Opgivet og tilbage til livet
Personalised Medicine ved onkologiske fase 1 forsøg
Ulrik Lassen,
Phase 1 Unit, Department of Oncology,
Rigshospitalet
2
Faser i lægemiddelforsøg
• Prækliniske forsøg: proof of concept
• Fase 1: dose-finding
• Fase 2: effekt og sikkerhed
• Fase 3: randomiserede forsøg
Hele processen tager
6-12 år og koster mia. $
for hvert godkendte stof
3
Fase 1 - baggrund
•Første humane forsøg
•Præklinisk proof of principle skal foreligge
•Kemiske, farmaceutiske og dyrefarmakologiske og toksikologiske data skal være til rådighed
•Formålet er at kortlægge bivirkninger og den farmakokinetiske/-dynamiske profil
• Identificere risiko-organer risiko ved tidligere behandlinger – hudkræft???
4
Fase 1 - patienter
•Cancer patienter uden mulighed for
standard behandling
•Forventet restlevetid > 12 uger
•Forskellige tumor typer
•PS 0 og 1
- dvs. næsten ”raske”
5
Begrænsninger ved fase 1
•Mange patienter får ”homeoøpatiske doser”under det biologisk aktive niveau
•Få patienter har klinisk gavn af behandlingen (ca. 5-10% objektiv respons i bedste fald, men op til 50% oplyser
stabilisering/symptomlindring)
•Tidskrævende forsøg (observere kohorter før dosiseskalering)
•Problemer med interpatient-variabilitet
•Toksicitet som surrogat markør kan ikke benyttes ved atoksiske behandlinger
Success rates from first-in-human studies to
drug registration in different therapeutic areas.
Adjei A A et al. Clin Cancer Res 2009;15:1866-1872
©2009 by American Association for Cancer Research
The academic medical center precision medicine tumor board model.
Jürgensmeier J M et al. Clin Cancer Res 2014;20:4425-4435
©2014 by American Association for Cancer Research
Personalised Medicine - Phase 1
Non-small cell lung cancer - subtyping
Erlotinib, gefitinib
crizotinib
Personalised Medicine - Phase 1
ALK-inhibition in NSCLC
• 31 heavily pre-treated patients with NSCLC and ALK re-arrangement
tested in a Phase 1 trial.
• 20/31 had regression, (including 1 CR; and long-term regression -
median 24 weeks)
• The fusion gene was first identified in NSCLC in 2007, clinical activity
seen in 2009 – and crizotinib was FDA-approved in 2011
Personalised Medicine - Phase 1
Kwak EL et al, N Engl J Med 2010
Please note, that these data
were collected in a Phase 1 trial
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
%C
ha
ng
e F
rom
Ba
se
lin
e
(Su
m o
f L
es
ion
Siz
e)
Phase 1 trial:
• Partial remission
in 81% of patients
with Braf-V600E+
melanoma
(960 mg BID)
• Investigator assessments
• Includes confirmed & unconfirmed responses
Personalised Medicine - Phase 1
Copenhagen Prospective Personalized Oncology
(CoPPO): Sequencing and array-based
pipeline for selection of patients to Phase 1 studies
• Ph.d. Project by Ida Tuxen
Enrolled in CoPPO May 2013 - April 2016
N = 366
Eligible for treatment
N = 115
Biopsied
N = 297
Actionable target
N = 214 (76%)
Complete Genomic profile
N = 283
Treatment matched to profile
N = 57 (20%)
Not eligible for treatment
N = 102
Excluded (Not biopsible etc.)
N = 69
Unmatched treatment
N = 58
Biopsy failure
N = 31 (10,4%)
Rebiopsy N = 17
Early trial
N = 36
Off-label/Named
pt programme
N = 21
ENROLLMENT
RESULTS –RESPONSE TO TREATMENT
Freque
ncy
Percen
t
0 11 19.3
CR 0 0
PR 11 19.3
SD 15 26.3
PD 20 35.1
Total 57 100
PFS
(weeks)
N 57
Median 12
Minimum 2
Maximu
m
56
klinisk kræftforskning21
Egne erfaringer/track record
• 30 igangværende fase 1 forsøg, heraf 11 FIH
• > 300 patienter henvises årligt i fase 1 forsøg eller
tidlige fase 2 forsøg, - stigende
• 200 patienter deltager årligt i projekt med biopsi til
genomisk profilering
• Har aktuelt for som dækker de fleste target:
B-raf, MEK, EGFR, HER2, AKT, PTEN, c-MET, ALK,
IDH1, Notch, K-ras*, samt en lang række antistoffer til
specifikke protein-expressioner (ADC)
- samt mange forsøg med immunstimulation og check-
point-hæmmere
klinisk kræftforskning22
Videnskabelige fordele
• Hurtig tilgang til nye stoffer
- fase 1 forsøg efterfølges af fase 2 og 3
• Med til at præge udviklingen
• Bedre behandling til patienterne?
• Forskning
• Videnskabelige netværk
• Alle patienterne og deres pårørende
Rigshospitalet:
Dept. of Oncology: Ida Viller Tuxen, Morten Mau-Sørensen, Kristoffer Rohrberg, Hans Skovgaard Poulsen
Dept. of Hematology: Martin Hutchings and Lars Keldsen
Dept. of Pathology: Eric Santoni-Rugui, Jane Preuss Hasselby, Eva Løbner Lund and Helle Broholm
Dept. of Genomic Medicine: Finn Cilius Nielsen, Lars Jønson, Marc Bennedbæk and Christina Yde
Dept. of Clinical Genetics: Anne-Mette Gerdes and Karin Waadt
Dept. of Radiology: Bente Raffnsøe, Mikkel Dam, Flemming Jensen, Bo Nyhus and Birthe Merete Henriksen
PET-Unit and Lab: Andreas Kjær, Annika Loft, Ian Law, Barbara Malene Fischer and Liselotte Højgaard
Petra Hamerlik: Radiation Biology/Kræftens Bekæmpelse
The Neuro-Oncology Steering Group
Finsenlaboratoriet: The staff
Ekko-Lab: Christian Hassager and Nikolaj Ihlemann
Dept. of Ophthalmogoly: Peter Bjerre Toft
BRIC:
Bioinformatics Centre: Kristian Helin, Anders Krogh and Ole Winther
Institute Gustave Roussy: Jean-Charles Soria/
Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, Nitzan Rosenfeld
Funding:
Region Hovedstaden and Arvid Nilssons Foundation
Onkologisk Forskningsfond
Kræftens Bekæmpelse
Dansk Kræftforsknings Fond
Innovationsfonden(NEXT-INNO+)
Roche/Merck
+ diverse