Neue Entwicklungen bei Dialysatoren
Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten
ÖANPT 2013
Steinschalerdörfl
Mag. Walter Steinhäusel
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Themen
• Lebensqualität der Dialysepatienten ist belastet durch• Grunderkrankungen + Comorbiditäten• Behandlung per se• Psychische Belastungen
• Wie können wir diese Belastungen senken und somit die Lebensqualität erhöhen ?
• Schonende und doch effizienten Behandlungsverfahren• Auswahl der verwendeten Materialien (Biokompatibilität)
• Der Dialysator als zentrales Element der Dialysebehandlung
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Neue Patienten an chronischer Nierenersatztherapie von 1965-2011 Primäre renale Diagnose
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1965
1967
1969
1971
1973
1975
1977
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
Vask(70-79)
DM-2
DM-1
Rest(82-99)
IN/PN(20-39)
Hered(40-69)
GN(10-19)
SN(00)
47-Jahre Dialysetherapie in Österreich
Quelle:
ÖDTR 2012
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DOPPS 2009, Miskulin
Hauptsächliche Komorbiditiäten bei Dialysepatienten sind Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Blutungsrisiko, Mangelernährung.
35%41%
20%24%
7% 8% 6%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
Diabetes Coronaryheart
disease
Myocardialinfarction
PeripheralVascularDisease
Amputationdue to PVD
Gastro-Intestinalbleeding
Cerebro-vascularincident
Malnutrition*
Komorbiditäten von ESRD Patienten
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TODESURSACHEN: HD+PD+TX, 2007-2011THERAPIEDAUER ÜBER 90 TAGE
22%
31%
7%
9%
14%
17%infektiös
kardial
vaskulär
maligne
andere
unklar
Quelle:
ÖDTR 2012
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Belastungen durch die Behandlung
• Infektiös: z.Bsp. Verunreinigung in der Dialysierflüssigkeit Katheterinfektionen
• Kardial:? Hohe Abnahmemengen während der Behandlung? Zu kurze Dialysezeiten? hoher Blutfluss
• Vaskulär? Schädigungen durch Entzündungen und Mikroinflammationen durch
Verwendung bioinkompatibler Materialien
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Schema einer Dialysebehandlung
BlutkreislaufBlutkreislauf DialysatkreislaufDialysatkreislauf
Das Schema des Blutkreislaufes befindet sich an der Frontseite des Dialysegerätes – das des Dialysatkreislaufes hingegen im Inneren des Gerätes.
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Aufgaben des Dialysators
• Elimination des „überschüssigen“ Wassers aus dem Blut (Körper)
• Elimination der „harnpflichtigen“ Substanzen aus dem Blut (Körper)
• Ausgleich des Elektrolythaushaltes• Barriere zwischen Blutkreislauf und Hydrauliksystem des
Dialysegerätes • Minimale „Reaktionen“ zwischen Dialysator und Blut –
BIOKOMPATIBILITÄT• Bauweise des Dialysators• Membraneigenschaften
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Biokompatibilität
„Die Fähigkeit eines Stoffes, Gerätes, einer Prozedur oder eines Systems, seine Aufgaben in Hinblick auf den Organismus zu erfüllen, ohne dass dieser eine klinisch bedeutsame Abwehrreaktion zeigt“(aus Girndt M, Kuhlmann M, Köhler H: Aktuelle Behandlungsstrategien in der Hämodialyse S.58, UNIMED 2005 nach Gurland HJ, Davison AM, Bonomini V: Definitions and terminology in biocompatibility. Nephrol Dial Transplant Suppl. 2:4-10,1994)
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Biokompatibilität
Klinisch relevante Reaktionen des Organismus bei der HD:• Stimulation des Immunsystems• Gerinnungsaktivierung• Oxidativer Stress
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Der ideale Dialysator
• Minimale Oberfläche/extrakorporales Volumen• Maximale Clearance für alle Urämietoxine und auch für
sonstige den Körper negativ beeinflussende Mediatoren außerhalb der Nierenerkrankung
• Keine Durchlässigkeit für „wichtige“ Moleküle (Albumin,…)• Minimale Antiokoagulanz zur Vermeidung von
Langezeitschäden• Maximale Biokompatibilität zur Verhinderung der Aktivierung
des Komplementsystem• Maximale Schutzbarriere gegen Kontaminationen durch
verunreinigte Dialysierflüssigkeit• ……………………• Geringe Kosten
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Wie ?
• Verarbeitungsqualität• Konstruktive Merkmale• Membrandesign
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Aufbau des Dialysators (Polyflux)
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Verarbeitung - PUR Schnittfläche
• Glatte Oberfläche beim Blutkontakt vermeidet Clotting Stimulation
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Verarbeitung -Einbettung der Hohlfaser
Vergleiche
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Strömungsgeometrie für Blut und Dialysat (Revaclear)
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Konstruktion - Faserverteilung Optimierung des Massentransfers
Ondulierte Faserbündel:• gleichmäßige Faserverteilung im
gesamten Gehäuse• Homogene Dialysatflussverteilung• Höherer diffusiver
Massentransfer (KoA)
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Spinnprozess
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Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear
Wandstärke: 50 m Wandstärke: 35 m
Polyflux Revaclear Zukunft: ?
Faserdurchmesser: 215 m Faserdurchmesser: 190 m
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Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear
Polyflux Revaclear
Optimierte Fasergeometrie für eine gleichmäßigere Verteilung von Blut und Dialysat
Höherer Grad der Ondulierung Verbesserte Leistung pro Membranfläche
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Clearance-Vergleich
Qb = 300 ml/min Qd = 500 ml/min UFR = 0 ml/min nach Herstellerangaben
* UFR = 10 ml / min
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Vitamin B12-Clearance
Quelle: Datenblätter Hersteller: Gebrauchsanweisungen
• Auch für Vitamin B12 liefert Revaclear eine außergewöhnliche Clearance in Bezug auf die Dialysatorenoberfläche
Vit B12 clearance (ml/min) at QB=400; QD=500; UF=0 ml/min
Dialyzers sorted by surface area, m2
RevaclearFresenius FX
Revaclear
190
FX80
1.8
m2
213
FX100
2.2
m2
186
Revaclear
1.4
m2
211
MAX
1.8
m2
167
FX601
.6 m
2
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Clearance und Albumin Retention
SCMyo (%)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Pct (g/L)
100
80
60
40
20
0
88%72%
30%F
X80
Xen
ium
190
0.54
0.13
Clearance von mittelmolekularen Substanzen
(Myoglobin 17 kDa)
Clearance von Albumin (69 kDa)
Rev
acle
ar
0.25
Siebcoefficient (SCMyo, %); Proteinverlust (g/L). Quelle: Gambro R&D
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Aktuelle in vivo Studie Clearance Vgl.
• Durchführung Ende 2012/Quartal 1 2013• Dialysestation Universitätsklink Graz + Dialyseinstitut Dr.
Gießauf• An 30 Patienten gemessen Clearance Gambro Revaclear
versus anderen Dialysatoren• Erste Vorstellung der Daten am EDTA Mai 2013 (Poster)• Publikation für Ende 2013 erwartet
Danke für die Mitarbeit !
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Endotoxinretention
• wirksame Barriere gegen Endotoxine
Revaclear(neu)
Revaclear(1a “real time”)
Revaclear(3a beschl. Alterung)
Die Nachweisgrenze lag bei 0,05 EU / ml. Die Endotoxin-Konzentration auf der Blutseite war unterhalb der Nachweisgrenze in allen Proben. Quelle: Gambro R&D
>3.97 >3.97 >3.97
Logarithmischer Retentionswert (LRV) für Endotoxine
Polyflux 170H
>3.24
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Möglichkeiten der Adsorption mit
• Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF)
• Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1)
Querschnitt Kapillare AN69STelektronenmikroskopisch
Vergrößerung der Membran AN69ST aus Hydrogel
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Was genau ist Hydrogel?
• Ein Hydrogel ist ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches
Polymer, dessen Moleküle chemisch z.B. durch ionische
Bindungen oder physikalisch z.B. durch Verschlaufen der
Polymerketten zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft
sind.
• Hydrogele finden bereits breite Anwendung im medizinischen
Alltag (als Kontaktlinsen, Implantate, Wundpflaster….)
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Wo genau liegt der Unterschied zu anderen Membranen? • Hydrogel hat keine poröse Struktur (keine Porengröße!)
• Hydration (Wasseranlagerung) sorgt für Zwischenräume zwischen den Polymerketten.
• Negativ geladene Sulfonat-Gruppen ziehen positiv geladene Toxine an. Diese ionische Wechselwirkungen ermöglicht die hohe adsorptive Kapazität=> Insbesondere für Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) oder Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1)
• Adsorption findet nicht nur auf der inneren Membranoberfläche sondern in der gesamten Membran statt.
- --
- -
-- -
--
--
-- -
-
-
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Membran: Beschichtungsprozess
Heparin Molekül
Hydrogel (Acrylonitryl Natrium Methallyl Sulfonate)
Heparin (3000 IU/m2)
FunktionalisierungHoch Molekular Gewicht Polyethyleneimine
© 2008, Gambro Lundia AB 30
Einsatzmöglichkeiten von Evodial
gezielte Entfernung von Inflammations-Atherosklerose Mediatoren
• Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko
• Periphere arterielle Verschlusskrankheiten
• Koronare Herzerkrankungen, Herzinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (z.B. Schlaganfall, Hirnblutung…)
• Patienten mit hohem inflammatorischen Status
• Patienten mit schlechtem Ernährungszustand
© 2008, Gambro Lundia AB 31
Hohe Inflammation bei 45% der Dialysepatienten => verursacht durch Dialysebehandlung.
Inflammation kann Mangelernährung und Atherosklerose auslösen und wirkt sich ungünstig auf ESA (Erythropoesis-stimulating agents) aus (insbesondere bei älteren diabetischen Patienten)
Zahl der Komorbiditäten korreliert mit der Mortalitätsrate.
Pecoits-Filho, NDT 2002
Inflammation, Mangelernährung & Atherosklerose
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MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1)
• Molekulargewicht 16.300 Da
• Hauptstimulanz zur Monozyten- und Lymphocyten-Nachbildung
=> Kann zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen.
Mistrik, J.Renal Nutrition, 2010Pawlak, Am.J.Nephrol. 2004
20
40
60
80
100
MCP-1 und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen
© 2008, Gambro Lundia AB 33
Prospektive Cross-over Studie
signifikante Absenkung des Plasma MCP-1 mit Evodial Dialysator
Anstieg der MCP-1 Spiegels mit Polysulfon-Membran
(IP = 9,8)
Canaud, Morena, HD Int. 2010
Gezielte Entfernung von Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel von MCP-1
© 2008, Gambro Lundia AB 35
Heparinisierte AN69 Membranen zeigen signifikant höhere Entfernungsraten bei HMGB-1 (30.000 Da) als PS und PMMA Membranen.
Yumoto et al, Therapeutic Apheresis 2011
Gezielte Entfernung von Inflammations- und Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel HMGB-1
© 2008, Gambro Lundia AB 38
Adsorption von Zytokinen
TNF-
IL-6
IL-8
TNF-
IL-6
IL-8
TNF-
IL-6
IL-8
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Produktion
Filtration
Reduktion d. Adsorption
AN69 Cellulosetriacetat
Polysulfon%
Red
uktio
n
Bouman CSC, Van Olden RW, Stoutenbek CP. Cytokine filtration and adsorption during pre- and postdilution hemodiafiltration in four different membranes. Bllod Purif 1998;16(5):261-8
STPolysulfon induziert die Produktion von Interleukin 8
© 2008, Gambro Lundia AB 39
Schlussfolgerungen
1. Gezielter Einsatz moderner Dialysatoren kann die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten verbessern
2. Entscheidend für die therapeutischen Möglichkeiten sind die spezifischen Membraneigenschaften und das Membrandesign
3. Der Herstellungsprozess des Dialysators ist ein wichtiger Faktor für die Biokompatibilität
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