Nantes_2007-1
Schéma posologique pour les antibiotiques:
Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance
PL ToutainUMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales
INRA/ENVT
ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E
Nantes AFMVP 7 Décembre2007
Nantes_2007-2
Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de
rente
Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209
Nantes_2007-3
Schéma posologique et antibiorésistance
• The design of appropriate dosage regimens may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem
Schentag, Annal. Pharm. 1996
• Little attention has been focused on delineating the correct drug dose to suppress the amplification of less susceptible mutant bacterial sub-populations
Drusano et al (2005)
Nantes_2007-4
Nantes_2007-5
Les antibiotiques jugés comme non critiques pour l’homme
Nantes_2007-6
Pourquoi optimiser un schéma posologique
1. Pour optimiser l’efficacité
2. Pour réduire les risques d’émergence de résistance
– Pathogène cible: enjeu d’efficacité
– Les bactéries non ciblées : enjeux de santé publique
• Bactéries zoonotiques
– « food borne pathogens »
• Flore Commensale
– réservoir de gène de résistance
Nantes_2007-7
Les enjeux de la sélection d’un schéma posologique pour un animal ou un
groupe d’animaux
Enjeux médicaux
Obtenir une guérison clinique
sans effets adverses
Enjeux de santé publique
Éviter le développement de sous populations
résistantes
Le préscripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Conflit d’intérêt possible entre les deux objectifs
Nantes_2007-8
Les enjeux de santé publique :Pathogènes humains issus de réservoirs
animaux
Les sujets d’inquiétude actuels: Émergence de résistance pour les antibiothérapies empiriques utilisées pour traiter les infections intestinales aiguës
SalmonellaRésistance aux FluoroquinolonesRésistance aux Céphalosporines de 3ème génération
CampylobacterRésistance aux FluoroquinolonesRésistance aux macrolides
Nantes_2007-9
Biophase & antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal Distal
1-F%
Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique
BiophasePathogène visé
sang
Chaîne alimentaire Environment
flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter •commensaux ( enterococcus)
F%
AB: oral route
Nantes_2007-10
Biophases & antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal Distalsecretions intestinales
Bile
Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique
BiophasePathogène visé
sang
Chaîne alimentaire
Environment
Administration systémique
QuinolonesMacrolidesTétracyclines
flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter )•commensaux ( enterococcus)
Nantes_2007-11
Comparaison de trois schémas posologiques pour l’ampicilline sur la sélection
d’entérobactéries résistantes et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM
ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E
Nantes_2007-12
Les trois voies d’administration comparés vis-à-vis de la sélection d’entérobactéries résistantes
et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM
• Voie IM• Voie orale à jeun• Voie orale avec la nourriture
• Schéma posologique: – 20mg/kg pendant 7 jours
Nantes_2007-13
Critères de jugement
Génotypiques:
Nombre de copies du gène blaTEM /gramme de féces
Phénotypiques:
•Pourcentage d’entérobactéries résistantes à l’ampicilline
• CMI de E. Coli
TEM-1 = β-lactamase plasmidique, la plus fréquentes chez les Gram négatifs
blaTEM gène excrété dans les fèces de porc pouvant servir d’indicateur global de résistance dans la flore
Nantes_2007-14
Résultats: Pourcentage d’entérobactéries résistante à l’ampicilline
Treated animals excreted more resistant Enterobacteria as compared to the control group (p<0.05).
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7
Days
% a
mp
icill
in-r
es
ista
nt
En
tero
ba
cte
ria
oral routefed
oral routefasted
intramuscularroute
control
Nantes_2007-15
Résultats : excrétion de blaTEM
Effets significatifs des modalités de traitement sur le gène of blaTEM (p<0.001).
0 1 2 3 4 5 6 7days
co
pie
s/g
of
fece
s
oral route fed
oral route fasted
intramuscular route
control group1 E+5
1 E+6
1 E+7
1 E+8
1 E+9
1 E+10
1 E+4
Nantes_2007-16
0
0
1
10
100
0 50 100 150 200 250 300 350 400
time (min)
pla
sm
a a
mp
icill
in (
µg
/mL
)
oral route fed
oral routefasted
intramuscularroute
0.1
Resultats : pharmacocinétique de l’ampicilline
AUC/AUCIM
Voie orale à jeun 20%
Voie orale nourris
8%
Nantes_2007-17
Les solutions possibles pour limiter l’exposition des flores digestives
1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités
• (exiger des voies IV de référence)
2. Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores
• Ex: Essais de Mattew
Nantes_2007-18
Schéma posologique (g par tonne d’aliment) & antibiorésistance
• Traitements initiés 7 jours après un challenge (E. coli) et poursuivi pendant 14 jours
Traitements
Contrôle
Selon AMM
Gradient
Pulse
Rotation avec AB de différentes classes
Rotation avec des AB analogues
Posologie
Pas d’AB
Apramycine, 150g/T pendant 14 jours
Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5 jours puis 150g/T/ 4 jours
Apramycine, 150g/T/ 3 jours, puis 3 jours vides et séquences répétées sur 14 jours
Apramycine, 150g/T/5 jours puis sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW dans eau de boisson pour 5 jours puis carbadox, 50g/T/4 jours
Apramycine, 150g/T/ 5 jours puis gentamicine 6.6 mg/L dans eau de boisson pour 5 jours puis néomycine formulée pour 22mg/kg BW dans eau de boisson pour 4 jours
Mathew, 2003
Nantes_2007-19
Effets d’une antibiothérapie de 14 jours sur la sensibilité (CMI, µg/mL) à l’apramycine des E. coli récupérés
AB schéma poso 6 10 13 17 31
Contrôle (pas AB) 4.3 3.9 3.5 3.1 2.3 2.6
AMM 5.9 41.1 56 49 50 6.6
Rotation AB similaires 3.5 4.2 200 182 141 7.6
Rotation AB différents 2.6 38.8 44 14 14.0 3.8
Gradient 50, 100, 150 3.5 3.5 3.5 68.5 109.9 2.8
Pulse (3 jours) 5.2 4.3 3.6 4.0 7.0 3.7
Mathew, 2003
Jours post-challenge
Nantes_2007-20
Les solutions futures pour limiter l’exposition des flores digestives
1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités
• (exiger des voies IV de référence)
2. Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores
• Ex: Essais de Mattew
3. Piéger l’antibiotique dans le gros intestin
4. Détruire l’antibiotique lorsqu’il arrive dans le gros intestin
• (produits en développement)
Nantes_2007-21
Comment déterminer un schéma posologique qui soit
efficace et qui puisse minimiser les risques d’antibiorésistance
(germe cible)
Nantes_2007-22
Schéma posologique & prévention des résistances (germes cibles)
• Nombreux facteurs (ex: spectre large ou étroit…)
• Le plus important des risques est l’exposition répétée à des concentrations inappropriée (exposition)
le schéma posologique doit minimiser les expositions subléthales de pathogènes
Nantes_2007-23
Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
1. Dose- titration
– Modèles d’infection
2. Essais cliniques (de terrain)
3. PK/PD
Nantes_2007-24
La titration de dose
Nantes_2007-25
1. La titration de dose : modèle d’infection expérimentale
• Sévère• Non représentative du monde réel
– Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif– La durée du traitement est le facteur critique
pour l’antibiorésistance ce qui n’est pas exploré avec ces modèles aigus
• Puissance des plans expérimentaux faibles chez les grandes espèces
• influence des critères de jugement
Nantes_2007-26
Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
1. Titration de dose
– Modèle d’infection expérimentale
2. Essai clinique
3. PK/PD
Nantes_2007-27
Critères de jugement Bactériologiques ou cliniques:
L’effet Pollyanna
Nantes_2007-28
L’effet PollyannaDiscordance entre les résultats cliniques et bactériologiques
Eff
icac
y (%
)
Merchant et al. Pediatrics 1992
Effet de l’antibiotique
Effet Placebo
Guérison bactérienne
Succès cliniques
Otite moyenne
89%
27%
74%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Nantes_2007-29
L’effet Pollyanna
0
30
60
90
0 0.5 2 16 64
Dose (mg/kg)
Rés
po
nse
%
Mortalité
Excrétion bactérienne
Ceftiofur – voie orale
Yancey et al. 1990 Am. J. Vet.Res.Mg/kg
Nantes_2007-30
Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
1. Titration de dose
– Modèle d’infection expérimentale
2. Essai clinique
3. PK/PD
Nantes_2007-31
Qu’est-ce que le PK/PD?
Nantes_2007-32
Titration de dose
DoseRésponsecliniqueBoite
noire
PK/PD
Dosecritère
desubstitution
PK PD
Plasmaconcentration
Corps pathogène
Nantes_2007-33
Les critères de substitution capables de prédire l’efficacité des antibiotiques mais aussi
la probabilité d’émergence de résistance
AUC/CMI, T>CMI,
Cmax/CMI
Nantes_2007-34
Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?
1. Pour optimiser l’efficacité
2. Pour minimiser la résistance
Update: 17/05/2004
Nantes_2007-35
0 20 40 60 80 100
-4
-2
0
2
Lo
g 10
CF
U p
er
Lu
ng
or
Th
igh
Time Above MIC (percent)
Valeurs des indices PK/PD:Carbapenems (rouge), Pénicillines (bleu) and
Céphalosporines (jaune)
Nantes_2007-36
Valeurs des indices PK/PD:Les aminoglycosides
2 4 6 8 10 12
60
80
100
Relation entre le rapport du pic des concentrations plasmatiques sur la CMI et probabilité de guérison chez 236 patients avec une
infection à Gram- et traités avec un aminoglycoside ( gentamicine, tobramycine, amikacine)
Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.
Maximum peak/MIC ratio
Ré
sp
on
se
(%)
Nantes_2007-37
Valeurs des indices PK/PD:Les quinolones
AUC/CMI=125hValeur de consensus pour
l’efficacité
Une valeur de 125h veut dire que les concentrations plasmatiques
moyennes doivent être 5 fois plus grandes que la CMI
0
20
40
60
80
100
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
Eff
icac
y
Clinical
Microbiologic
AUC/MIC
Nantes_2007-38
Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?
1. Pour optimiser l’efficacité
2. Pour minimiser la résistance
Update: 17/05/2004
Nantes_2007-39
AUC/CMI et éradication bactérienne
Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de la ciprofloxacineAUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à l’éradication bactérienne• If AUC/CMI >250 h/day :
• éradication en 24H
100
50
04 8 12
Jours de traitement
% d
e p
atie
nts
res
tan
t p
osi
tifs
Schentag Symposium, 1999
AUC/CMI < 125
AUC/CMI 125-250
AUC/CMI > 250
Nantes_2007-40
Le rôle des antibiotiques est d’éradiquer les
pathogènes responsables de
l’infection
Jacobs. Istambul, 2001
Nantes_2007-41
AUC/CMI & émergence de résistance
• Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales
AUC/CMI < 100 = suboptimal
Résistance pour AUC/CMI < 100
jours %4 5020 93
Nb.jours après l’initiation du traitement
Pro
bab
ilité
de
re
ste
r s
ens
ible
s
AUC/CMI > 101
AUC/CMI< 100
0 5 10 15 200
25
50
75
100
Nantes_2007-42
Il y a de bonnes preuves expérimentales que les indices
PK/PD peuvent prévoir l’émergence de résistance
Nantes_2007-43
Influence du schéma posologiques sur l’émergence de
résistance :Donnée epérimentales pour les
quinolones
Nantes_2007-44
Réponse d’une population bactérienne à la pression sélective d’une quinolone (Garénoxacine)
sur Pseudomonas aeruginosa
• Objectif: influence de l’exposition a quinolone à sur la probabilité de voir émerger une résistance à P. aeruginosa
• Modèle In vitro sur fibre de verre avec un inoculum dense (2.4 x 108 cfu/ml) et soumis à différente exposition de la quinolone pendant 2-3 jours
• Doses administrée quotidiennement sur 1h pour obtenir des AUC24 /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and 200h.
Tam, V.H. et al. J. Infect. Dis. 2005 192, 420
Nantes_2007-45
Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa
Control AUC/MIC=10
AUC/MIC=48
AUC/MIC=108
AUC/MIC=89
AUC/MIC=201
S
R
24H 48H
Nantes_2007-46
• Remplacement – d’une majorité de bactéries sensibles par des
mutants résistants quand AUC/MIC = 10 à 89h – de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC
= 108 à137h• MAIS
– Pas d’ augmentation de la population résistante quand AUC/MIC = 201h
– CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois la population sauvage
– La modélisation donne une AUC24/MIC de 190h pour prévenir l’amplification des sous populations résistantes
Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa
Valeurs critiques pour prévenir l’émergence des résistances différentes de celles de recommandées
pour l’efficacité
Nantes_2007-47
Conentration préventive de mutant (CPM) & notion de
fenêtre de sélection
Nantes_2007-48
Pression de sélection
CMI
temps
Concentration
Hypothèses traditionnelles sur l’enrichissement de mutants
Nantes_2007-49
Sans antibiotique
Pourquoi bloquer la croissance des premiers mutants et éviter la génération de double mutants
Avec antibiotique
10-8
10-8
10-8
Éradication de la pop sauvage
sensible Simple mutants Double mutants
Pop sauvage
Population de simple mutants
Population de simple mutants
Nantes_2007-50
Notion de fenêtre de sélection
CPM (Concentration préventive de mutants) (pour inhiber la croissance de la sous population ayant faut un premier saut mutationnelt)
CMI (pour bloquer la population sauvage)
Pla
sma
con
cen
trat
ion
s
Inhibition de toutes les Bie
Croissance de la seule sous population mutante
Croissance de toutes les Bie
Fenêtre de sélection des mutants
Nantes_2007-51
Les mutants ne sont pas sélectionnés en dessous de la
CMI et au dessus de la CPM
Nantes_2007-52
AUC/MIC > 250 h
• Éradication bactérienne très rapide (environ 2 jours)
• Application vétérinaire: « one shot »
Nécessité de réviser les schémas posologiques
Nantes_2007-54
Quelles sont les concentrations pour prévenir la selection de bactéries à
sensibilité réduite?
• Beta-lactamines:
– Toujours rester au dessus de 4xMIC
– (mais 40-60% du temps >CMI pour efficacité)
• Aminoglycosides:
– Avoir au moins un pic de 8x MIC
• Fluoroquinolones:
– AUC/CMI > 200 et pic /CMI > 8
Nantes_2007-55
Stratégies pour limiter le développement de résistance
• Trois approches possibles: 1. Rester au dessus des CPM
– Posologies adéquates (one shot; AUC/MIC=250)
2. réduire l’étendue de la fenêtre de sélection– Objectif de développement pour l’industrie.
3. avoir recours à des associations intelligentes d’antibiotiques (tuberculose chez l’homme).
Nantes_2007-57
Influence du schéma posologiques sur l’émergence de
résistance :Donnée epérimentales pour les
bêta-lactam
Nantes_2007-58
Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for selection of penicillin-
resistant Streptococcus pneumoniae : in vitro kinetic model
• Odenholt et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47: 518-523
Nantes_2007-59
Matériel & Méthodes
• Culture mixte de Streptococcus pneumoniae contenant environ 90% de germes sensibles , 9% d’intermédiaires et 1 % de résistants
• Modèle in vitro dynamique • Exposition à la Pénicilline : T>CMI variant:
– Pour les sensibles de 46 to 100 %– Pour les Intermédiaires de 6 to 100 %– Pour les Résistants de 0 to 48 %
Odenholt, 2003
Nantes_2007-60
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae: témoin
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log
10 C
FU
/mL
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Susceptible (90%)
Intermediate (9%)
Resistant (1%)
Total
A
Odenholt, 2003
Équilibre dynamique entre les population, les S contrôlant la taille des I et R
Nantes_2007-61
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log1
0 C
FU/m
L S: T>MIC = 46%
I: T>MIC = 6%
R: t>MIC = 0%
Total
B
Éradication de la sous-population S pour T>CMI de 46% de l’intervalle pour S mais recroissance des I et expansion des R
Nantes_2007-62
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log1
0 C
FU/m
L S: T>MIC = 75%
I: T>MIC = 38%
R: t>MIC = 0%
Total
C
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 38% de l’intervalle pour I mais expansion des R
Nantes_2007-63
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log1
0 C
FU/m
L S: T>MIC = 100%
I: T>MIC =54%
R: t>MIC = 0%
Total
D
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 54 % de l’intervalle pour I mais expansion des R
Nantes_2007-64
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log1
0 C
FU/m
L S: T>MIC = 100%
I: T>MIC = 83%
R: t>MIC = 7%
Total
E
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 83 % de l’intervalle pour I et de 7% pour les R mais recroissance des R
Nantes_2007-65
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 24
log1
0 C
FU/m
L S: T>MIC = 100%
I: T>MIC = 100%
R: t>MIC = 48%
Total
F
Éradication des S et des sous-populations I & R pour T>CMI de 48 % de l’intervalle pour R
Nantes_2007-66
Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae : conclusions
• L’éradication de S. Pneumoniae nécessite d’être au dessus de la CMI de la sous-population résistante pendant au moins 50% du temps
• La prévention des résistances passe par le contrôle des sous-population résistantes
Nantes_2007-67
Approches populationnelles pour déterminer un schéma
posologique
Nantes_2007-68
Pourquoi une approche populationnelle?
Le Développement de la résistance est un
phénomène collectif
Nantes_2007-69
Pourquoi une approche populationnelle?
1) Les faits: la sous exposition de seulement quelques animaux dans un groupe peut conduire chez ces animaux à la sélection de populations résistantes qui peuvent ensuite se propager de façon horizontale aux autres animaux du groupe
2) Le facteur de risque: La variabilité interindividuelle dans les expositions (non documentée dans les essais précliniques).
Le Développement de la résistance est un phénomène collectif
Nantes_2007-70
Etude de la variabilité des exposition à la doxycycline en élevage
Nantes_2007-71
Essai de population (INRA/SOGEVAL/CTPA)
J. del Castillo et al.
• Doxycycline
• Bretagne (2 élevages)
• 215 porcs (30 to 110 kg PV)
• orale (soupe)
• Loges de 12-15 porcs
• Posologie: 5mg/kg 2 fois par jour
Nantes_2007-72
Variabilité pharmacocinétique
n = 215
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
-5 0 5 10 15 20 25 30
Time (h)
Con
cent
ratio
ns m
g/m
L
Doxycycline
Nantes_2007-73
MIC distributionPasteurella multocida (n=205)
0
MIC (g/mL)
5
10
15
20
25
30
35
40
0.06250.125 0.25 0.5 1 2 4
Pat
ho
gen
s %
SUSCEPTIBLE
Nantes_2007-74
Conséquence des variabilité PK & PD sur la posologie permettant d’atteindre la valeur seuil de l’indice
PK/PD
Nantes_2007-75
Une dose pour un antibiotique peut se calculer à partir des paramètres PK et PD
afin d’atteindre une valeur critique de l’indice PK/PD
Article pouvant être librement téléchargé à partir du site du Journal
Nantes_2007-76
Relation entre la dose et la valeur de l’indice PK/PD prédisant l’efficacité ou la minimisation
de la résistance
%
hours) (per
Ffu
MICMICAUC
ClearanceDose BP
Valeur critique Ex: 125-250 PD
PK
fraction libre
Biodisponibilité
Nantes_2007-77
Calcul de la dose avec des estimations ponctuelles (moyenne des clairances, F%, MIC90)
%
hours)(per
F
MICMICAUC
Clearance
Dose BP
Valeur critiqueCMI90
(worst case scenario)
Biodisponibilité(moyenne)
Valeur moyenne
Calcul d’une “dose moyenne”
Nantes_2007-78
Non seulement la moyenne mais la dispersion (variance) autour de la moyenne doit être
prise en compte pour déterminer un schéma
posologique d’un antibiotique
Nantes_2007-79
Posologie: application des concepts PK/PD
les 2 sources de variabilité : PK & PDPK: expositione PD: CMI
Distribution des indices PK/PD (AUC/MIC)Simulation de Monte-Carlo
AUC [0, 24 h] Distribution
0
2
4
6
8
10
12
14
16
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20AUC (µg.h.mL-1)
Fréq
uenc
es (%
)
MIC Distribution (simulation)
0
5
10
15
20
25
30
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3
CMI (µg/mL)
% d
e ge
rmes
Nantes_2007-80
Type of questions résolues par des simulations de Monte Carlo
• Quelle est la dose à administrer pour garantir que 90% des porcs d’une population va atteindre rapport AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125 (curatif) pour une antibiothérapie empirique (CMI inconnue) ou pour une antibiothérapie dirigée ( CMI connue)
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Posologie de population
Modèle de population
Prédire la posologie qui va couvrir une majorité de sujets dans une population
Antibiothérapie empirique (probabiliste): la dose contrôlant 90% des sujets quelque
soient les facteurs de variabilité (sensibilité de germe, age sexe…)
Nantes_2007-82
Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo simulation(estimations ponctuelles remplacées par des distributions)
%
80
F
MICClearanceDose
Dose pour POC=0.9
Breakpoint value
distribution Log normale : 9±2.07 mL/Kg/h
Distribution uniforme: 0.3-0.70
Distribution observée
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Un exemple pour illustrer l’apport des simulations de
Monte Carlo
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Dose pour obtenir une POC (probabilité de guérison) de 90% pour un rapport AUC/MIC fixée
Dose distribution
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Doxycycline : sélection d’une dose pour une antibiothérapie empirique
Actinobacillus pleuropneumoniae
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 24 48 72AUC/CMI ratio (h)
% o
f p
igs
abo
ve a
giv
en A
UC
/MIC
rat
io
5mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
bacteriostatic
Doses
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Pour plus d’information sur l’analyse Monte Carlo de la doxycycline chez le porc
Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse (ENVT) - Les antibiotiques (PL Toutain, A Bousquet-Mélou)
Cliquer sur l’hyperlien suivant si vous n’êtes pas déjà sur le site de la physiologie de l’ENVT
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Analyse de sensibilité
• Rechercher les facteurs qui contribuent le plus à la variabilité finale pour les maîtriser (si possible)
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Analyse de sensibilité
Contribution de la distribution des
CMI
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Calculde la dose par simulations de Monte Carlo antibiothérapie dirigée
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Conclusions
• Importance de la taille des inoculums – La métaphylaxie n’est-elle pas une situation
favorable??
• Maîtrise des expositions– Exposition du germe ciblé: enjeux d’efficacité
• Révision des schémas posologiques
– Exposition des flores digestives: enjeux de santé publique
• Besoin d’innovation pour ne pas exposer les flores digestives