (pl/lino) : âge moyen=71,5/71,7, scolarité moyenne (ans) =11,2/11,1, score moyen MMSE=19,6/19,4.
Multicentrique, chassé-croisé; instauration dose à double insu 6 sem, p. référence sous placebo 2 sem., 2 phases de traitement à double insu de 4 sem.; 440 personnes inscrites à l’étude, 116 terminent la première période à double insu et 112 terminent la seconde période à double insu; point de départ : excellents répondants au traitement à la tacrine.
Protocole thérapeutique Placebo, propentofylline 300 mg 3X/jour.
Placebo, propentofylline 300 mg 3X/jour.
Placebo, linopirdine 30 mg 3X/jour Tacrine 40 ou 80 mg, lécithine 9,04 g/jour.
Note : pl=placebo, prop=propentofylline, lino=linopirdine
Tableau 3.11g : Sommaire des ECR sur le Gingko Biloba Étude Le Bars et collab., 1997 (87)
Score Jadad=7 Financée par Schwabe
Maurer et collab., 1997 (88) Score Jadad=7 Financement non précisé
Kanowski et collab., 1996 (89) Score Jadad=7 Financée par Schwabe
Renseignements sur l’étude
Multicentrique, parallèle; phase à dose fixe double insu 52 sem., y compris rodage sous placebo à simple insu de 14 jours; 251 patients MA admis, 236 dans ITT (pl=116; GB=120); abandons : énorme taux d’abandon à 12 sem. à38 % du groupe pl termine l’essai contre 50 % du groupe GB; point de départ (personnes ITT) : femmes=58 %, âge moyen=68 (ÉT=10), scolarité moyenne (ans) 14 (écart 0-20), score moyen MMSE=21,1 (ÉT=5,7), score moyen ADAS-cog=20,0 (ÉT=15,8), durée moyenne de la maladie=4,3 (ÉT=3,8).
Parallèle; essai à double insu de 3 mois contrôlé par placebo, précédé d’une phase de rodage de 7 jours; 20 personnes (objectif initial de 40); abandons : 2 patients sont retirés pour cause d’inobservance et de P300 non inscrit); point de départ : âge moyen=68,5 (pl) et 60,6 (GB), score moyen ADAS-cog=36,1 (pl) et 31,2 (GB).
Multicentrique, parallèle; rodage sous placebo simple insu de 4 sem., puis phase à double insu de 24 sem.; 222 participants, 156 terminent l’essai (pl=77, GB=79); abandons : 6 après le rodage, 11 après 12 sem., 21 pendant l’essai, 28 non-respect du protocole (consultations manquées, observance médiocre, consommation de médicaments non autorisés); point de départ (renseignements disponibles que pour les personnes ayant terminé l’étude) : groupe placebo à 24 hommes et 53 femmes, âge moyen=66,4 (hommes) et 72,0 (femmes), groupe GB à 27 hommes et 52 femmes, âge moyen=69,7 (hommes) et 70,2 (femmes).
Protocole thérapeutique Placebo; GB comprimés de 40 mg 3X/jour avant les repas, chaque comprimé contient 24 % flavonéglycosides, 6 % de terpénolactones (31 % gingkosides A, B et C, et 2,9 % bilobalide).
Placebo; GB 240 mg (80 mg 3X/jour), chaque comprimé de 40 mg contient 9,6 mg de flavonéglycosides et 2,4 mg de terpénolactones.
Placebo; GB 120 mg 2X/jour avant les repas, chaque capsule renferme 24 % de gingkoflavonéglycosides et 6 % de terpénolactones (gingkosides, bilobalide).
Note : pl=placebo, GB=Gingko Biloba, ITT= principe de vouloir traiter
81
Tableau 3.12 : Sommaire des instruments de mesure les plus couramment utilisés
Échelle Sous-échelle Aspect mesuré Évaluateur Cotation
Amélioration clinique globale (CGI), indice d’amélioration globale, impression clinique de changement global (CGIC ou CGI-changement)
Amélioration globale de l’état de santé
Clinicien
1 (très grande amélioration) –7 (très grande détérioration)
Impression clinique globale (CGI) *Note : Les sous-échelles peuvent être considérées comme des instruments distincts ou des parties constituantes d’un seul instrument.
Impression clinique de gravité globale (CGI-gravité)
Gravité de la maladie
Clinicien 1 (normal) –7 (parmi les plus grièvement malades)
Indice d’efficacité Rapport entre les effets bénéfiques et les effets indésirables d’un médicament
Clinicien 1-16, calculé selon une grille renfermant la description de quatre effets possibles et de quatre degrés de gravité possibles des effets indésirables
Impression clinique de changement global-plus (CIBIC-plus)
ND Amélioration globale de l’état de santé
Clinicien disposant de l’information du dispensateur de soins
1 (très grande amélioration) –7 (très grande détérioration)
Échelle d’évaluation clinique de la démence (CDR)
ND Déficit cognitif sur les plans de la mémoire, de l’orientation, du jugement/ résolution de problèmes, des affaires communautaires, des activités à la maison/de passe-temps et des soins personnels
Clinicien 0=aucune
0,5=douteuse
1=légère, 2=modérée, 3=grave
Un score est noté en regard de chacune des six catégories; le score unique (0-3) du déficit global est obtenu par un algorithme.
82
Tableau 3.12 : Sommaire des instruments de mesure les plus couramment utilisés (suite)
Échelle d’évaluation clinique de la démence – Sommation des scores (CDR-Sum of Boxes)
ND Déficit cognitif sur les plans de la mémoire, de l’orientation, du jugement/ résolution de problèmes, des affaires communautaires, des activités à la maison/de passe-temps et des soins personnels
Clinicien 0=aucune 0,5=douteuse 1=légère, 2=modérée, 3=grave
Un score est noté en regard de chacune des six catégories; on procède à la sommation des scores pour obtenir le score définitif (0-18).
Échelle de détérioration globale (GDS)
ND Détermination des stades progressifs du déficit cognitif
Clinicien 1 (aucun déficit cognitif) –7 (déficit cognitif très prononcé)
Échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer –cognitive (ADAS-cog)
ND Orientation, mémoire, langage et praxie
Clinicien ou autre examinateur qualifié (le clinicien doit coter certaines parties de l’échelle – p. ex., la capacité d’expression orale)
0-70, plus le score est élevé, plus le déficit est prononcé
Mini-examen de l’état mental (MMSE)
ND Orientation, mémoire, langage, concentration et praxie
Interrogateur qualifié
0-30, plus le score est élevé, moins le déficit est important (≤23=déficit; ≥17=déficit grave)
Test du syndrome de Kurtz (SKT)
ND L’attention : appellation d’objets/chiffres, manipulation de cubes, dénombrement des symboles, appellation dans l'ordre inverse; mémoire : immédiate/différée mémoire de reconnaissance
Interrogateur qualifié
Scores originaux établis dans des pays germanophones écart 0-27, plus le score est élevé, plus le déficit est grave (5 degrés de gravité)
83
3.10 Effets indésirables
La surveillance des effets indésirables (EI) est obligatoire dans les essais cliniques.
Dans l’ensemble, les effets indésirables se répartissent en deux catégories principales : (i) les
effets escomptés d’après les caractéristiques pharmacologiques du médicament (effets
indésirables de type A); (ii) les effets inattendus (effets indésirables de type B). Les effets
indésirables de type B seraient reliés aux caractéristiques individuelles, en raison du fait qu’ils
ne se produisent pas chez la majorité de la population traitée.
Les effets indésirables de type A sont décelables dans les essais cliniques parce qu’ils
se produisent relativement fréquemment et souvent peu après le début du traitement. Par
contre, en raison de la taille limitée de l’échantillon et de la courte durée des essais cliniques,
ceux-ci ne constituent pas le cadre approprié pour détecter des effets de fréquence rare (les
effets indésirables de type B), ni les effets qui surviennent un certain temps après le début du
traitement. Ce qui est malheureux, car les effets indésirables rares sont souvent les effets les
plus graves. De plus, même en ce qui concerne les EI les plus courants, l’estimation de
l’incidence est, en règle générale, imprécise en raison de la petite taille de l’échantillon. Par
conséquent, les données des essais cliniques ne peuvent permettre de déterminer de façon
exhaustive l’innocuité d’un médicament.
Néanmoins, tous les EI survenant pendant un essai clinique sont consignés, même si
l’on ne peut préciser leur origine, de sorte que des EI sont notés tant par les personnes traitées
par le médicament que par celles qui ne reçoivent pas le médicament actif. Diverses
classifications peuvent constituer le cadre de référence de l'évaluation de la gravité des EI
(91). La classification proposée par Ibanez et collab. (92) est fondée sur la survie : (i) mortels;
(ii) graves – c.-à-d., qui mettent la vie en danger; (iii) modérés, c.-à-d., entraînant
l’hospitalisation ou l’absentéisme au travail ou à l’école. Une autre classification (93) repose
sur le traitement que nécessite l’EI : classe 1 – les effets indésirables n’occasionnent aucun
changement de médicament; classe 2 – les effets indésirables provoquent un changement de
médicament, soit la diminution de la dose ou l’ajout d’un médicament; classe 3 – les EI
provoquent la cessation du traitement par le médicament soupçonné d'en être la cause.
Malheureusement, les rapports d’essai clinique sur la MA que nous avons examinés ne
renferment pas les données appropriées pour catégoriser les effets indésirables selon l’une ou
84
l’autre des classifications, bien que, de façon générale, les auteurs mentionnent si la survenue
de l’effet indésirable a entraîné l'interruption du traitement.
Les tableaux qui suivent indiquent les EI, leur fréquence et leur gravité, tel qu'il en est
fait mention dans les essais examinés. Dans la colonne gravité, la fréquence des EI est
indiquée dans les trois catégories : légers, modérés ou graves. La classification est fondée sur
l’impression de gravité des auteurs de l’essai en question, tandis que la fréquence est
déterminée d’après le nombre total de personnes du groupe en particulier. Cette colonne
indique également le nombre (ou le taux) des abandons attribuables aux EI.
Tableau 3.13a : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité
Lécithine Foster et collab.(73)
Chassé-croisé Lécithine Non indiqué
Propentofylline Marcusson et collab. (81)
Parallèle Propentofylline (n=129) Nausée 7 % Étourdissement 6 % Douleur gastro-intestinale 5 % Brûlure d’estomac 5 % Céphalée 5 %
Placebo (n=131) Nausée 2 % Étourdissement 3 % Douleur gastro-intestinale 1 % Brûlure d’estomac 1 % Céphalée 1 %
Propentofylline : 4 décès, 4 effets indésirables graves et 11 effets indésirables non graves. Placebo : 2 décès, 3 effets indésirables graves, 8 effets indésirables non graves. Ces décès ne sont pas attribuables aux médicaments à l’étude.
Propentofylline Mielke et collab. (80)
Parallèle Propentofylline (n=15) Douleur gastro-intestinale 7 % Éruption cutanée 13 %
Placebo (n=15) Douleur gastro-intestinale 20 %
Propentofylline : 1 cas d’urticaire.
Linopirdine Rockwood et collab. (85)
Parallèle Linopirdine (n=183) EI confondus 41 % (non précisés)
Placebo (n=187) EI confondus 36 %
Linopirdine : 24 tests de la fonction hépatique, 17 autres. Placebo : 4 autres.
Tableau 3.13b : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité
Donépézil Rogers et collab. (16)
Parallèle (Phase II)
Donépézil (1 mg/jour) (n=42) Nausée 7 % Constipation 2 % Étourd. 5 % Cong. nasale 2 % Rhume 10 % Céphalée 10 % Bouffée de chaleur 10 % Agitation 7 % Infection urinaire 2 % Toux 2 % Accident 2 % Douleur 7 %
Donépézil (3 mg/jour) (n=40) Diarrhée 7 % Malaises gastriques 5 % Constipation 5 %Étourd. 3 % Cong. nasale 13 % Rhume 5 % Céphalée 5 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 5 % Inf. urinaire 8 % Toux 10 % Accident 3 % Douleur 3 %
Donépézil (5 mg/jour) (n=39) Nausée 10 % Diarrhée 10 % Malaises gastriques 8 % Constipation 8 % Congestion nasale 5 % Céphalée 3 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 3 % Inf. urinaire 3 % Toux 3 % Accident 10 % Douleur 5 %
Placebo (n=40) Nausée 5 % Diarrhée 3 % Malaises gastriques 5 % Constipation 3 % Étourd. 10 % Cong. nasale 8 % Rhume 8 % Céphalée 8 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 5 % Inf. urinaire 5 % Toux 5 % Accident 3 % Douleur 3 %
Tous considérés comme légers ou modérés. La fréquence par catégorie n’est pas indiquée, que ce soit dans la catégorie des effets légers ou dans celle des effets modérés. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2/5 abandons 1mg/jour : 5/8 abandons 3 mg/jour : 2/2 abandons 5 mg/jour : 3/5 abandons Les types d'effets indésirables ne sont pas précisés.
Donépézil Rogers et collab. (17)
Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=154) Fatigue 5 % Diarrhée 9 % Nausée 4 % Vomissement 3 % Anorexie 2 % Crampes musculaires 6 % Étourd. 10 % Rhinite 1 %
Donépézil (10 mg/jour) (n=157) Fatigue 8 % Diarrhée 17 % Nausée 17 % Vomissement 10 % Anorexie 7 % Crampes musculaires 8 % Étourd. 8 % Rhinite 6 %
Placebo (n=162) Fatigue 2 % Diarrhée 7 % Nausée 4 % Vomissement 2 % Anorexie 2 % Crampes musculaires 1 % Étourdissement 4 % Rhinite 2 %
Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 33 % 54 % 18 % Modérés 7 % 27 % 6 % Graves 5 % 10 % 6 % n=154 n=157 n=162 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % des participants 5 mg/jour : 6 % des participants 10 mg/jour : 16 % des participants Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Tableau 3.13c : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Donépézil Rogers et
collab. (18)
Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=157) Nausée 7 % Insomnie 8 % Diarrhée 6 % Douleur 9 % Céphalée 13 % Étourdissement 9 % Crampes musculaires 6 % Fatigue 3 % Accident 6 % Agitation 4 % Vomissement 3 % Anorexie 4 % Perte de poids 2 % Rhume 5 % Malaise abdominal 6 % Infection urinaire 6 % Malaise gastrique 5 % Rhinite 5 % IVRS 5 % Œdème 1 % Toux 1 %
Donépézil (10 mg/jour) (n=158) Nausée 22 % Insomnie 18 % Diarrhée 13 % Douleur 13 % Céphalée 12 % Étourdissement 9 % Crampes musculaires 8 % Fatigue 8 % Accident 6 % Agitation 6 % Vomissement 3 %Anorexie 6 % Perte de poids 5 % Rhume 4 % Malaise abdominal 4 % Infection urinaire 4 % Malaise gastrique 3 % Rhinite 3 % IVRS 3 % Œdème 3 % Toux 2 %
Placebo (n=153) Nausée 8 % Insomnie 5 % Diarrhée 3 % Douleur 7 % Céphalée 8 % Étourdissement 7 % Crampes musculaires 4 % Fatigue 5 % Accident 7 % Agitation 7 % Vomissement 5 % Anorexie 3 % Perte de poids 2 % Rhume 7 % Malaise abdominal 4 % Infection urinaire 13 % Malaise gastrique 1 % Rhinite 4 % IVRS 4 % Œdème 5 % Toux 5 %
Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 21 % 53 % 16 % Mod. non non non mention. mention. mention. Graves 4 % 4 % 5 % n=157 n=158 n=153 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2 % 5 mg/jour : 4 % 10 mg/jour : 10 % Les nausées et la diarrhée sont les effets entraînant le plus souvent la cessation. 2% des personnes du groupe 10mg/jour ont cessé leur participation en raison surtout des nausées, puis de la diarrhée.
Tableau 3.13d : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Donépézil Burnset et
collab. (19)
Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=271) Nausée 7 % Diarrhée 10 % Vomissement 4 % Anorexie 4 % Étourdissement 5 % Confusion 7 % Insomnie 7 %
Donépézil (10 mg/jour) (n=273) Nausée 24 % Diarrhée 16 % Vomissement 16 % Anorexie 8 % Étourdissement 9 % Confusion 6 % Insomnie 8 %
Placebo (n=274) Nausée 7 % Diarrhée 4 % Vomissement 4 % Anorexie 1 % Étourdissement 5 % Confusion 6 % Insomnie 4 %
La plupart des effets indésirables sont légers et transitoires (aucune autre ventilation n’est indiquée). 9 % des participants (n=818) souffrent de complications graves, bien que la nature de ces manifestations ne soit pas indiquée. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 10 % 5 mg/jour : 9 % 10 mg/jour : 18 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Métrifonate Becker et collab. (21)
Parallèle Métrifonate (n=27) Malaise gastrique 7 % Malaise thoracique 15 % Céphalée 7 % Hoquet 4 % Perte de cheveux 4 % Ulcères buccaux 4 %
Placebo (N=23) Nausée 13 % Fibrillation auriculaire 9 % Céphalée 9 % Troubles du sommeil 4 %
Tous les effets indésirables attribués probablement ou assurément au métrifonate sont légers et transitoires. Aucune autre précision n’est donnée. Aucune cessation de traitement par suite d’effets indésirables.
Tableau 3.13e : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Métrifonate Becker et
collab. (26)
Parallèle Métrifonate (n=23) 14 incidents mentionnés.Le type d’effets n’est pas indiqué.
Placebo (n=24) 8 incidents mentionnés. Le type d'effets n’est pas indiqué.
Tous les effets indésirables considérés comme probablement ou assurément associés au métrifonate sont légers et transitoires. Aucune autre précision n’est indiquée. Pas de modifications du traitement en raison d’effets indésirables.
Métrifonate Cummings et collab. (23)
Parallèle Métrifonate Faible dose (n=121) Douleur abdominale 2 % Diarrhée 9 % Flatulence 1 % Nausée 2 % Crampes aux jambes 1 % Anomalies de la fonction hépatique 0
Métrifonate Dose moyenne (n=120) Douleur abdominale 4 % Diarrhée 11 % Flatulence 3 % Nausée 8 % Crampes aux jambes 3 % Anomalies de la fonction hépatique 1 %
Métrifonate Dose élevée (n=119) Douleur abdominale 12 % Diarrhée 19 % Flatulence 6 % Nausée 16 % Crampes aux jambes 8 % Anom. de la fonction hép. 0
Placebo (n=120) Douleur abdominale 3 % Diarrhée 8 % Flatulence 1 % Nausée 9 % Crampes aux jambes 1 % Anomalies de la fonction hép. 0
Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Légers 49 % 58 % 66 % 59 %Mod. 23 % 35 % 34 % 26 %Graves 6 % 7 % 8 % 5 % n=121 n=120 n=119 n=120 Placebo : 4 % Faible dose: 5 % Dose moyenne : 7 % Dose élevée : 7 % Trois participants ont abandonné l’étude par suite de bradycardie asymptomatique au cours de la phase de la dose d’attaque.
Métrifonate Morris et collab. (25)
Parallèle Métrifonate (n=273) Nausée 12 % Diarrhée 18 % Crampes aux jambes 9 % Rhinite 7 % 325 effets indésirables signalés.
Placebo (n=135) Nausée 10 % Diarrhée 8 % Crampes aux jambes 4 % Rhinite 1 % 148 effets indésirables signalés.
Groupe 1 Placebo Légers 71 % 67 % Mod. 40 % 38 % Graves 8 % 5 % n=273 n=135 Abandons par suite d’effets indésirables: Placebo : 4 % Métrifonate : 12,4 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Tableau 3.13f : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Métrifonate Raskind et
collab. (22)
Parallèle Métrifonate (n=177) Douleur abdominale 10 % Crampes aux jambes 10 % Agitation 8 % Rhinite 10 % 216 effets indésirables mentionnés.
Placebo (n=87) Douleur abdominale 2 % Crampes aux jambes 2 % Agitation 2 % Rhinite 2 % 84 effets indésirables signalés.
Groupe 1 Placebo Légers 72 % 67 % Mod. 43 % 23 % Graves 7 % 7 % n=177 n=87 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 9 % Métrifonate : 11 % Les types d’effets indésirables ne sont pas mentionnés.
Métrifonate Jann et collab. (20)
Parallèle Métrifonate Dose d’attaque (n=132) Diarrhée 14 % Nausée 10 % Crampes aux jambes 4 %
Métrifonate Sans dose d’attaque (n=128) Diarrhée 7 % Nausée 4 % Crampes aux jambes 0 %
Placebo (n=133) Diarrhée 8 % Nausée 3 % Crampes aux jambes 2 %
Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 55 % 49 % 56 % Mod. 29 % 27 % 18 % Graves 7 % 2 % 0 % n=132 n=128 n=133 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 1,5 % Sans dose d’attaque : 4 % Avec dose d’attaque : 6 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Tableau 3.13g : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Rivastigmine Corey-
Bloom et collab. (29)
Parallèle Rivastigmine 1-4 mg (n=233) Phase d’instauration de la dose Transpiration 2 % Fatigue 5 % Asthénie 2 % Perte de poids 1 % Malaise 1 % Allergie 2 % Hypertension 4 % Étourdissement 15 % Somnolence 7 % Nausée 14 % Vomissement 7 % Anorexie 8 % Flatulence 2 % Phase d’entretien Étourdissement 8 % Nausée 8 % Vomissement 5 % Dyspepsie 6 % Sinusite 1 %
Rivastigmine 6-12 mg (n=231) Transpiration 6 % Fatigue 10 % Asthénie 10 % Perte de poids 4 % Malaise 3 % Allergie 0 % Hypertension 3 % Étourdissement 24 % Somnolence 9 % Nausée 48 % Vomissement 27 % Anorexie 20 % Flatulence 5 % Étourdissement 14 % Nausée 20 % Vomissement 16 % Dyspepsie 5 % Sinusite 4 %
Placebo (n=235) Transpiration 2 % Fatigue 4 % Asthénie 2 % Perte de poids 1 % Malaise 1 % Allergie 0 % Hypertension 1 % Étourdissement 13 % Somnolence 2 % Nausée 11 % Vomissement 3 % Anorexie 3 % Flatulence 1 % Étourdissement 4 % Nausée 3 % Vomissement 2 % Dyspepsie 1 % Sinusite 1 %
Il n’est fait mention que du fait que la majorité des nausées et vomissements rapportés sont légers ou modérés. Aucune autre précision quant à la gravité n’est indiquée. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % 1-4 mg : 8 % 6-12 mg : 28 % Les types d’effets indésirables ne sont pas indiqués
Tableau 3.13h : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Sévérité Rivastigmine Rösler et
collab. (31)
Parallèle Rivastigmine Faible dose (n=243) Nausée 17 % Vomissement 8 % Étourdissement 10 % Céphalée 7 % Diarrhée 10 % Anorexie 3 % Douleur abdominale 5 % Fatigue 2 % Malaise 1 %
Rivastigmine Dose élevée (n=243) Nausée 50 % Vomissement 34 % Étourdissement 20 % Céphalée 19 % Diarrhée 17 % Anorexie 14 % Douleur abd. 12 % Fatigue 10 % Malaise 10 %
Placebo (n=243) Nausée 10 % Vomissement 6 % Étourdissement 7 % Céphalée 8 % Diarrhée 9 % Anorexie 2 % Douleur abdominale 3 % Fatigue 3 % Malaise 2 %
La seule indication de gravité est la mention que l’intensité de la plupart des effets indésirables (sans précision) n’est pas établie avec certitude. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % Faible dose : 7 % Dose élevée: 23 % La plupart des abandons causés par des effets indésirables sont survenus au cours de la phase d’augmentation de la dose. Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Gingko Biloba Maurer et collab. (88)
Parallèle Gingko Biloba (n=9) Aucun effet signalé
Placebo (n=9) Aucun effet signalé
Aucune indication.
Gingko Biloba Kanowski et collab. (89)
Parallèle Gingko Biloba (n=79 personnes ayant terminé l’étude) 63 effets indésirables consignés. Affections cutanées : 6 % Troubles GI : 5 %
Placebo (n=77 personnes ayant terminé l’étude) 59 effets indésirables mentionnés. Affections cutanées : 1 % Troubles GI : 11 %
6 patients éprouvant des effets indésirables graves. Un participant subissant des effets indésirables non graves a interrompu le traitement de façon prématurée. Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.
Gingko Biloba Le Bars et collab. (87)
Parallèle Gingko Bilob(N=155) 30 % des participants signalent au moins un effet indésirable. 97 effets indésirables. Les types d’effets indés. ne sont pas indiqués.
Placebo (n=154) 31 % des participants signalent au moins un effet indés. 91 effets indés. Les types d’effets indés. ne sont pas précisés.
Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2,5 % Gingko Biloba : 6 % 1 décès dans le groupe du placebo; 2 décès dans les groupes traités par le médicament. 1 accident cérébrovasculaire et 1 hématome sous-dural dans le groupe du placebo.
Tableau 3.13i : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Sélégiline Sano et
collab. (40)
Parallèle Sélégiline (10mg/jour) : incidents dentaires 7 %; chutes 9 %; syncope 10 %
incidents dentaires 0 %; chutes 5 %; syncope 4 %
Aucune précision.
Sélégiline Mangoni et collab. (43)
Parallèle Sélégiline (10 mg/jour) : anxiété 1,5 %; allergie 1,5 % agitation psychomotrice 4,4 % sensation de lourdeur GI 1,5 brûlure d’estomac 1,5 % dyspepsie 1,5 %
anxiété 2,0 % agitation 3,9 % étourdissement 2,0 % symptômes GI 5,9 %
Sélégiline : EI modérés (25 %), modérément graves (62,5 %), graves (12,5 %) Placebo : EI modérés (71,4 %), modérément graves (14,3 %), graves (14,3 %)
Sélégiline Freedman et collab. (42)
Parallèle Sélégiline (10 mg/jour) étourdissement 30 %; irritabilité 23 %; insomnie 15 %; nervosité 19 %; variabilité de l’humeur 19 %; hallucinations 8 %; confusion 50 % tremblements 4 %; céphalée 12 %palpitations 4 %; troubles intest. 15 %; sécheresse de la bouche 27 %; perte de poids 8 %; modification de l’appétit 8 %; éruption cutanée 4 %; impuissance 4 %
étourdissement 20 %; irritabilité 16 %; insomnie 16 %; nervosité 12 %; variabilité de l’humeur 16 %; hallucinations 20 %; confusion 52 %; tremblements 8 %; céphalée 20 %; palpitations 4 %; troubles intest. 8 %; perte de poids 12 %; éruption cutanée 4 %; impuissance %; autre 12 %
- Aucun abandon pour cause d’EI. - Les degrés de gravité ne sont pas précisés.
Sélégiline Burke et collab. (41)
Parallèle Aucune indication Aucune indication Aucun EI grave.
Sélégiline Lawlor et collab. (46)
Chassé-croisé Aucune indication Aucune indication Aucun EI « significatif » Aucun abandon par suite d’EI.
Sélégiline Tariot et collab. (45)
Chassé-croisé Aucune indication Aucune indication 1 dépression (x %) nécessitant un AD : la phase au cours de laquelle cela s’est produit n’est pas indiquée.
Tableau 3.13j : Effets indésirables
Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Sélégiline Schneider
et collab. (44)
Chassé-croisé Nausée 10 % 2 participants sur 3 du groupe de la physostigmine ont éprouvé des nausées légères intermittentes tout au long de l’essai.
Gingko Biloba Le Bars et collab. (87)
Parallèle EGb (120 mg/jour) Décès 1,3 % EI graves 7,7 % EI GI 11,6 %
Décès 0,6 % ACV 0,6 % Hématome sous-dural 0.6 % EI graves 5,8 % EI GI 7,1 %
5 EI graves 3/21 EI graves ont causé un abandon (2 Egb, 1 placebo)
Gingko Biloba Maurer et collab. (88)
Parallèle EGb (240 mg/jour) Aucun constaté
Aucun constaté
Gingko Biloba Kanowski et collab. (89)
Parallèle EGb (240 mg/jour) 63 EI au total (non énumérés) Symptômes GI : 5,1 % EI possibles : 5 participants notamment : éruptions cutanées de nature allergique, symptômes GI, céphalée
Total : 59 EI au total (non énumérés) Symptômes GI : 11,7 % Probable : 1 participant présentant une éruption cutanée
7 cas graves (5 dans le groupe Egb) : 6 participants présentant des effets graves et 1 participant manifestant un effet non grave ont abandonné l’étude. 3 EI graves au cours de la période de rodage par placebo (imputabilité écartée).
95
4 SOMMAIRE DES RÉSULTATS DE LA SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES
Dans le présent chapitre, nous résumons les constatations de l’examen approfondi des
données publiées concernant neuf traitements médicamenteux, ou pharmacothérapies
potentielles, de la MA. Grâce à l’évaluation à l’aveugle et au processus de cotation
méthodologique, nous n’avons sélectionné que des essais cliniques respectant des normes
élevées de rigueur méthodologique. Au total, 36 essais cliniques randomisés (soit à contrôle
parallèle ou en chassé-croisé) satisfont aux critères d'admissibilité minimaux d’après
l’évaluation à l’aveugle. Toutefois, au cours de la conférence de concertation qui a suivi cette
évaluation, nous avons rejeté 12 de ces essais (1 sur la rivastigmine, 1 sur la sélégiline, 3 sur la
lécithine et 7 sur le Gingko Biloba), soit parce qu’ils ne répondaient pas aux exigences
minimales, soit parce que les critères diagnostiques utilisés soulevaient des préoccupations. Ce
résultat met en évidence la nécessité d’une conférence de concertation afin que les évaluateurs
examinent ensemble tous les essais qui ont franchi l’étape de l’évaluation à l’aveugle, avant de
les soumettre à l’analyse. Après avoir passé en revue la version préliminaire du présent
rapport, nous avons relevé deux autres essais sur le métrifonate que nous avons convenu
d'analyser vu qu’ils respectent tous les deux les critères de rigueur méthodologique. Par
conséquent, le rapport final couvre 26 essais cliniques randomisés.
Dans un rapport antérieur (5) sur l’efficacité de la tacrine dans le traitement de la MA,
nous en arrivons à la conclusion que les études sont tellement disparates sur le plan de la dose,
de la durée du traitement et des instruments de mesure qu’il n’est ni judicieux, ni approprié du
point de vue méthodologique de combiner leurs constatations pour obtenir un sommaire unifié
des estimations de l’efficacité de la tacrine. Nous espérions que, depuis la parution de ce
rapport en 1997, la procédure des essais cliniques sur les médicaments contre la démence se
soit uniformisée. Dans l’ensemble, nous constatons que la qualité méthodologique des essais
examinés dans le présent rapport est, de fait, supérieure à celle des études examinées pour
évaluer l’efficacité de la tacrine. Cela s’explique probablement, du moins en partie, par le fait
que la majorité des essais examinés dans le présent rapport ont été publiés en 1995 ou par la
suite. À cet égard, la sélégiline est la seule exception, car les essais cliniques portant sur ce
médicament ont paru entre 1991 et 1998. De même, le seul essai portant sur la vitamine E a
96
été publié en 1992. En outre, plusieurs essais sur le même médicament (p. ex., le donépézil, la
rivastigmine, le métrifonate) ont été effectués par le même groupe de chercheurs ou par
certains des mêmes chercheurs, ce qui, à notre avis, contribuerait à améliorer la comparabilité.
Cependant, nous n’avons pu comparer de façon idéale les résultats de ces études en raison de
la considérable diversité des modes de présentation des données, même dans les essais
effectués par le même groupe de chercheurs.
Par ailleurs, la gamme des instruments de mesure évaluant le rendement cognitif, la
capacité fonctionnelle et le comportement est à ce point vaste qu’elle rend très complexe la
tâche de tirer des conclusions globales sur l’efficacité thérapeutique. Comme le choix des
instruments de mesure est primordial dans l’évaluation de l’efficacité de médicaments contre
la démence, la présente étude comprend un rapport exhaustif sur les qualités psychométriques
des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans les essais examinés. À cet
égard, le lecteur est prié de consulter Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer II. Examen
des instruments de mesure utilisés dans les essais cliniques (partie II).
Initialement, nous devions effectuer une méta-analyse quantitative des essais regroupés
selon le médicament à l’étude, lorsque cela était justifié. Toutefois, après avoir étudié
soigneusement les divergences de structure et, plus particulièrement, de mode présentation des
données, nous avons déterminé que même des méta-analyses portant sur les essais étudiant le
même produit pharmaceutique ne seraient pas valables ni, dans bien des cas, possibles en
raison de l’insuffisance de renseignements dans les rapports d’essai. Même si la combinaison
des résultats de divers essais est devenue pratique courante, cette façon de faire soulève des
questions, notamment en ce qui a trait aux facteurs pouvant causer des biais. En règle
générale, la tenue d’une méta-analyse suppose la prise en compte des biais liés à la
publication, à l’évaluation de la qualité et à l’hétérogénéité entre les essais.
Biais de publication : Comme notre examen ne porte que sur des rapports d’essais
publiés intégralement, il est fort probable qu'un certain nombre d'essais ont été écartés par le
fait même. L’intégrité de la méta-analyse se trouve donc compromise puisque le rejet d’études
non publiées peut entraîner un biais de sélection.
Évaluation de la qualité : Étant donné que nous avons utilisé l’échelle Jadad pour
évaluer la qualité des études, nous croyons avoir sélectionné, parmi les essais repérés, ceux
97
caractérisés par la plus grande rigueur méthodologique. Toutefois, les résultats d’une méta-
analyse varient selon le mode d’utilisation des cotes de qualité. En ce qui nous concerne, nous
avons déterminé qu’une cote en particulier constituait le seuil de qualité et, partant de là, nous
n’avons pas examiné les données des essais qui ne respectent pas ce seuil. Les essais analysés
n’ont pas tous la même cote de qualité, facteur dont nous n’avons pas tenu compte.
Hétérogénéité entre les essais : Dans les cas où la structure de l’essai est semblable, le
mode de présentation des résultats diffère au point que, dans certains essais, les
caractéristiques de base des personnes réparties de façon aléatoire ne sont pas décrites de
façon suffisamment détaillée pour qu’il soit possible de procéder à des ajustements dans
l’analyse [p. ex., (19)]. Le rejet d’un essai sur quatre pour ce motif restreint l’utilité d’une
méta-analyse.
En outre, à la suite de l’examen méthodologique et de la conférence de concertation,
nous n’avons pu retenir qu’un seul essai sur la vitamine E (40), sur la lécithine (73) et sur la
linopirdine (85) aux fins de l’examen approfondi, d’où l’impossibilité d’une méta-analyse.
Aucun des six essais étudiés ne démontre de façon convaincante l’efficacité de la
sélégiline, malgré le caractère prometteur de cet agent en raison de son action antioxydante.
Bien que quelques items des échelles cognitives utilisées fassent ressortir une certaine
amélioration, celle-ci ne transparaît pas dans le comportement du malade. Dépourvue
d'efficacité manifeste, la sélégiline ne cause toutefois que peu d’effets indésirables, dont aucun
n’est suffisamment grave pour occasionner la cessation du traitement.
À l’exception du risque accru de chutes et de syncopes, l’alpha-tocophérol (vitamine
E) est également bien toléré. Ce médicament accroît de façon statistiquement significative le
délai entre l'admission à l’étude et la survenue des événements cibles, qui représentent les
résultats principaux. Ce choix de résultat principal défini comme le délai avant le décès ou
l’institutionnalisation; la perte d’autonomie, telle que mesurée par l’échelle BDS, dans
l'exécution d'au moins deux des trois activités que sont le fait de se nourrir, de soigner son
apparence ou d'aller à la toilette; ou l'aggravation de la démence, confirmée par un score CDR
de 3, rend difficile l’interprétation des résultats. Une sous-analyse par résultat particulier
indique que, dans le groupe de l’alpha-tocophérol, le délai avant l’institutionnalisation est
accru de façon significative. C’est un fait généralement admis que le risque
98
d’institutionnalisation est fondé sur un certain nombre de facteurs individuels et familiaux, et
ces facteurs n’ont pas été pris en compte (en réalité, ils n’ont pas été mesurés) dans le rapport.
En outre, ce résultat est d’autant plus intrigant que le traitement par la vitamine E seule
produirait un effet plus grand que le traitement par la combinaison de la vitamine E et de la
sélégiline.
Quant à la lécithine, nous ne savons pas si le mode de sélection, reposant sur le critère
voulant qu’il s’agisse de personnes ayant bien répondu à la tacrine, peut avoir dénaturé les
résultats de sorte qu'on ne puisse mettre en évidence l'effet de la lécithine. Une durée de
traitement de quatre semaines est sans doute trop courte pour étayer les effets bénéfiques, et la
structure en chassé-croisé est inappropriée en ce qui concerne les affections de progression
constante, telles la MA. Par ailleurs, le rapport ne renferme pas de données concernant la
seconde phase de l’étude, et il n’y a pas de comparaison définie avec le placebo. Selon cette
étude, les précurseurs cholinergiques seuls ne joueraient pas un rôle bénéfique, ce que laissent
d’ailleurs entrevoir les résultats d’essais antérieurs, moins rigoureux sur le plan
méthodologique (95). Il se peut que l’hypothèse cholinergique à l’origine de telles
comparaisons ne puisse expliquer à elle seule la physiopathologie réelle de la MA (69;95).
D’après l’examen d’un seul essai, la linopirdine n’exercerait pas d’effets bénéfiques
chez les personnes atteintes de la MA. Cette constatation, conjuguée au risque de
dysfonctionnement hépatique, vient mettre en doute l’utilité clinique du médicament.
De son côté, la propentofylline exercerait un effet bénéfique minime sur le
fonctionnement global et la cognition en administration à long terme, quoique la portée
clinique de cet effet soit indéterminée. Le médicament fait preuve d’innocuité même après un
an d’utilisation continue.
Le résumé qui suit est centré sur trois inhibiteurs de la cholinestérase (le donépézil, le
métrifonate et la rivastigmine) et sur le Gingko Biloba. Quant à la sélé giline, la vitamine E, la
lécithine, la linopirdine et la propentofylline, nous sommes d’avis que les données publiées ne
démontrent pas leur efficacité.
99
4.1 Donépézil
En se fondant sur les résultats de l’essai de phase II (16), où le médicament est
administré à des doses de 1 mg, de 3 mg et de 5 mg/jour, les chercheurs des essais de phase III
subséquents (19) (18) (17) ont tous choisi d’utiliser le médicament à raison de 5 mg/jour et de
10 mg/jour.
Dans l’ensemble, les résultats de ces essais sont uniformes, à savoir que le donépézil
est bien toléré aux doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour, et qu’il produit un effet modéré
(statistiquement significatif) tant sur la cognition que sur l’état clinique global des malades sur
des périodes de 12 et de 24 semaines. Dans tous les cas, le médicament est administré une
fois par jour. L’amélioration de la cognition, mesurée par l’échelle ADAS-cog, n'est que
légèrement plus élevée chez les participants ayant reçu 10 mg/jour que chez les participants
ayant reçu le médicament à raison de 5 mg/jour; en outre, dans deux des études, le groupe du
médicament à dose élevée compte plus d’abandons que le groupe du médicament à faible dose
(17;18). La fréquence élevée d’effets indésirables dans le groupe de 10 mg de l’essai de
Rogers et collab. (17) est probablement due à l’augmentation rapide de la dose, passant de
5 mg/jour à 10 mg/jour en une semaine. Les effets thérapeutiques observés dans les groupes
du médicament à 10 mg/jour sont, à toutes fins utiles, les mêmes (2,88 points, 2,9 points et
3,1 points), que ce soit sur 12 semaines ou 24 semaines. Il est impossible d'établir des
comparaisons directes entre l’essai de Burns et collab. (19) et les autres en raison du manque
de données précises à cet égard.
Dans ces essais, les chercheurs adoptent tous l’approche du report prospectif des
dernières observations en ce qui a trait aux abandons, ce qui a pu contribuer à la surestimation
de l’effet thérapeutique. Cet aspect est particulièrement important dans le cas de l’essai de
Rogers et collab. (17) où seuls 68 % des participants du groupe de 10 mg/jour terminent
l’essai par rapport à 80 % des participants du groupe sous placebo. Le problème tient au fait
que la durée réelle de traitement n’est pas la même dans les groupes comparatifs et que les
scores ADAS-cog du groupe du médicament, mesurés plus tôt au cours de l’essai, sont plus
élevés que les scores escomptés à la fin de l’étude, la détérioration étant sous -estimée. Cette
divergence peut donner lieu à un écart faussement accru entre le groupe du médicament et le
groupe sous placebo. Même si la détérioration dans le groupe du placebo des essais d’une
100
durée de 12 semaines est moindre que celle dans les essais de 24 semaines, l’effet
thérapeutique est d'une plus grande ampleur, d’où les constatations de même nature d'essais de
durée différente. Certains chercheurs sont d’avis qu’un changement de 4 points du score
ADAS-cog se produit inévitablement chez les personnes atteintes de la MA en l'absence de
traitement (voir la partie II), et qu’un médicament contre la démence devrait à tout le moins
contrer ce changement. Dans aucun des essais examinés le donépézil n’exerce-t-il un effet de
cette ampleur.
En ce qui a trait à l'état fonctionnel global, les auteurs des essais sur le donépézil
mentionnent tous un écart statistiquement significatif entre le groupe du médicament et le
groupe du placebo sur l'échelle CGIC (16) ou CIBIC-plus (17-19). La valeur absolue de
l’écart, notablement semblable d’un essai à un autre, ne varie pas selon la dose du médicament
ou la durée de l’essai. En effet, les chercheurs constatent un écart de 0,3 point ou de 0,4 point
en moyenne entre le groupe sous placebo et le groupe du médicament. Il est difficile de
déterminer la portée clinique de résultats présentés de cette façon. Lorsqu’ils sont exprimés
autrement, on note toutefois, dans tous les essais, un écart statistiquement significatif entre les
groupes de 5 mg/jour, de 10 mg/jour et du placebo en ce qui a trait à la proportion des
participants dont l’état s'améliore ou ne change pas d’après l’échelle d’évaluation globale. Par
contre, il n’y a pas d’écart entre les deux groupes du médicament à cet égard.
Dans l’ensemble, le donépézil produit un effet modeste à la fois sur le rendement
cognitif et le fonctionnement global. Les données n’indiquent pas cependant que la dose de
10 mg/jour est plus efficace que la dose de 5 mg/jour. À ce propos, il conviendrait de
poursuivre la recherche. Les taux d’abandon élevés, particulièrement dans l’essai de Rogers et
collab. (17), compromettent la validité des résultats sur l’efficacité de cette étude et la
comparabilité avec les autres études.
4.2 Métrifonate
Selon les résultats de notre examen, le métrifonate administré une fois par jour est
assez bien toléré, peu de personnes ayant cessé prématurément leur participation en raison
d’effets indésirables. Tous les essais font mention d’un effet thérapeutique statistiquement
significatif, d’après les scores ADAS-cog, à la fin de la phase à double insu. Toutefois,
101
l’ampleur de l’écart varie d’un essai à un autre. De façon générale, les groupes sous placebo
manifestent une détérioration au fil des essais, tandis que l’état des groupes du médicament
soit ne change pas, soit s'améliore légèrement. L’ampleur de l’effet, mesuré par l’échelle
ADAS-cog, est maximale (aux doses équivalentes) à la dose la plus élevée, que la durée de
l’étude soit de 12 ou de 26 semaines. Il convient de souligner que le rapport de Raskind et
collab. (22) ne renferme pas suffisamment de données pour comparer l’ampleur de l’effet
entre cet essai et les autres. Dans l’ensemble, par rapport aux participants des groupes du
placebo, dont l’état se détériore au fil du temps, les participants des groupes du métrifonate
soit ne présentent aucun changement, soit manifestent une légère amélioration. Dans deux
essais de 26 semaines comptant deux groupes du médicament à dose différente (comportant
tous deux une phase de dose d’attaque), les écarts moyens respectifs entre le groupe du
médicament à dose élevée et le groupe du placebo sont de 2,94 points (23) et de 2,86 points
(25). Fait notable, ces valeurs sont à peu près les mêmes que celles obtenues dans les essais
sur le donépézil, quoique de nouveau, les critères de succès thérapeutique, soit l’arrêt du
processus pathologique en six mois (c.-à-d., 4 points sur l’échelle ADAS-cog) n’aient pas été
atteints.
Dans tous les essais, les chercheurs constatent un effet thérapeutique significatif sur le
fonctionnement global, tel que mesuré par l'échelle CIBIC-plus. Les écarts
médicament:placebo entre le moment de référence et la fin de la phase à double insu sont
presque identiques. Morris et collab. (25) font mention d’un écart médicament:placebo de 0,28
point (IC de 95 % : 0,06 à 0,50), alors que Raskind et collab. (22) signalent un écart de
0,2 point (p<0,05). De leur côté, Cummings et collab. (23) indiquent un écart comparable dans
le groupe du médicament à dose moyenne (écart médicament:placebo de 0,29 point, IC de
95 % : 0,09 à 0,48) et dans le groupe du médicament à dose élevée (écart médicament:placebo
de 0,35 point, IC de 95 % : 0,15 à 0,54). L’étude de Jann et collab. (20) démontre qu’une dose
d’attaque n’est pas nécessaire.
D’après l’analyse de la documentation publiée, l’efficacité du métrifonate serait du
même ordre que celle du donépézil. Lors d’un entretien, un représentant de Bayer nous a
informés que « l’utilisation clinique du métrifonate est actuellement interrompue afin
d’évaluer le risque de faiblesse musculaire proximale ».
102
4.3 Rivastigmine
La structure des deux études examinées est telle que la comparabilité des résultats s’en
trouve accrue. Toutefois, la disparité des modes de présentation des données des deux essais
rend difficile la comparaison de la portée des résultats. Le rapport de l’essai de Corey-Bloom
et collab. (29) comprend des renseignements sur diverses caractéristiques des participants au
moment de référence. Par contre, Rösler et collab. (31) ne font état que de renseignements de
base relatifs aux échelles ADAS-cog et PDS. Les deux études sont marquées par un fort taux
d’abandon dans le groupe du médicament à dose élevée à cause du protocole d’augmentation
fixe de la dose (le groupe dans lequel les chercheurs constatent d’ailleurs des écarts) et sont
caractérisées, d’autre part, par l’utilisation de diverses analyses statistiques de l’efficacité.
Notre examen approfondi révèle que le traitement par la rivastigmine à dose élevée
administrée deux fois par jour produit un effet bénéfique modéré tant sur la cognition que sur
l’état clinique global. Dans les deux études, le groupe de participants sélectionnés est
hétérogène, et plus de 90 % des personnes souffrent d’autres affections médicales ou
consomment d’autres médicaments, ce qui, théoriquement, accroît la généralisabilité des
résultats. Dans leur étude (29), Corey-Bloom et collab. constatent un écart médicament à dose
élevée:placebo de 3,78 points (IC de 95 % : 2,69 à 4,87) sur 26 semaines, selon l’analyse du
principe de vouloir traiter, écart plus important que ceux découlant de l'utilisation du
donépézil ou du métrifonate. Dans l’essai de Rösler et collab. (31), l’ampleur de l’effet dans le
groupe du médicament à dose élevée est beaucoup plus faible, l’écart médicament à dose
élevée:placebo étant de 1,6 point (p<0,10). Quant au groupe du médicament à faible dose,
l’écart n’est pas statistiquement significatif.
Dans les deux essais, les chercheurs font état d’un effet statistiquement significatif de
la rivastigmine sur le fonctionnement global, tel que mesuré par l'échelle CIBIC-plus. Dans les
deux groupes du médicament de l’essai de Corey-Bloom et collab. (29), l’écart
médicament:placebo entre le moment de référence et la fin de la période cible est
pratiquement le même (c.-à-d., 0,29 dans le groupe du médicament à dose élevée et 0,26 dans
le groupe du médicament à dose faible). Rösler et collab. (31) signalent des écarts du même
ordre, soit un écart médicament dose élevée:placebo de 0,47 et un écart médicament faible
dose:placebo de 0,33, écarts estimés d’après les données disponibles.
103
Dans les deux études, l’état des participants du groupe du médicament à dose élevée
s'améliore, d’après l’échelle de détérioration progressive, par rapport aux participants du
groupe placebo, tandis qu’il n’y a pas d’amélioration manifeste chez les participants du groupe
de la rivastigmine à faible dose. Dans l’étude de Rösler et collab., ces effets sont mis en
évidence par l’analyse du report prospectif des dernières observations, alors que dans l’étude
américaine, l’analyse selon le principe de vouloir traiter produit des résultats semblables.
L’échelle PDS a été mise au point en tant qu’échelle d’évaluation de la qualité de vie
chez les personnes atteintes de la MA (34), et son utilisation dans les essais cliniques comme
instrument de mesure des activités de la vie quotidienne ne fait pas l’unanimité (36).
4.4 Gingko Biloba
Le Gingko Biloba est très répandu, et en Europe son utilisation est proposée dans les
cas d’insuffisance vasculaire cérébrale, laquelle contribuerait à la physiopathologie de la
démence. Les essais examinés sont de durée différente, utilisent le médicament à des doses
diverses (dans les deux essais où le médicament est utilisé à la même dose, il est administré
deux fois par jour dans l’un et trois fois par jour dans l’autre), ont recours à des instruments de
mesure principaux et secondaires différents, et la taille de l’échantillon varie considérablement
d’un essai à un autre. De plus, un seul des essais (88) ne comprend que des personnes atteintes
de la MA, et les renseignements détaillés sur les abandons, les caractéristiques de base et les
effets secondaires concernant les participants atteints de la MA ne sont pas présentés de façon
appropriée dans les deux autres essais. En raison de ces divergences, il est difficile de tirer des
conclusions générales sur l’efficacité du Gingko Biloba dans le traitement de la MA. Dans
l’ensemble, le Gingko Biloba à raison de 120 mg/jour (87) exercerait un effet modeste sur la
fonction cognitive, comme l’illustre l’écart médicament:placebo entre le moment de référence
et la fin de la période cible de 1,7 point (IC de 95 % : 0,2 à 3,2) sur l’échelle ADAS -cog. Cet
effet est notablement plus faible que celui produit par les inhibiteurs de la cholinestérase (tel
qu’il est mesuré par l’échelle ADAS-cog ou le SKT) chez les personnes atteintes de la MA.
Toutefois, dans l’interprétation de ces résultats, il faut tenir compte du taux d’abandon
extraordinairement élevé tant dans le groupe du médicament (50 %) que dans le groupe sous
placebo (62 %). Dans leur essai de 12 semaines ne comptant que 20 personnes atteintes de la
104
MA traitées par le Gingko Biloba à raison de 240 mg/jour, Maurer et collab. (88) signalent un
écart de 0,91 point sur l’échelle ADAS-cog. Quant à l’essai de Kanowski et collab. (89), où le
médicament est administré à raison de 240 mg/jour et où le rendement cognitif est mesuré par
le SKT, la proportion des participants du groupe du médicament dont l’état s'améliore d’au
moins 4 points d’après le SKT (48 %) est plus élevée que celle du groupe placebo (18 %),
p<0,05. De plus, l’écart médicament:placebo est de 1,5 point au SKT dans cet essai de
24 semaines. Dans l’essai plus court de 12 semaines (88) où le médicament est utilisé à la
même dose, l’écart est de 3,67 points (p<0,013) en faveur du groupe du médicament. La
spectaculaire divergence des résultats sur l’efficacité de ces deux essais où la dose du
médicament est la même doit être examinée à la lumière du fait que la gravité de la maladie
n'est pas la même chez les participants. Les participants de l’essai de Maurer et collab. (88)
souffrent d’un déficit cognitif beaucoup plus prononcé que celui des participants des deux
autres essais. D’autre part, l’EGb n’exerce aucun effet sur le fonctionnement global.
Le fait que les chercheurs des trois essais cliniques sur le Gingko Biloba répondant aux
critères minimaux d'admissibilité à notre analyse aient recours à un instrument de mesure
principal qui n’est décrit dans aucune documentation de langue anglaise (soit le SKT) entrave
l’interprétation précise des résultats. Nous pensons que la recherche dans ce domaine serait
facilitée si les essais cliniques ne comptaient que des personnes atteintes de la MA probable et
si les instruments de mesure utilisés dans ces essais étaient des instruments reconnus à grande
échelle.
4.5 Dernières observations
La dernière décennie a vu surgir de nombreuses percées dans la pharmacothérapie de
la MA. En outre, les essais cliniques évaluant ces médicaments se sont améliorés du point de
vue de la structure, du déroulement et du mode de présentation des données, d’où le nombre
accru d’essais susceptibles de présenter des données concluantes à cet égard. Comme notre
examen ne couvre que des rapports d’essais publiés intégralement, il est fort possible (en fait,
probable) que nous ayons écarté par le fait même d’excellents essais en cours ou terminés
mais non publiés. D’après les données examinées, le donépézil, le métrifonate et la
rivastigmine produisent tous trois un effet bénéfique modeste, statistiquement significatif, sur
105
le rendement cognitif et le fonctionnement global des personnes âgées atteintes de la MA
probable, qui sont admissibles aux essais cliniques. Dans l'attente d'essais de plus longue
durée, tout ce qu’on peut affirmer, c’est que ces agents exercent un effet symptomatique. Par
ailleurs, l’efficacité du Gingko Biloba dans le traitement de la MA est moindre que celle des
inhibiteurs de la cholinestérase mentionnés dans le présent rapport.
Bien que ces médicaments soient tous bien tolérés, quant à la fréquence d’effets
indésirables, le taux d’abandon est élevé dans certains cas, d’où la surestimation possible des
effets thérapeutiques observés. Dans le rapport complémentaire (partie II), nous étudions les
qualités psychométriques des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans
ces essais, et nous sommes encore et toujours préoccupés par le fait qu’une vaste gamme
d’échelles n’ont pas fait l’objet d’une évaluation psychométrique appropriée. Bien que la
fiabilité et la validité d’un grand nombre de ces échelles ne fassent aucun doute, leur capacité
à déceler le changement n’a pas été évaluée pour beaucoup d’entre elles. C’est pourquoi la
portée clinique des écarts médicament:placebo demeure imprécise. L’analyse comparative de
médicaments employés dans le traitement de la MA ne repose pas seulement sur la
comparabilité de la structure, de la durée et des instruments de mesure des essais, mais
également sur leur mode de présentation des résultats. Nous constatons que le mode de
présentation des résultats n’est pas uniforme d’un essai sur la MA à un autre, même dans les
essais effectués par le même groupe de chercheurs. Nous savons bien que les revues
spécialisées proposent toutes des lignes directrices particulières aux auteurs; malgré cela, nous
sommes d’avis que la diversité des modes de présentation de renseignements primordiaux,
notamment les renseignements concernant les participants et les résultats de l’essai, est
inadmissible.
106
5. SOURCES DE RÉFÉRENCE
(1) Anonymous. Canadian study of health and aging: Methods and prevalence of
dementia. CMAJ 1994; 150(6):899-913.
(2) Teng EL, Chui HC. The Modified Mini-Mental State (3MS) Examination. J Clin
Psychiatry 1987; 48:314-318.
(3) American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual for Mental
Disorders. 3 ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1987.
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128
ANNEXE A
Tableau 1 : L’échelle Jadad à trois items
Question Options de réponse
1. L'étude est-elle décrite comme étant randomisée ? ‘Oui’ ou ‘Non’
2. L'étude est-elle décrite comme étant à double insu ? ‘Oui’ ou ‘Non’
3. Les abandons et les retraits sont-ils décrits ? ‘Oui’ ou ‘Non’
Cotation
En regard de chaque question, accorder un point à une réponse affirmative et aucun point
à une réponse négative.
Question 1 :
� accorder un point supplémentaire si la méthode de randomisation est appropriée
(c.-à-d., générée par ordinateur, etc.);
� soustraire un point si la méthode de randomisation est inappropriée.
Question 2 :
� accorder un point supplémentaire si le mécanisme de double insu est approprié
(c.-à-d., groupe identique sous placebo, etc.);
� soustraire un point si le mécanisme à double insu est inappropriée.
Source : Jadad AR, Moore A, Carroll D et collab. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.
129
Tableau 2 : Les trois autres questions de l’échelle Jadad à six items
Question Options de réponse
Y a-t-il une description précise des critères d’inclusion/d’exclusion ? ‘Oui’ ou ‘Non’
La méthode d’évaluation des effets secondaires est-elle décrite ? ‘Oui’ ou ‘Non’
Les méthodes d'analyse statistique sont-elles décrites ? ‘Oui’ ou ‘Non’
Cotation (applicable à toutes les questions)
Accorder un point aux réponses affirmatives.
N’accorder aucun point aux réponses négatives.
Source : Jadad AR, Moore A, Carroll D et collab. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.
130
ANNEXE B
ECR rejetés et motifs de rejet
Médicament ECR Motif de rejet
Œstrogène Gingko Biloba Indométhacine Lécithine
Linopirdine Métrifonate
Schneider et collab., 1997 Phillips et collab., 1992 Ditkof et collab., 1991 Sherwin et collab., 1988 Hofferberth et collab., 1994 Rai et collab., 1991 Wesnes et collab., 1987 Taillandier et collab., 1986 Rogers et collab., 1993 Safford et collab., 1994 Crapper-McLachlan et collab., 1993 Minthon et collab., 1993 Uney et collab., 1992 Weinstein et collab., 1991 Chatellier et collab., 1990 Fitten et collab., 1990 Gauthier et collab., 1990 Vida et collab., 1989 Heyman et collab., 1987 Sorgatz et collab., 1987 van Dyck et collab., 1997 Kaufer et collab., 1998
Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 NINCDS/ADRDA non respectés NINCDS/ADRDA non respectés NINCDS/ADRDA non respectés Personnes non atteintes de démence Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 * Score Jadad < 5 * * Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 *Données sur les résultats insuffisantes pour interpréter l’effet de la lécithine Score Jadad < 5 Score Jadad < 5
131
ECR rejetés et motifs de rejet (suite)
Médicament ECR Motif de rejet
Propentofylline Sélégiline
Mielke et collab., 1996 Moller et collab., 1994 Filip et collab., 1999 Oakley et collab., 1997 Marin et collab., 1995 Agnoli et collab., 1992 Finali et collab., 1992 Finali et collab., 1991 Martignoni et collab., 1991 Agnoli et collab., 1990 Campi et collab., 1990 Falsapera et collab., 1990 Monteverde et collab., 1990 Piccinin et collab., 1990 Tariot et collab., 1987 Tariot et collab., 1987
Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 À simple insu À simple insu À simple insu Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5
132
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137
ANNEXE C
Médicaments rejetés
Acétyl-l-carnitine
AF-102B
Amiridine
Aniracétam
Arécoline
Bésipirdine
BMY 21,502
Carbamazépine
Céranapril
Cérébrolysine
CI-979
Citalopram
Clonidine
Colchicine
Corticotropine 4-9
D-cyclosérine
Denbufylline
Desferroxamine
DHEA
Dihydroergotoxine
Dronabinol
E2020
Eptastigmine
Acides gras essentiels
Ganglioside
GM-1
Guanfacine
Halopéridol
LU 25-109
m-CPP
Mélatonine
Mémantine
Milacémide
Moclobémide
Naftidrofuryl
Nicergoline
Nicotine
Nimopidine
Oral 5’ – Meth.
Org 2766
Org 5667
Oxiracétam
Partoï de salivaire FRM
Phosphatidylsérine
Physostigmine
Piracétam
Posatiréline
Pramiracétam
Pyritinol
Rispéridone
Sabeluzole
Somatostatine
SR-3
Thiamine
Thiothixène
Thyrotropine
138
HP-128
Huperzine A
Idébénone
Inositol
Lazabémide
Lisuride
Loxapine
L-tryptophane
Tranylcypromine
Triazolam
Velnacrine
Vincamine
Vinpocétine
Xanoméline
Xantinolnicotinate
Yohimbine
139
ANNEXE D : NOTE DE LA TRADUCTION
Comme le présent rapport mentionne plusieurs instruments de mesure ou échelles
d'évaluation, leur appellation au long n'apparaît en général qu'une fois afin d'alléger le texte.
Par la suite, l'instrument est désigné par son acronyme anglais. C'est pourquoi le lecteur est
prié de consulter le tableau ci-dessous :
Acronyme Appellation anglaise Appellation française (reconnue ou proposée)
ADAS-cog Alzheimer's Disease Assessment Scale -cognitive
échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - cognitive
ADAS-noncog Alzheimer's Disease Assessment Scale -noncognitive
échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - non cognitive
ADLC Activities of Daily Living Checklist liste de vérification des activités de la vie quotidienne
AMTS Abbreviated Mental Test Score épreuve mentale abrégée
AP Aphasia Battery batterie de tests sur l'aphasie
BDS Blessed Dementia Scale échelle Blessed d'évaluation de la démence
BDS-part I Blessed Dementia Scale - part I 1re partie de l'échelle Blessed d'évaluation de la démence
Behave-AD Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease
troubles de comportement dans la maladie d'Alzheimer
BIMC Blessed Information, Memory and Concentration scale
échelle Blessed sur l'information, la mémoire et l'attention
BNT Boston Naming Test test d'appellation de Boston
BPC Behavioural Problem Checklist liste de vérification des troubles de comportement
BPRS Brief Psychiatric Rating Scale échelle abrégée d'appréciation psychiatrique
BPRS Behavioral Problem Rating Scale échelle d'évaluation des troubles de comportement
BRSD Behavior Rating Scale for Dementia échelle d'évaluation comportementale dans la démence
BSRT Buschke Selective Reminding Test test Buschke de remémoration sélective
CAMCOG Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination-cognitive
examen Cambridge des troubles mentaux chez les personnes âgées -
fonction cognitive
140
Acronyme Appellation anglaise Appellation française (reconnue ou proposée)
CAST Cognitive Assessment Screening Test test de sélection - évaluation de la fonction cognitive
C-BRSD CERAD Behavior Rating Scale échelle d'évaluation comportementale CERAD
CDR Clinical Dementia Rating échelle d'évaluation clinique de la démence
CDR-SB Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes
échelle d'évaluation clinique de la démence - sommation des scores
CGI Clinical Global Impression impressions cliniques globales
CGIC Clinician Global Impression of Change scale
échelle d'impression clinique de changement global
CIBIC Clinician Interview-Based Impression of Change
Impression clinique de changement relevée en entrevue
CIBIC-plus Clinician's Interview Based Impression of Change with caregiver input
impression clinique de changement relevée en entrevue conjuguée à l'apport
du prestataire de soins
COWA Controlled Oral Word Association test oral contrôlé d'association de mots
CPRS Comprehensive Psychological Rating Scale
échelle d'évaluation psychopathologique générale
CSDD Cornell Scale for Depression in Dementia
échelle Cornell d'évaluation de la dépression associée à la démence
DAD Disability Assessment in Dementia échelle d'évaluation de l'incapacité dans la démence
DBD Dementia Behavior Disturbance Scale échelle des troubles de comportement dans la démence
DMAS The National Institute of Mental Health Dementia Mood Assessment Scale
échelle d'évaluation de l'humeur dans la démence de l'Institut national de la santé
mentale
DS Dependence Scale échelle d'évaluation de l'autonomie
DSC Dementia Scale Cognitive échelle d'évaluation de la démence - cognitive
FCS Functional Capacity Scale échelle d'évaluation de la capacité fonctionnelle
FHT Face-Hand Test
GBS Gottfries-Brane-Steen scale échelle Gottfries-Brane-Steen
GDS Global Deterioration Scale échelle de détérioration globale
GDS Geriatric Deterioration Scale échelle d'évaluation gériatrique de la détérioration
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Acronyme Appellation anglaise Appellation française (reconnue ou proposée)
GERRI Geriatric Evaluation by Relatives Rating Instrument
instrument de cotation de l'évaluation gériatrique par les proches
GIS Global Improvement Scale échelle d'amélioration globale
GRSGG Geriatric Rating Scale of Gottfries and Gottfries
échelle d'évaluation gériatrique de Gottfries et Gottfries
IADL Instrumental Activities of Daily Living Scale
échelle d'évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne
IDDD Interview for Deterioration in Daily living activities in Dementia
entrevue d'évaluation de la détérioration de l'exécution des activités de la vie
quotidienne dans la démence
Index ADL Index of Activities of Daily Living indice des activités de la vie quotidienne (indice ADL)
IPSCE Inventory of Psychic and Somatic Complaints in the Elderly
compilation des manifestations psychiques et somatiques chez les
personnes âgées
mBDS Modified Blessed Dementia Scale version modifiée de l'échelle Blessed d'évaluation de la démence
MMSE Mini Mental State Examination mini-examen de l'état mental
MWT-B Multiple choice Vocabulary Test test de vocabulaire à choix multiple
NAA Nüremberg-Alters-Altags-Skala Nüremberg-Alters-Altags-Skala
NAB Nüremberg Geriatric Observation Scale échelle Nüremberg d'observation gériatrique
NAI Nüremberg Gerontopsychological Inventory
recensement Nüremberg des troubles psychogériatriques
NOSGER Nurses' Observation Scale for Geriatric Patients
échelle d'observation des infirmières sur les patients gériatriques
NPI Neuropsychiatric Inventory compilation des troubles neuropsychiatriques
OBS Organic Brain Syndrome Scale échelle d'évaluation du syndrome cérébral organique
PDS Progressive Deterioration Scale échelle de détérioration progressive
PSMS Physical Self-Maintenance Scale échelle d'évaluation de l'autonomie physique
QoL Quality of Life scale échelle d'évaluation de la qualité de vie
RAGS Relative's Assessment of Global Symptomatology
échelle d'évaluation de la symptomatologie globale par les proches
RF Rey-Osterrieth Complex Figure Test test des formes complexes de Rey-Osterrieth
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Acronyme Appellation anglaise Appellation française (reconnue ou proposée)
sBIMC short Blessed Information, Memory and Concentration
échelle Blessed brève sur l'information, la mémoire et l'attention
SBT Short Blessed Test test Blessed abrégé
SCAG Sandoz Clinical Assessment Geriatric évaluation gériatrique clinique Sandoz
SDMT Symbol Digit Modalities Test test chiffres-symboles inversé
SKT Syndrome Kurtz Test test du syndrome de Kurtz
SPMSQ Short Portable Mental Status Questionnaire
questionnaire court sur l'état mental
Unified ADL Unified Activities of Daily Living Form questionnaire unifié sur les activités de la vie quotidienne (ADL unifié)
VOT Hooper Visual Organization Test test d'organisation visuelle de Hooper
WMS-R Wechsler Memory Scale -Revised échelle Wechsler d'évaluation de la mémoire (version révisée)