PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI DIABETES MELITUS
I. DIABETES MELITUS TIPE 1
DM tipe 1 berkembang
sebagai akibat dari faktor
genetik, lingkungan, dan
faktor imunologi yang
menghancur-kan sel-sel β
pancreas. Gejala DM tidak
akan muncul pada seorang
individu hingga ± 80% sel β
pankreas dihancurkan.1
Umumnya berkembang dari
masa anak – anak dan
berma-nifestasi saat remaja
yang kemudian berprogres
seiring bertambahnya umur
(Gambar A-1). DM tipe ini sangat ber-gantung dengan terapi insulin
karena jika tidak mendapatkan insulin penderita akan mengalami
komplikasi metabolik serius berupa ketoasidosis dan koma.
A. Faktor Genetik
Berdasarkan studi yang ada didapatkan berbagai gen yang
dapat memicu timbulnya DM tipe 1. Gen yang paling berpengaruh
adalah lokus HLA pada kromosom 6p21 yaitu sekitar 50%
penderita DM tipe 1 memiliki HLA-DR3 atau HLA-DR4 haplotype.
Beberapa gen non-HLA yang dapat memicu timbulnya DM tipe 1
adalah insulin dengan variable number of tandem repeats (VNTRs)
pada region promoter. Polimorfisme dari CTLA4 dan PTPN22
menganggu fungsi aktivitasnya sebagai inhibitor respon sel T dapat
memicu proses autoimun pada DM tipe 1.
B. Faktor Autoimmunitas
Di antara sekian banyak jenis sel pankreas, hanya sel β yang
dihancurkan oleh sistem imun. Walaupun demikian tipe sel islet
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 1
lain seperti sel α yang memproduksi glukagon, sel δ yang
memproduksi somatostatin, dan sel PP yang memproduksi
polipeptida pankreas, masih berfungsi. Terlebih lagi, secara
embriologi sel-sel islet lain tersebut mirip dengan sel β dan juga
mengekspresikan protein yang sebagian besar sama dengan sel β.
Sel β peka terhadap efek toksik dari beberapa sitokin seperti Tumor
Necrosis Factor α (TNF α), interferon γ, dan interleukin 1 (IL-1).
Mekanisme dari proses kematian sel β belum diketahui dengan
pasti, namun proses ini dipengaruhi oleh pembentukkan metabolit
nitric oxide (NO), apoptosis, dan sitotoksisitas dari sel T CD8+.
Dasar dari abnormalitas imun pada DM tipe 1 adalah
kegagalan dari self-tolerance sel T. Kegagalan toleransi ini dapat
disebabkan oleh defek delesi klonal pada sel T self-reactive pada
timus, defek pada fungsi regulator atau resistensi sel T efektor
terhadap supresi sel regulator. Hal – hal tersebut membuat sel T
autoreaktif bertahan dan siap untuk berespon terhadap self-
antigens. Aktivasi awal dari sel tersebut terjadi pada nodus limfe
peripankreatik sebagai respon terhadap antigen yang dilepaskan
dari sel Pulau Langerhans yang rusak. Sel T yang teraktivasi
bergerak ke pancreas → merusak sel β. Populasi sel T yang dapat
menyebabkan kerusakan tersebut adalah TH1 cells (merusak
dengan mensekresi sitokin = including IFN-γ and TNF) dan CD8+
CTLs.
Sel islet pankreas yang menjadi target autoimun antara lain
adalah Islet cell autoantibodies (ICA) yang merupakan suatu
komposisi dari beberapa antibodi yang spesifik pada molekul sel
islet pankreas seperti insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD),
ICA-512/IA-2 (homolog tirosin-fosfatase), dan phogrin (protein
granul yang mensekresi insulin). Sehingga antigen tersebut
merupakan marker dari proses autoimun DM tipe 1.
C. Faktor Lingkungan
Berbagai faktor lingkungan sering dikaitkan dengan DM,
namun tidak satupun pernah terbukti benar-benar berpengaruh.
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 2
Faktor yang diduga memicu DM antara lain meliputi virus
(coxsackie B, mumps, cytomegalovirus dan rubella). Terdapat 3
hipotesis yang menjelaskan bagaimana virus dapat menimbulkan
DM tipe 1 :
1. Akibat infeksi virus → inflamasi serta kerusakan sel Pulau
Langerhans → pelepasan antigen sel β dan aktivasi sel T
autoreaktif
2. Virus memproduksi protein yang mirip dengan antigen sel β
sehingga memicu respon imun yang juga beraksi dengan sel β
pada pancreas
3. Infeksi virus terdahulu yang menetap pada jaringan Pankreas
kemudian terjadi reinfeksi dengan virus yang sama yang
memiliki epitop antigenic yang sama → memicu respon imun
pada sel Pulau Langerhans
Dari ketiga hipotesis tersebut belum ada yang dapat
menjelaskan secara pasti pathogenesis infeksi virus terhadap
timbulnya DM tipe 1. Vaksinasi pada anak tidak ada hubungannya
dengan timbulnya DM tipe 1.2 Faktor lain yang dapat memicu DM
tipe 1 adalah protein susu bovine dan komponen nitrosurea.
II. DIABETES MELITUS TIPE 2
Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi
kunci dari berkembangnya DM tipe 2. Obesitas, terutama tipe sentral,
sering ditemukan pada penderita DM tipe 2. Pada tahap awal, toleransi
glukosa hampir normal karena sel-sel B pankreas mengkompensasi
dengan meningkatkan produksi insulin. Ketika resistensi insulin dan
hiperinsulinemia kompensatorik terus terjadi, pankreas tidak mampu
mempertahankan keadaan hiperinsulinemia tersebut. Akibatnya, terjadi
gangguan toleransi glukosa, yang ditandai dengan peningkatan glukosa
darah setelah makan. Setelah itu, penurunan sekresi insulin dan
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 3
peningkatan produksi glukosa hati berlanjut pada diabetes berat
dengan hiperglikemia saat puasa dan kegagalan sel beta.
Berdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM
tipe 2 terdapat pengaruh faktor genetik yaitu transcription factor 7–like-
2 (TCF7L2) pada kromosom 10q yang mengkode faktor transkripsi pada
WNT signaling pathway. Berbeda dengan DM tipe 1 penyakit ini tidak
berhubungan dengan gen yang mengatur toleransi dan regulasi imun
seperti HLA, CTLA4, dll.
Ada 4 karakteristik penyebab DM tipe 2, yaitu resistensi insulin,
berkurangnya sekresi insulin, dan meningkatnya produksi glukosa hati,
dan metabolisme lemak yang abnormal.
A. Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah resistensi terhadap efek insulin pada
uptake, metabolisme, dan penyimpanan glukosa. Hal tersebut
dapat terjadi akibat defek genetik dan obesitas. Menurunnya
kemampuan insulin untuk berfungsi dengan efektif pada jaringan
perifer merupakan gambaran DM tipe 2.
Mekanisme resistensi insulin umumnya disebabkan oleh gangguan
pascareseptor insulin. Polimorfisme pada IRS-1 (Gambar B-1)
berhubungan dengan intoleransi glukosa dan meningkatkan
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 4
kemungkinan bahwa polimorfisme dari berbagai molekul
pascareseptor dapat berkombinasi dan memunculkan keadaan
yang resisten terhadap insulin. Resistensi insulin terjadi akibat
gangguan persinyalan PI-3-kinase yang mengurangi translokasi
glucose transporter (GLUT) 4 ke membran plasma.
Gambar B-1 : mekanisme kerja insulin
Ada 3 hal yang berperan dalam resistensi insulin terkait
obesitas, yaitu:
1. Asam lemak bebas (free fatty acids/FFA)
2. Peningkatan trigliserida intraselular dan produk metabolisme
asam lemak menurunkan efek insulin yang berlanjut pada
resistensi insulin.
3. Adipokin
4. Leptin dan adiponektin meningkatkan kepekaan insulin,
sedangkan resistin meningkatkan resistensi insulin.
5. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
dan TZD (thiazolidinediones)
PPAR merupakan reseptor intrasel yang meningkatkan
kepekaan insulin. TZD merupakan antioksidan (antidiabetik) yang
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 5
mampu berikatan dengan PPAR sehingga menurunkan resistensi
insulin.
Gambar B-2. Hubungan Obesitas dengan Resistensi Insulin
Berikut ini merupakan table berisi hal – hal yang dapat
menurunkan respon terhadap insulin :
Factors Reducing Response to Insulin
Prereceptor inhibitors: Insulin antibodies
Receptor inhibitors:
Insulin receptor autoantibodies
"Down-regulation" of receptors by hyperinsulinism:
Primary hyperinsulinism (B cell adenoma)
Hyperinsulinism, secondary to a postreceptor defect (obesity,
Cushing's syndrome, acromegaly, pregnancy) or prolonged
hyperglycemia (diabetes mellitus, post-glucose tolerance test)
Postreceptor influences:
Poor responsiveness of principal target organs: obesity, hepatic
disease, muscle inactivity
Hormonal excess: glucocorticoids, growth hormone, oral
contraceptive agents, progesterone, human chorionic
somatomammotropin, catecholamines, thyroxine
B. Gangguan
Sekresi Insulin
Sekresi insulin dan
sensitivitasnya
saling
berhubungan.
Pada DM tipe 2,
sekresi insulin
meningkat sebagai
respon terhadap
resistensi insulin
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 6
untuk memperta-hankan toleransi glukosa. Namun, lama kelamaan
sel beta kelelahan mem-produksi insulin sehingga terjadi
kegagalan sel β Gambar B-3).
Gambar B-3. Progres Timbulnya DM
Kegagalan sel β ini tidak terjadi pada semua penderita DM tipe
2 sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor
genetik yaitu gen diabetogenik TCF7L2.2 Polipeptida amiloid pada
pulau Langerhans (amilin) disekresikan oleh sel beta dan
membentuk deposit fibriler amiloid pada pankreas penderita DM
tipe 2 jangka panjang. Diduga bahwa amiloid ini bersifat sitotoksik
terhadap sel sehingga massa sel β berkurang. Dapat disimpulkan
bahwa disfungsi yang terjadi dapat bersifat kualitatif (sel beta tidak
mampu mempertahankan hiperinsulinemia) atau kuantitatif
(populasi sel beta berkurang). Kedua hal tersebut dapat
disebabkan oleh toksisitas glukosa dan lipotoksisitas.
C. Peningkatan Produksi Glukosa Hati
Ketika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula
darah yang tinggi akan memaksa tubuh mensekresikan insulin
secara terus menerus ke dalam sirkulasi darah (hiperinsulinemia).
Pada keadaan normal, seharusnya hal ini dapat membuat glukosa
dikonversi menjadi glikogen dan kolesterol. Akan tetapi, pada
pasien DM yang resisten terhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan
sebaliknya ketiadaan respon terhadap insulin mengakibatkan hati
terus menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis). Hal ini
pada akhirnya akan berujung pada terjadinya hiperglikemia.
Produksi gula hati baru akan terus meningkat akibat terjadinya
ketidaknormalan sekresi insulin dan munculnya resistensi insulin di
otot rangka.
D. Abnormalitas Metabolik
1. Abnormalitas metabolisme otot dan lemak
Resistensi insulin bersifat relatif karena hiperinsulinemia
dapat menormalkan kadar gula darah. Akibat resistensi
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 7
insulin, penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif insulin
berkurang, sedangkan hepatic glucose output bertambah
sehingga menyebabkan hiperglikemia.
Akumulasi lipid dalam serat otot rangka, yang
mengganggu fosforilasi oksidatif dan penurunan produksi ATP
mitokondria yang dirangsang insulin, menghasilkan reactive
oxygen species (ROS), seperti lipid peroksida. Peningkatan
massa adiposit meningkatkan kadar asam lemak bebas dan
produk adiposit lainnya. Selain mengatur berat badan, nafsu
makan, dan energy expenditure, adipokin mengatur
sensitivitas insulin. Peningkatan produksi asam lemak bebas
dan beberapa adipokin menyebabkan resistensi insulin pada
otot rangka dan hati. Misalnya, asam lemak bebas mengurangi
penggunaan glukosa pada otot rangka, merangsang produksi
glukosa dari hati, dan mengganggu fungsi sel beta.
Di sisi lain, produksi adiponektin berkurang pada obesitas
dan menyebabkan resistensi insulin hepatik. Adiponektin
memegang peranan penting dalam resistensi insulin yang
dihubungkan dengan struktur molekul dan mekanisme
kerjanya yaitu menurunkan kandungan trigliserida,
mengaktivasi PPAR-α dan AMP-Kinase. Kadar adponektin yang
rendah merupakan salah satu faktor risiko dan prediktor
terjadinya diabetes melitus tipe 2. Selain itu, beberapa produk
adiposit dan adipokin merangsang inflamasi sehingga terjadi
peningkatan IL-6 dan C-reactive protein pada DM tipe 2.
2. Peningkatan produksi glukosa dan lipid hati
Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati
menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan
glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia saat puasa
dan penurunan penyimpanan glikogen hati setelah makan.1
Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada tahap awal
diabetes, setelah terjadi abnormalitas sekresi insulin dan
resistensi insulin pada otot rangka. Akibatnya, banyak asam
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 8
lemak bebas keluar dari adiposit sehingga terjadi peningkatan
sintesis lipid (VLDL dan trigliserida) dalam hepatosit.
Penyimpanan lipid (steatosis) dalam hati dapat berlanjut pada
penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan abnormalitas
fungsi hati. Selain itu, keadaan tersebut menyebabkan
dislipidemia pada penderita DM tipe 2, yaitu peningkatan
trigliserida, peningkatan LDL, dan penurunan HDL.
III. RINGKASAN DM 1 VS DM 2
Type 1 Diabetes Mellitus Type 2 Diabetes Mellitus
CLINICAL
Onset: usually childhood and
adolescence
Onset: usually adult; increasing
incidence in childhood and
adolescence
Normal weight or weight loss
preceding diagnosis
Vast majority are obese (80%)
Progressive decrease in insulin
levels
Increased blood insulin (early);
normal or moderate decrease in
insulin (late)
Circulating islet autoantibodies
(anti-insulin, anti-GAD, anti-
ICA512)
No islet auto-antibodies
Diabetic ketoacidosis in
absence of insulin therapy
Nonketotic hyperosmolar coma more
common
GENETICS
Major linkage to MHC class I
and II genes; also linked to
polymorphisms in CTLA4 and
PTPN22, and insulin gene
VNTRs
No HLA linkage; linkage to candidate
diabetogenic and obesity-related
genes (TCF7L2, PPARG, FTO, etc.)
PATHOGENESIS
Dysfunction in regulatory T
cells (Tregs) leading to
Insulin resistance in peripheral
tissues, failure of compensation by β-
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 9
breakdown in self-tolerance to
islet auto-antigens
cells
Multiple obesity-associated factors
(circulating nonesterified fatty acids,
inflammatory mediators,
adipocytokines) linked to
pathogenesis of insulin resistance
PATHOLOGY
Insulitis (inflammatory
infiltrate of T cells and
macrophages)
No insulitis; amyloid deposition in
islets
β-cell depletion, islet atrophy Mild β-cell depletion
DAFTAR PUSTAKA
1. Fauci, et al. Harrison's : Principles of Internal Medicine. 17th edition.
USA : McGraw-Hill, inc.,2008.
2. Maitra A, Abbas AK. The endocrine system. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. Edisi ke-7. Philadelphia: Elsevier
Saunders; 2005.
3. Umar H, Adam J. Low Adiponectin Levels and The Risk of Type 2
Diabetes Mellitus. The Indonesian Journal of Medical Science Volume
2. 2009 Januari (1) : 56-60.
4. German MS, Masharani U. Pancreatic hormones and diabetes
mellitus. Greenspan’s basic and clinical endocrinology. Edisi ke-8.
USA: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2007.
I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 10