Nuevos antimicrobianos frente a bacterias Gramnegativas
Irene Gracia Ahufinger
UGC de Microbiología
Hospital Reina Sofía-IMIBIC-Córdoba
SAMPAC 2019
Conflicto intereses• Merck
• Pfizer
• MSD
• Astrazeneca
SAMPAC 2019
Introducción• Las infecciones producidas por gramnegativos suponen un desafío
clínico cada vez más difícil.
• Aumento y mayor circulación de BLEEs.
• Aparición y circulación carbapenemasas.
• Producción de brotes/endemias.
• Otros mecanismos resistencia a carbapenémicos.
• Asociación de resistencias a otras familias de antimicrobianos: quinolonas, aminoglucósidos, polimixinas, etc….
• Peor desenlace clínico, mayor mortalidad, más reingresos y mayor coste.
SAMPAC 2019
“Viejos conocidos” vs. “nuevas moléculas”• Fosfomicina: ITUs no complicadas, resistencias….
• Colistina: perfil de toxicidad renal, dificultades en la determinación de la CMI, resistencias en aumento….
• Gentamicina: alta toxicidad…
• Tigeciclina
• Monoterapia en infecciones leves
• Combinados en infecciones más graves (antes del “último cartucho”)
SAMPAC 2019
Nuevas moléculas
• Ceftazidima-avibactam
• Aztreonam-avibactam
• Imipenem-relebactam
• Meropenem-vaborbactam
• Ceftolozano-tazobactam
• Plazomicina
• Cefiderocol
• Eravaciclina
• Muperavadina
30 moléculas en desarrolloMarco de ensayos clinicos
Tratamiento de rescate¿Tarde para algunos?
SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam
• Avibactam: diazabiciclooctano, inhibidor no B-lactámico de B-lactamasas.
• Ceftazidima inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana medianteunión a PBPs lisis bacteriana (bactericida)
• Activa frente a B-lactamasas de clase A (BLEEs, KPC, etc...), clase C y algunas clase D(OXA-48 like).
• No inhibe metalo-B-lactamasas (NDM, VIM, IMP, etc…).
Ceftazidima
Avibactam
2018SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam• Comparado con otros inhibidores, avibactam tiene mayor potencia y
actividad frente a un mayor rango de B-lactamasas debido a:• Enlace covalente: reversibilidad del complejo a través de la deacetilación.
• Menor tamaño molecular del avibactam.
• Interacción real de avibactam con importantes resíduos catalíticos cercanos a lossitios activos de las B-lactamasas.
• Resistencia a la hidrólisis del complejo formado con la B-lactamasa.
Sharma R. Clin Ther. 2016Fresco M. TFG. Madrid. 2016
SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam
Shields RK. AAC. 2015
CMIsCRE>BLEEs+ompK36>BLEEs>ompK36>wt
Activa incluso en combinación CRE+BLEEs o
AmpCs.
Mediana CMI (µg/ml)
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam
KPC sin BLEE Porinas wt 64-512 0,5-3
Mutaciones porinas 192 0,5
KPC con BLEE Porinas wt 256-768 0,5-1,5
Mutaciones porinas 512-2304 1-1,25
SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam
Kazmierczak KM. JAC. 2018Van Duin D. CID. 2016Sader H. AAC. 2015
• Mayor actividad in vitro de ceftazidima-avibactam que a ceftazidima, piperacilina-tazobactam o meropenem, en P. aeruginosa MDR y XDR.
• Mayores CMI90 en P. aeruginosa que en enterobacterias.
• Poco activa en Acinetobacter spp.
Sensibilidad CAZAVI CMI90 Sensibilidad
P. aeruginosa 4-8 mg/L 95-97%
P. aeruginosa Meropenem R 16-32 mg/L 67-87%
P. aeruginosa B-lactámicos R 16-32 mg/L 80-84%
P. aeruginosa MDR/XDR 16-32 mg/L 74-81%
SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam• Mecanismo de resistencia:
• Mutaciones en PBPs.
• Aumento de expresión de bombas de expulsión activa.
• Pérdida de expresión de porinas (OmpK36, OmpK35).
• Coexistencia de otras carbapenemasas (metalo-B-lactamasas).
• Combinación con BLEEs.
• Mutaciones ꭥ-loop.
Shields RK et al. AAC. 2015Barnes M. mBIO. 2017
SAMPAC 2019
Ceftazidima-avibactam
Mutaciones KPC ꭥ-loop Ceftazidima-avibactam Meropenem
KPC-3 A177E, KPC-3 D179Y 128 mg/L 0,25 mg/L
KPC-2 D179Y 256 mg/L ≤ 2 mg/L
KPC-3 D179Y, T243M 256 mg/L 0,25 mg/L
KPC-3 D179Y 128 mg/L 0,25 mg/L
KPC-3 D179Y > 256 mg/L 8 mg/L
KPC-3 L169P, A172T > 16 mg/L 1,5-2 mg/L
KPC-2 D179Y > 256 mg/L 8 mg/L
Variantes mutacionales producen reversión de la resistencia a carbapenémicos.
Guzmán-Puche J. ECCMID. 2018Cano A. J Glob Antimicrob Resist (in press)
Barnes M. mBIO. 2017
SAMPAC 2019
Aztreonam-avibactam
• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.
• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.
• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.
• Pobre actividad frente a A. baumannii.
Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018
SAMPAC 2019
Aztreonam-avibactam
• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.
• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.
• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.
• Pobre actividad frente a A. baumannii.
Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018
SAMPAC 2019
Aztreonam-avibactam
• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.
• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.
• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.
• Pobre actividad frente a A. baumannii.
Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018
SAMPAC 2019
Aztreonam-avibactam
Karlowsky JA. AAC. 2017
Rango CMIs (µg/ml)
Aztreonam-avibactam Aztreonam
MBL ≤ 0,015-0,06 ≤ 0,015-1
MBL+BLEEs 0,03-0,25 0,06->128
MBL+AmpC ≤ 0,015-8 ≤ 0,015-128
MBL+BLEE+AmpC 0,03-1 1->128
MBL+KPC 0,5 >128
MBL+KPC+BLEE±AmpC 0,5-1 >128
MBL+OXA-48-like 0,12-2 0,25-1
MBL+OXA-48-like+BLEE 0,12-0,25 >128
MBL+OXA-48-like+AmpC 0,5-1 0,25-16
MBL+OXA-48-like+BLEE+AmpC 0,25 128
• La combinación de aztreonam-avibactam mejora en 128 veces la potencia deaztreonam solo, en aislados portadores de metalo-B-lactamasa u otrosmecanismos de resistencia a carbapenémicos.
SAMPAC 2019
Aztreonam+Ceftazidima-avibactam
Marshall S. AAC. 2016
La combinación de ceftazidima-avibactam y aztreonam es capaz de ayudar a superar la resistencia acarbapenémicos y cefalosporinas de amplio espectro en cepas de enterobacterias productoras de MBL.
SAMPAC 2019
Imipenem-relebactam
• Relebactam (MK7655) = inhibidor no B-lactámico de las serina-B-lactamasas, análogo de la piperidina diazabiciclooctano.
• Activo frente a B-lactamasas de clase A y C.
• No activo frente a clase D (≠avibactam) ni clase B.
• Inicialmente estudiado para P. aeruginosa (pérdida porinas+AmpCd) y en E. coli, K. pneumoniae y Enterobacter spp. (carbapenemasas).
Blizzard TA et al. Bioorg & Med Chem Lett . 2014Livermoore D et al. JAC. 2013
SAMPAC 2019
Imipenem-relebactam
• Produce poca disminución de las CMIs de imipenem en K. pneumoniaeproductor de OXA-48 y A. baumannii productor de OXA-23.
• Peor actividad en OXA-48 que avibactam.Lapuebla A et al. AAC. 2015Livermoore D et al. JAC. 2013
SAMPAC 2019
Imipenem-relebactam• En BLEEs y AmpCs produce muy poca disminución de la CMIs carbapenémicos.
• En enterobacterias R a carbapénémicos en combinación con BLEEs o AmpCs ↓ CMI de imipenem de 2–32 mg/L a ≤1-4 mg/L.
Adaptado de Lob SH. DMID. 2017
SAMPAC 2019
Imipenem-relebactam
• En P. aeruginosa sensibles a imipenem ↓ CMI de imipenem de 1–2 mg/L a 0.25–0.5 mg/L.
• En P. aeruginosa carentes de OprD ↓ CMI de imipenem de ≥ 16mg/L 2 mg/L en presencia de relebactam.
Adaptado de Lob SH. DMID. 2017Livermoore D et al. JAC. 2013
SAMPAC 2019
• Vaborbactam (RPX7009): inhibidor de B-lactamasas de una clase nueva (boronatos cíclicos), evita
que ciertas clases de B-lactamasas (clase A y clase C, y algunas D) hidrolicen meropenem.
• Enlace covalente entre extremo de boro y la serina hidroxilo de la B-lactamasa
Inhibidor reversible.
• Poco efecto frente a A. baumannii (carbapenemasas tipo OXA), P. aeruginosa y Stenotrophomonas
maltophilia.
Hecker SJ. J Med Chem 2015
Meropenem-VaborbactamSAMPAC 2019
Meropenem-vaborbactam• Vaborbactam (8 mg/L) Disminución en >16 veces las CMIs de
meropenem en aislados de E. coli, K. pneumoniae y Enterobacter spp.productores de KPC.
Hecker SJ. J Med Chem 2015Castanheira M. AAC. 2017
SAMPAC 2019
Vaborbactam• Menor actividad frente a K. pneumoniae KPC con disminución de la
expresión de las porinas OmpK35 y OmpK36, aunque disminuye CMIs hasta niveles de sensibilidad.
Sun D. AAC. 2019
SAMPAC 2019
Ceftolozano-tazobactam
• Nueva oximino-cefalosporina antipseudomónica Ceftolozano• Potente actividad frente a P. aeruginosa, con gran afinidad por PBP1b, PBP1c, y PBP3.
• Inhibidor B-lactamasas Tazobactam• Inhibe B-lactamasas clase A (TEM, SHV, CTX-M).
• No inhibe carbapenemasas clase A, B o D, la gran mayoría de AmpC o AmpC plasmídicas(CMY y FOX).
Tazobactam
Zhanel G et al. Drugs. 2014
Ceftolozano
2016SAMPAC 2019
Ceftolozano-tazobactam
Zhanel G et al. Drugs. 2014
Ceftolozano
• Tazobactam Inhibidor B-lactamasas (BLEEs).
• Ceftolozano: Estable enpresencia de AmpC.
• No se ve afectado por laexpression de bombas deexpulsion activa o la pérdidade OprD.
SAMPAC 2019
Ceftolozano-tazobactam
Alatoom a. Int J Infect Dis. 2017
• Principal indicación Pseudomonas aeruginosa.
• Estable en presencia de AmpC.
• Buena actividad en P. aeruginosa MDR y XDR.
SAMPAC 2019
Ceftolozano-tazobactam• Baja tendencia a la selección de resistencias frente a P. aeruginosa.
• Se requieren multiples mutaciones que den lugar a una sobrexpresión ymodificaciones estructurales de la AmpC.
• B-lactamasas que hidrolizan ceftolozano y no son inhibidas por tazobactam.
• Modificaciones PBPs.
Haidar G et al. CID. 2017
SAMPAC 2019
Cefiderocol: “Caballo de Troya”
• Sideróforo con un resto de catecol en la cadena lateral de la terceraposición que quela el hierro libre.
Ito A et al. AAC. 2016Toshiaki S et al. Eur J Med Chem. 2018
SAMPAC 2019
Cefiderocol: “Caballo de Troya”
• Espacio periplásmico Se une preferentemente a PBP3
Ito A et al. AAC. 2016Toshiaki S et al. Eur J Med Chem. 2018ICAAC 2014
SAMPAC 2019
Cefiderocol
• Es estable frente a la acción delas BLEEs y carbapenemasas.
• In vitro: Enterobacteriasproductoras de KPC y VIM.
Takemura M. ECCMID 2018Ito-Horiyama T. AAC. 2016
SAMPAC 2019
Plazomicina
• Aminoglucósido sintético.
• Bactericida dosis dependiente.
• Resiste la acción de la práctica
totalidad de las enzimas
modificadoras de aminoglucósidos
presentes en las CRE.
Livermoore DM. JAC. 2011
SAMPAC 2019
Plazomicina
• En enterobacterias productoras de carbapenemasas mostró unasensibilidad in vitro entre el 79-87%, incluyendo cepas productorasde VIM o IMP.
• No mostró actividad frente a cepas con NDM-1, aunque fue debidoa la coproducción de metiltransferasas.
• Ha mostrado actividad in vitro con CMI90 ≤ 4mg/L frente a aisladosde enterobacterias resistentes a polimixinas (incluyendo mcr-1).
Livermore DM. JAC. 2011Denervau-Tendon V. JAC. 2017
SAMPAC 2019
Eravaciclina• Fluorociclina sintética relacionada con la tigeciclina
Inhibe la síntesis proteica en la subunidad 30s ribosomal.
• Espectro: Enterobacterias productoras de B-lactamasas clase A (BLEEs y KPC), A.baumannii MDR y Gram-positivos (estafilococos, MRSA, enterococos, VRE).
Rango CMIs (µg/ml)
CMI90
Enterobacterias MDR 0,03-16 2
Enterobacterias R carbapenémicos 0,5-4 2
Enterobacterias Carbapenemasas 0,125-4 1-2
A. baumannii 0,016-16 0,5-1
A. baumannii R carbapenémicos 0,016-8 1-2
A. baumannii OXA-23/40/51/58 0,06-2 1
Enterobacter sp. 0,06-2 0,5-2
Enterobacter sp. AmpCd 0,03-4 1-2
Enterobacter sp. R carbapenémicos 0,25-4 1-2
Enterobacterias BLEEs 0,06-2 0,5-2
SAMPAC 2019
Murepavadina
• Péptido mimético cíclico de 14 aminoácidos, dirigido contra proteínasde la membrana externa.
• Mecanismo de acción no lítico contra la proteína D de transporte delipopolisacáridos (LptD), implicada en la biogénesis dellipopolisacáridos de la membrana externa de P. aeruginosa.
SAMPAC 2019
Murepavadina
• Potente actividad in vitro frente a P. aeruginosa, incluyendo aisladosproductores de carbapenemasas, y cepas MDR y XDR.
• No es activa frente a otros BGNNF ni enterobacterias.
Saders H et al. AAC. 2018
SAMPAC 2019
Lindsay MA. Expert Op Investig Drugs. 2018
Los que están por venir…..Antibiótico Actividad
B-lactámico/inhibidor B-lactamasas
Cefepime-zidebactam Enterobacterias, P. aeruginosa, A. baumanniiAmpC, ESBL, KPC, OXA, MBL
Meropenem-Nacubactam Enterobacterias, P. aeruginosa (AmpCd)AmpC, ESBL, KPC, OXA
Cefepime-AAI101 EnterobacteriasAmpC, ESBL, KPC, OXA
VNRX-5133 AmpC, ESBL, KPC, OXA, MBL
Ceftarolina-avibactam EnterobacteriasAmpC, ESBL, KPC
WCK-5153 P. aeruginosa, A. baumanniiOXA-23, MBL
No B-lactámicos Finafloxacino Enterobacterias, A. baumanniicarbapenemasas
Omadaciclina Enterobacterias
SAMPAC 2019
Adaptado Guía PRIOAM
Antimicrobiano EB BLEE
EB KPC
EB MBL
EB AmpC
EB OXA
PA MDR
ABMDR
SM
Ceftazidima-avibactam
Aztreonam-avibactam
Imipenem-relebactam
Meropenem-vaborbactam
Ceftlozano-tazobactam
Cefiderocol
Plazomicina
Eravaciclina
Murepavadina
Espectro nuevos antimicrobianos
EB: Enterobacterias PA: Pseudomonas aeruginosaAB: Acinetobacter baumannii SM: Stenotrophomonas maltophilia
>90%
30-90%
<30%
Sensibilidad esperable
SAMPAC 2019
¡MUCHAS GRACIAS!¡MUCHAS GRACIAS!
SAMPAC 2019