NOAC bij voorkamerfibrillatie
Dr. Bart Wollaert Cardiologie ZNA
Epidemiologie VKF
Go et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375
1 op 4 vanaf 40 jaar
VKF behandeling
VKF
Anticoagulatie
OAC NOAC
Freq. vs Ritme
Medicatie Ablatie
Thrombo-embolie
– Onbehandeld: 4,5 à 7,8% per jaar CVA
– VKF en risicofactoren : CVA risico x 5
– 33% van de VKF patiënten doet een CVA • 25 % silentieuze infarcten (70% embolen in witte stof )
– Micro-embolisaties DEMENTIE
7
Risicofactor Score Congestief hartfalen/LV-dysfunctie (EF ≤ 40%)
1
Hypertensie 1 Age ≥ 75j 2 Diabetes Mellitus 1 Stroke/TIA/thrombo-embool 2
Vasculair lijden 1 Age 65-74 j 1 Sex (♀) 1
Maximum score 9
CHA²DS²-VASc-score
Patienten N=7329
Adjusted Stroke Rate (%/j)
0 1 0% 1 422 1,3% 2 1230 2,2% 3 1730 3,2% 4 1718 4,0% 5 1159 6,7% 6 679 9,8% 7 294 9,6% 8 82 6,7% 9 14 15,2%
CHA²DS²-VASc - score
behandeling
≥ 2 OAC
1 OAC (of ASA 75-100 mg/d)
0 Geen (of ASA 75-100 mg/d)
CHA²DS²-VASc - score
RRR (%)† 100 –100 50 0 –50
AFASAK SPAF
EAFT
ESPS II
Aspirine beter Placebo beter
LASAF
125 mg/d
125 mg QOD
UK-TIA
300 mg/d
1200 mg/d
JAST
All trials
Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; †Relative risk reduction for all strokes (ischaemic and haemorrhagic); QOD = every other day
Beperkte efficiëntie van Aspirine in reductie van het risico op ischemisch CVA bij VKF
RRR = 19%* (95% CI: –1 to 35%)
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Camm et al. Eur Heart J 2012
Non-valvular AF Valvular AF*
< 65 years & lone AF (including female) No
Assess risk of stroke (CHA2DS2-VASc score)
0 1 ≥ 2
Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences
No antithrombotic therapy
NOAC**
VKA
Yes
**NOAC should be considered instead of VKA (INR 2-3) for most patients with AF.
*Includes rheumatic valvular disease and
prosthetic valves
VKA
OAC therapy
Klinische karakteristieken Punten
H Hypertensie 1
A Abnormale nier- en leverfunctie (1 punt elk) 1 of 2
S Stroke (CVA) 1
B Bloeding 1
L Labiele INR’s 1
E Elderly (>65j) 1
D Drugs (GM) of alcohol (1 punt elk) 1 of 2
Max. 9
10
HAS-BLED - score
≥3 = verhoogd bloedingsrisico
Hypertensie SBD>160 mmHg
Abn. nierfunctie Dialyse, nier-Tx of Screat >2,0 mg/dl
Abn. leverfunctie Chron leverlijden (cirrosis), Bili>2x + AST/ALT >3x bovengrens
Bloeding VG van bloeding en/of voorbeschiktheid tot bloeding: bloedingsdiathese, anemie, …
Labiele INR Onstabiele INR’s, <60% therapeutische range
Drugs/alcohol Antiplaquetaire R/, NSAID’s, ethyl
Welke patient met VKF moet anticoagulantia krijgen?
Welke patient met VKF moet GEEN anticoagulantia krijgen?
STOLLINGSCASCADE
Fibrin
IX
IXa
X
VIIIa
Thrombin
Fibrinogen
Directe factor Xa inhibitor: Apixaban Rivaroxaban Edoxaban
Va
Xa
II
AT
Directe thrombine inhibitor: Dabigatran
Ximelagatran (withdrawn 2006)
Indirecte factor Xa inhibitor: Idraparinux (Ph III terminated)
Vitamin K antagonist
Tissue factor/VIIa
Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; †Relative risk reduction (RRR) for all strokes (ischaemic and haemorrhagic)
Warfarine vermindert het risico op CVA bij VKF
Warfarine beter Placebo beter
RRR (%)†
100 –100 50 0 –50
AFASAK
SPAF
BAATAF
CAFA
SPINAF
EAFT
All trials RRR 64%* (95% CI: 49−74%)
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Therapeutische range
1 International normalized ratio
Odd
s ra
tio
2
15
8
10
5
0 1
3 4 5 6 7
20
Nauw therapeutisch venster VKA
ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030
Ischemisch CVA
Cerebrale bloeding
Nieuwe/Directe OraleAntiCoagulantia
VKA NOAC
Overzicht NOAC
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban *
Werking Directe thrombin inhibitor Factor Xa inhibitor Factor Xa inhibitor Factor Xa
inhibitor
Dosis 150 mg BID 110 mg BID
20 mg QD 15 mg QD
5 mg BID 2.5 mg BID
60 mg QD 30 mg QD
Fase III – Studie
RE-LY n : 18 113
ROCKET-AF n : 14 264
ARISTOTLE
n : 18 201
ENGAGE-AF
n : 20 500
RE-LY®: CVA of systeemembool op optreden CVA of systemische embolisatie isico op optreden CVA of systemische embolisatie
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51 BID = twice daily; NI = non-inferiority; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority
Years 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
Cum
ulat
ive
haza
rd r
ates
0.00
Warfarine Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID
RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) P<0.001 (NI) P=0.34 (Sup)
RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)
RRR 34%
RE-LY®:cerebrale bloeding
N Engl J Med 2009;361:1139–51 BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority
n: 6015 6076 6022
Hae
mor
rhag
ic s
trok
e (n
o. o
f ev
ents
)
Dabigatran 110 mg BID
Dabigatran 150 mg BID
Warfarine 0
10
20
30
40
50
14 0.12%
12 0.10%
45 0.38%
RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)
P<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)
P<0.001 (Sup)
RRR 69%
RRR 74%
ARISTOTLE: CVA of systeemembool
Patie
nts
with
eve
nt (%
)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Months
Apixaban
Warfarine
No. at Risk Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Warfarin 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768
0 6 12 18 24 30
0
1
2
3
4
HR 0.79 (95% CI: 0.66-0.95) p< 0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority
21% RRR
Patie
nts
with
eve
nt (%
)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
No. at Risk Apixaban 9,088 8,103 7,564 5,365 3,048 1,515 Warfarin 9,052 7,910 7,335 5,196 2,956 1,491
Patie
nts
with
eve
nt (%
)
Months 0 6 12 18 24 30
0
2
4
6
8
Apixaban
Warfarine
ARISTOTLE: majeure bloeding
31% RRR
HR 0.69 (95% CI: 0.60-0.80); p< 0.001
ARISTOTLE: mortaliteit
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
totale mortaliteit*
3.94% 669/9081 3.52%
603/9120
11% RRR HR: 0.89 95% CI: 0.80-0.998; p=0.047
Warfarine Apixaban
Even
t rat
e (%
/ ye
ar)
T. Ruff et al. -2013
Meta-analyse
24/01/2014 23 T. Ruff et al. -2013
Contra-indicatie
Dosis-aanpassing
Dosis-behoud tenzij > 2
Minder medicatie-interacties in vergelijking met VKA
Lijst opgesteld door EHRA (ESC)
Medicatie-interacties
Medicatie-interacties
Contra-indicatie Dosis-aanpassing Dosis-behoud tenzij > 2
Geneesmiddel Interactie Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% ? Geen effect
Digoxin P-gp Geen effect ? Geen effect
Verapamil P-gp/ wk CYP3A4 +12–180% ? Beperkt effect
Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 Geen effect +40% Beperkt effect
Quinidine P-gp +50% ? +50%
Amiodarone P-gp +12–60% ? Beperkt effect
Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% ? Beperkt effect
Ketoconazole; itra~,vorico~,
posaco~
P-gp and BCRP/ CYP3A4 +140–150% +100% up to +160%
Geneesmiddel Interactie Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 ? ? +42% Cyclosporin; tacrolimus P-gp ? ? +50%
Clarithromycin; erythromycin P-gp/ CYP3A4 +15–20% ? +30–54%
HIV protease inhibitors
P-gp and BCRP/ CYP3A4 ? Sterke
Toename up to +153%
Rifampicin; St John’s wort;
carbamezepine; phenytoin;
phenobarbital
P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2J2 -66% -54% Tot -50%
PPI’s, H2B’s GI absorption -12-30% ? Geen effect
Plasmalevels Met gewicht(<60kg)
Met leeftijd (<75j)
Medicatie-interacties
Chronische nierinsufficiëntie
Trials: exclusie zo Crkl < 30 ml/min geen outcome data 15 - 30 ml/min : farmacokinetische studies < 15 ml/min : geen data (dialyse-/ predialyse patiënt)
Opletten vanaf Crkl < 50 ml/min !
Indicaties dat bij CKD 2 tot 3 bloedingsrisicoNOAC < bloedingsrisicoVKA
Gebruik Cockroft Gault formule (~ NOAC trials)
28
Predominant renaal geklaard. Niet gebruiken 2 X 150 mg zo Crkl. < 50 Niet gebruiken 2 x 110 mg zo Crkl. < 30
Dabigatran
Rivaroxaban
Niet gebruiken 1 x 20 mg zo Crkl. < 50 Niet gebruiken 1 x 15 mg zo Crkl. < 15
Apixaban 2 x 5 mg zo Crkl. groter dan 30 of cfr. leeftijd/kg Nb: Aristotle-trial: exclusie pas < 25 ml/min
Hohnloser et al. - 2012
Wat als nierfunctie nog daalt ? Lager bloedingsrisico in vergelijking met VKA in elke CKD-klasse > 3
Kenneth et al. - 2013
Chronische Nierinsufficiëntie
Milde bloeding Matig – ernstig Levensbedreigend
Uitstellen dosis ? Overslaan dosis? Concomittante
medicatie ?
Supportieve maatregelen; Mechanische compressie Chirurgische hemostase Vocht-substitutie Packed Cells FFP (als plasmaexpander !) Plaatjes-substitutie
(<60x109/L)
Voor dabigatran: Diurese - dialyse PRAXBIND
Overweeg: PPSB (25U/kg)
tot 2x herhalen1
aPCC (50 IE/kg) (max 200 IE/kg/d)
Eventueel: rFVIIa (NovoSeven)
90 µg/kg
Bloedingsrisico
Behandeling van overdosis
Antidotum is beschikbaar – Idarucizumab voor dabigatran ( Praxbind beschikbaar ) – Andexanet alfa voor rivaroxaban en apixaban ( FDA aug. 2016 ) – Ciraparantag: breed-spectrum voor LMWH, UFH , edoxaban ,
dabigatran, rivaroxaban en apixaban.
Kort half-leven Actieve kool zo snel Adequate diurese onderhouden Hemodialyse te overwegen (dabigatran)
De praktijk
VKA NOAC INR <2.0: onmiddellijk INR 2.0-2.5: volgende dag INR >2.5: wachten en controle INR tot < 2.0
LMWH NOAC Start ipv de volgende toediening LMWH
NOAC VKA NOAC continueren tot INR in goede range INR meten nét voor volgende NOAC-gift INR opnieuw meten 24u na laatste NOAC-gift
NOAC LMWH Start ipv de volgende toediening NOAC
NOAC andere NOAC Start ipv de volgende toediening NOAC
Anti-aggregans NOAC Onmiddellijk wisselen.
Vergelijkbaar met schakelen tussen LMWH en VKA
Schakelen tussen NOAC en VKA
Vergeten dosis
Dubbele dosis 1x/d volgende dosis niet overslaan 2x/d volgende dosis wel overslaan
Wel of niet ingenomen?
1x/d Dosis toch innemen (mogelijk dubbel) 2x/d Dosis niet innemen (mogelijk geen)
Inhalen: zo nog niet halfweg doseerinterval Overslaan: zo voorbij halfweg doseerinterval
De praktijk Vergeten? Dubbele dosis genomen?
Stop 24u vooraf
Cave CNI langer voordien stoppen (schema ERHA-site)
Laag-risico operatie
Stop 48u vooraf (ook spinale en epidurale anesthesie)
HK tijdens dalspiegel Of stop 18 tot 24u vooraf.
Zeer-laag risico
Hoog-risico operatie
Wat bij heelkunde?
De praktijk NOAC Kiezen
Savelieva et al. - 2013
Meten bloedverdunnend effect
Inschatten en opvolgen compliantie van patiënt
Lange termijn neveneffecten ?
Nierfunctie
Antidotum
Kostprijs
NOAC vs. Vitamine K antagonist
Voorspelbaar effect zonder nood voor monitoring
Gebruiksgemak
Minder voedings- en medicatie interacties
Meer voorspelbare T1/2e en eliminatie
Snelle onset en offset
Efficiëntie – veiligheidsratio (fase III studies) én ‘real life’ (fase IV)
NOAC vs. Vitamine K antagonist
Conclusie 1. VKF : thrombi – embolen
2. CHADSVASc >1 : OAC
3. VKA of NOAC ( CNI – kunstkleppen )
4. Welke NOAC: specifieke patiënt karakteristieken
5. Practische aspecten : vergelijk met LMWH
6. Aanbevolen dosis : hoogste tenzij…
Vragen ?
Dank voor uw aandacht