Perioperatives Management von angeborenen und erworbenen
Störungen der Hämostase
Robert KlamrothKlinik für Innere Medizin - Angiologie und Hämostaseologie
Gerinnungssprechstunde / HämophiliezentrumVivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin
Klinisches Bild der Hämostasestörungen
Thrombopenie, oder -pathie, vWS
Plasmatische Gerinnungsstörung
Vasopathie
Sichtbare BlutungPetechienPurpuraEkchymosenHämatomeMenorrhagie
HäufigHäufigHäufigHäufigHäufig
NeinNeinSeltenHäufig---------
HäufigHäufigHäufigNeinNein
Verdeckte BlutungGelenk/Muskel Selten Häufig NeinZeitpunkt derBlutung
Sofortblutung oft Spätblutung(nach Stunden)
Keine Blutung
TF-tragende Zelle
aktivierter Thrombozyt
Thrombozyt
TF
TF VIIa Xa
X IIIIa
V Va
IIX
IIaXa
Modell der zellulären Hämostase
Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65
Va
IX
Va
VIIa
IXa VIIIa
VIII/vWF
VIIIa
Fibrinogen
Fibrin
Fibrinquervernetzt
XIIIa
XI XIa
Von Willebrand-Faktor
Die Fibrinstruktur ist abhängig von der Thrombin-Konzentration
Thrombin (U / ml): 0,60
0,10
0,05
0,03
Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538
Physiologisches Gleichgewicht der Gerinnung
Screeningteste der plasmatischen Gerinnung
Warum die Anamnese zumindest unverzichtbar ist
Bidlingmaier, Sax, Kurnik
positiv prädiktiver Wert Sens Spez NPW
PTT alleine: 13,6 % 50,6 34,7 77,6
Klinik: 12,2 % 11,1 84,2 82,8
Anamnese: 22,4 % 59,8 58,5 87,9
K + A: 29,0 % 26,5 91,8 90,7
PTT + A: 34,8 % 47,1 81,3 87,8
Eine normale PTT verpasst fast 25% aller Koagulopathien,
eine normale Anamnese und Klinik nur 10%.
Anamnese
• 81-jährige Patientin• Aufnahme zur Cholezystektomie
• Schwierige Anamnese bei Schwerhörigkeit• Wohl unauffällige Blutungsanamnese
Präoperatives Labor
• Quick 100%• PTT 35 sec
• Thrombozyten 245 Gpt/l
Anamnese
• Diffuse intraoperative Blutung
Labor intraoperativ
• Quick 70%• PTT 39 sec• Fibrinogen 2,5 g/l• Antithrombin 65%
• Thrombozyten 145 Gpt/l
Labor (intraoperativ)• Thrombozytenaggregometrie nach Born
– Collagen 85%– ADP 13%– Arachidonsäure 15%– Ristocetin 78%
• PFA 100– VZ Kollagen/Epinephrin > 300sec– VZ Kollagen/ADP > 300sec
Diagnose
• Erworbene Thrombozytenfunktionsstörung
• Einnahme Clopidogrel und ASS nach coronarem Stent vor 2 Monaten
Therapeutische Optionen• DDAVP/Desmopressin (Minirin)
– Gute Wirkung bei ASS– Mäßige Wirkung bei Clopidogrel– 0,3 µg/kg KG in 100ml NaCl 0,9% über 30min i.v.
• Antifibrinolytika (z.B. Tranexamsäure)– Gute Wirkung im Schleimhautbereich– 3 – 4x 1000mg/die
• Thrombozytenkonzentrate
• Rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven)– Notfallmedikament bei „unstillbarer Blutung“
Anamnese
• 80-jähriger Mann, 80kg schwer• Orale Antikoagulation bei mechanischer Aortenklappe• Elektive Leistenhernienoperation geplant• Ambulante Umstellung auf 2 x 80mg Enoxaparin s.c.
durch der Hausarzt 10 Tage vor Operation
Kasuistik
• Letzte Enoxaparingabe 12h vor der Operation
• Postoperative transfusionspflichtige Nachblutung
• Diffuse Blutung
Labor
• Quick 100%• PTT 37 sec• Fibrinogen 4,5 g/dl
• Thrombozyten 310 Gpt/l
Diagnose
• Anti-Xa-Test 0,7 IE – (0,3-0,7 ist der therapeutische Bereich)
• Therapie– Partielle Antagonisierung mit Protamin– Erfolgreiche Revisionsoperation
Kumulation des Enoxaparins?
• Nierenfunktion des Patienten• Dosis des niedermolekularen Heparins• Dauer der Therapie
• Monitoring der Anti-Xa-Wirkung ermöglicht ein Erkennen der Überdosierung
Präoperativer „Bridging“-Algorithmus
7 d präoperativAbsetzen der OAK
Überprüfung der Indikation zur OAK
5 d präoperativ Beginn von NMH
Aktuelle INR <
INR-Einstellungsbereiche
Schwellenwert des INR-Einstellungsbereiches
2,0 – 3,0INR-Einstellungsbereiche
2.5 - 3.5
NMHhalbe therapeutische
Dosisvolle therapeutische
Dosis
NMH
Anamnese
• 43-jähriger Mann• Kopfplatzwunde
– Starke Blutung – Steht nicht nach chirurgischer Versorgung
• Stark alkoholisiert
• Anamnese??
Labor
• Quick 31%• PTT 43 sec
• Thrombozyten 175 Gpt/l
Labor
• Quick 31%• PTT 43 sec• TZ 20 sec• Fibrinogen 2,5 g/l• Antithrombin 85%
• Thrombozyten 175 Gpt/l
Diagnose
• Orale Antikoagulation
• Z.n. Lungenarterienembolie vor 6 Monaten
Notfall – Operation bei Patienten unter oAk• Therapie in Anhängigkeit der Dringlichkeit• Vitamin K-Gabe (10mg)
– Oral: Anstieg des Quicks nach 12h– Intravenös: Anstieg des Quicks nach 6h
• PPSB– Funktionierende Gerinnung innerhalb von Minuten
• Halbwertszeit Faktor VII nur 4h, deshalb parallele Vitamin K-Gabe notwendig
• Bei Marcumarüberdosierung aufgrund der langen HWZ des Phenprocoumons sind wiederholte Vitamin K-Gaben notwendig!
• Heparin/Clexane-Dosis in Abhängigkeit der Indikation
Anamnese
• Adam / 70 jähriger Mann• 181cm groß, 90kg schwer
• Spontanhämatome am Rücken und rechten Arm• Akute Blutung aus dem Gastrointestinaltrakt
• Z.n. Larynxkarzinom 1990• Hypothyreose
Labor Adam
• Quick 100%• PTT 68 sec
• Hb 5,8 g/dl• Hkt 0,17 l/l• Thrombozyten 145 Gpt/l
Anamnese Adam• Stationäre Aufnahme• Transfusion von 18 EK innerhalb von 5 Tagen• 4 FFP• Endoskopische Blutstillung mit Clips im Magen
und im Colon
• Weiterführende Labordiagnostik?
PTT-VerlängerungPräoperatives Screening
Quick 100%PTT 68 sec
1. Unterfüllung der Blutprobe beivorgegebener Citratmenge(wird vom Labor verworfen)
2. Heparintherapie DD Heparin-Kontamination(TZ ebenfalls pathologisch)
PTT-VerlängerungPräoperatives Screening
Quick 100%PTT 68 sec
3. Unspezifischer Inhibitor der Gerinnung, häufig bei Kindern mit Infekten, primär abhängig vom PTT- Reagenz, Kontrolle der PTT mit einem phospholipidreichen PTT-Reagenz (Actin FS)
4. LupusantikoagulansDiagnostik: Bestimmung des Lupusantikoagulans
PTT-Verlängerung
Präoperatives Screening
Quick 100%PTT 68 sec
5. Faktor XII-Mangel Diagnostik: Bestimmung der EinzelfaktorenPatienten mit Faktor XII-Mangel haben keine Blutungsneigung!!
6. Faktor XI-Mangelselten in Deutschland, keine ausgeprägte Blutungsneigung
PTT-VerlängerungPräoperatives Screening
Quick 100%PTT 68 sec
7. Faktor IX-Mangel Hämophilie B
8. Faktor VIII-MangelHämophilie A von Willebrandsyndrom
Labor Adam• Faktor VIII 4%• Faktor IX 82%
• Lupusantikoagulans negativ
Labor Adam• Plasmatauschversuch
– Mischung Patientenplasma und Normalplasma 50:50– Bestimmung der PTT sofort und nach 1h– Differenz > 7sec = Inhibitor
• Quantifizierung des Inhibitors durch den Bethesda-Test– (1 Bethesda-Einheit inaktivíert 50% des Faktor VIII)
Diagnose Adam
• Inhibitor (Hemmkörper / Autoantikörper) gegen Faktor VIII
• 3 Bethesda-Einheiten
Epidemiologie erworbener Hemmkörper• Register aller hämatologischen Zentren in
Großbritannien• In 2 Jahren 145 Fälle• 1,5 / Million / Jahr, Altersgipfel 70-80 Jahre• >50% idiopathisch• Postpartaler Hemmkörper 1:350.000 Geburten• 35% ohne Behandlung• Primär Haut und Muskelblutungen• 30% Spontanremission
(Collins P, 2005)
Behandlungsalgorithmus
• Therapie der akuten Blutung mit rekombinantem FVIIa oder aktivierten Prothrombinkomplexpräparaten
• Immunsuppressive Therapie mit Prednisolon – 2. Schritt: Prednisolon und Cyklophosphamid– 3. Schritt: Rituximab
• Cave Komplikationen der Immunsuppression bei häufig alten multimorbiden Patienten !!
(Huth-Kühne A et al. Haematologica 2009)
Quick und PTT normalPositive Blutungsanamnese
Quick 100%
PTT 32s
Thrombozyten 280 Gpt/l
1. ThrombozytenfunktionsstörungAngeboren (Rezeptorendefekte, Storage-Pool-Disease) oder erworben: ThrombozytenaggregationshemmerASS, Ticlopidin, Clopidogrel,Diagnostik: PFA 100, Thrombozytenfunktionsteste
2. Von Willebrand-SyndromDiagnostik: Faktor VIII, Ristocetin-Co-Faktor, von Willebrand-Faktor, PFA 100
Quick und PTT normalPositive Blutungsanmanese
Quick 100%
PTT 32sThrombozyten 280 Gpt/l
3. Faktor XIII-MangelDiagnostik: Faktor XIIITherapie: Faktorenkonzentrat
4. Lokale HyperfibrinolyseDiagnostik. (D-Dimer)Therapie: Antifibrinolytikum
Hereditäre Blutgerinnungsstörungen
• Von Willebrand Syndrom• Hämophilie A• Hämophilie B• Einzelfaktorenmängel
– z.B. Faktor VII Mangel, Fibrinogenmangel• Thrombozytenfunktionsstörungen
– z.B. Rezeptordefekte, Storage-Pool-Defekt
Therapie in einem hämostaseologischen Zentrum
Diagnostik bei positiver Blutungsanamnese • Quick, PTT, Fibrinogen• PFA 100
• Faktor VIII• Ristocetin-Co-Faktor (von Willebrandfaktor-Antigen)• Faktor IX• Faktor XIII• D-Dimer• Thrombozytenaggregometrie
Tiefe Beinvenenthrombose
II: 02
Niedermolekulare Heparine
Dabigatran
Neue Antikoagulantien
RivaroxabanKlinischer Alltag
FXa(1)
Thrombin(1000)
ApixabanEdoxabanRivaroxaban……
HirudinBivalirudinArgatroban
(Melagatran)Dabigatran
AT- FondaparinuxAT- Idraparinux
AT-NMH
AT-UFH
direkte Hemmung indirekte Hemmung
Neue Antithrombotika?
Venöse Thromboembolie (VTE) – Warum?
Verdacht auf Thrombophilie – Wer?
• Thromboembolisches Ereignis bei Patienten jünger als 45 Jahre
• Rezidivierendes thromboembolisches Ereignis
• Positive Familienanamnese
• Keine auslösenden Risikofaktoren, „idiopathische“ Thrombose
• Rezidivierende Aborte oder Totgeburt in der Anamnese
(nach Seligsohn U, NEJM (2001) 344; 1222)
Thrombophiliediagnostik – Was?1. PrioritätAPC-Resistenz oderFaktor V- Mutation (Leiden)Faktor II G20210A-Mutation
3. Priorität:Lipoprotein (a)PAIFaktor IXFaktor XIMTHFR C677T-MutationWeitere genetischePolymorphismen wiet-PA, PAI, ACEThrombozytenfunktion
2. PrioritätAntithrombinProtein CProtein SFaktor VIIIHomocysteinLupusantikoagulansCardiolipin-Akß2-Glykoprotein-Ak (modifiziert nach Seligsohn, NEJM (2001) 344; 1222)
Thrombophilie als Risiko für ein Rezidiv?
Marchiori et al Haematologica 2007
Metaanalyse aus 11 Studien
(prospektive Kohortenstudien nach Erstereignis)
Rezidivrisiko nach einer venösen Thromboembolie
Faktor V-Leiden - Mutation 1,45fach
Prothrombin – Mutation 1,36fach
Thrombophiliediagnostik – Cui bono?
• Klärung der Ätiologie• Optimierte Therapie mit Antikoagulantien?
– Dauer der Antikoagulation?– Intensität der Antikoagulation?
• Identifizierung von Risikopatienten– Risikoadaptierte Thromboseprophylaxe– Prophylaxe in der Schwangerschaft
• Familiäre Diagnostik und Aufklärung
Empfehlungen zur Dauer der Sekundärprophylaxe
AWMF S2-Leitlinie 6/2010
Indikation Dauer Empfehlung1
Erstes Ereignisbei transientem Risikofaktor (z.B. Operation)
3 Monate [1A]
bei idiopathischer Genese – distal 3 Monate [2B]
bei idiopathischer Genese – proximaldann bei geringem Blutungsrisiko u. gutem Monitoring
> 3 Monatezeitlich unbegrenzt
[1A][1A]
bei aktiver KrebskrankheitNMHdann NMH oder VKA
3 – 6 Monatezeitlich unbegrenzt
[1A][1C]
Rezidiv bei idiopathischer Genese zeitlich unbegrenzt [1A]
Risiko-Nutzen-Analyse bei zeitlich unbegrenzter Antikoagulation regelmäßig !
[1C]
Hämostaseologische Fragen?
• Gerinnungsdienst:• Tagsüber: 030/ 130-231623• 24h-Notfall: 0151-12608481
• E-Mail• [email protected]