L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• Il concetto di Life Cycle è diviso in 3 fasi distinte:
1. Design e sviluppo. Lo scopo di questo punto è quello
di progettare il processo, l’apparecchiatura, il
sistema, il metodo analitico, da sviluppare. Il
processo deve essere idoneo. Deve essere
“appropriately for its intended use”.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• Il concetto di Life Cycle è diviso in 3 fasi distinte:
2. Dimostrazione delle performance. Lo scopo di
questo punto è quello di confermare che il processo
lavori come previsto alle normali condizioni
operative.
Parliamo di “Process Qualification”.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• Il concetto di Life Cycle è diviso in 3 fasi distinte:
3. Monitoraggio e mantenimento. Le prestazioni del
sistema sono monitorate e mantenute lungo tutto il
ciclo di vita del sistema stesso.
Parliamo di “Continued Process Verification”.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• Tutti i concetti di QbD, di Process Qualification e di
Continued Process Verification inizialmente
concepiti e richiesti per i processi e i sistemi, ora
vengono richiesti anche per i metodi analitici. Come
riferimenti regolatori, pertanto, si utilizzano sia le
guidances più generali per processi e sistemi che
quelle più specifiche per le metodiche analitiche.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• ICH Q8(R2) PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT“ …Throughout the product lifecycle, companies have opportunities to
evaluate innovative approaches to improve product quality (see ICH
Q10)….”.
“ … Process performance can be monitored to ensure that it is working as
anticipated to deliver product quality attributes as predicted by the
design space. This monitoring could include trend analysis of the
manufacturing process as additional experience is gained during routine
manufacture…”.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• ICH Q9(R2) QUALITY RISK MANAGEMENT
- Out-of-Specification results
- Validation
- Stability data evaluation
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• ICH Q10(R2) PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEMS
- Changes
- CAPA
- Review of Process Performance and Product Quality
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• ICH Q2(R1)
VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND
METHODOLOGY
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• FDA guidance
- Analytical Procedures and Method Validation for
Drugs and Biologics (July 2015):“… Once an analytical procedure (including compendial methods) is successfully
validated (or verified) and implemented, the procedure should be followed duringthe life cycle of the product to continually assure that it remains fit for itsintended purpose. Trend analysis on method performance should be performedat regular intervals to evaluate the need to optimize the analytical procedure or torevalidate all or a part of the analytical procedure. If an analytical procedure canonly meet the established system suitability requirements with repeated
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• FDA guidance
- Analytical Procedures and Method Validation for
Drugs and Biologics (July 2015):adjustments to the operating conditions stated in the analytical procedure, theanalytical procedure should be reevaluated, revalidated, or amended, asappropriate. …”.
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• USP General Information Chapters
- <1224> Transfer of Analytical Procedures
- <1225> Validation of Compendial Procedures
- <1226> Verification of Compendial Procedures
L’Evoluzione delle linee guida sulle
convalide dei metodi analitici.
• USP Stimuli Article
Lifecycle Management of Analytical Procedures:
Method Development, Procedure Performance
Qualification, and Procedure Performance Verification
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è
applicabile anche alle metodiche analitiche:
PROCESSOMETODO DI
ANALISI
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è
applicabile anche alle metodiche analitiche:
RISULTATO DEL PROCESSO
RISULTATO ANALITICO
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è
applicabile anche alle metodiche analitiche:
Life Cycle: tutte le fasinella vita di unprodotto-Sviluppo iniziale-Commercializzazione-Fine della produzione
Life Cycle: tutte le fasinella vita di un metodoanalitico-Sviluppo iniziale-Uso routinario-Superamento del
metodo
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.Sviluppo Iniziale
Uso routinarioSuperamento del metodo analitico
Analytical Target Profile
Qualifica
Performance Verification
Change
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Ogni metodo analitico viene concepito e sviluppato per
assicurare la definizione di una procedura che sia:
- Specifica
- Lineare, precisa, accurata, robusta,
… in altre parole….
AFFIDABILE
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Analytical Target Profile (ATP)
ATP riassume gli obiettivi di un test analitico, ne
definisce i requisiti di qualità, incluso il livello di
confidenza.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Quando si sviluppa un metodo analitico, dovrà essere
in grado di fornirci risultati sicuri, in modo da
permettere alla Quality Unit di definire che un lotto
di materiale è conforme o meno alle specifiche
analitiche predefinite (siano esse interne che di
farmacopea).
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Elementi che ci aiutano a monitorare l’adeguatezza
nel tempo della metodica analitica sviluppata e
convalidata:
• Product Quality Review
• Out-of-Specification result
• Stability data trend
• CHANGE
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Il Product Quality Review contiene preziose
informazioni sul trend qualitativo della produzione in
esame (deviazioni, andamenti statistici, ecc.).
Costituisce un momento importante di revisione dei
dati sia strettamente analitici che connessi alla
produzione.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Gli OOS spesso identificano problematiche connesse
a scarse performance del metodo analitico.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• Gli Stability Data Trend possono fornire indicazioni
sulla potenziale tendenza di un materiale a
degradare nel tempo, ma al tempo stesso possono
indicare che il metodo analitico non è adeguato (ad
esempio: il valore di mass balance dopo un certo
periodo di tempo si è abbassato concretamente).
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
• I CHANGES (di starting material / reagenti, di
processo, di specifiche analitiche) sono il punto più
critico per un metodo analitico di una Drug
Substance o di un Drug Product già consolidato.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Esempi:
1.Cambio della starting material del processo. Il
metodo analitico, inizialmente sviluppato per
identificare process impurities correlate ad una data
starting material, non è in grado di valutare /
rilevare il potenziale carry over delle related
substances della nuova starting material, ottenuta
con un processo di sintesi differente.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Esempi:
2.Cambio della specifica analitica del materiale.
3.Pubblicazione nuova monografia analitica sulle
farmacopee.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
In casi come quelli sopra descritti, la metodica
analitica in uso (sviluppata con un ATP differente)
può non essere più adeguata allo scopo.
Va definito se e come renderla nuovamente SUITABLE:
1. Mediante addendum di studio
2. Mediante riqualifica di uno dei parametri
3. Mediante riconvalida completa.
Come si applica il concetto di Life
Cycle ai metodi analitici.
Le indicazioni su come procedere sono esattamente le
stesse che già applichiamo per la validazione /
verifica di un metodo analitico.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.da ICH Q8(R2):
“… The aim of pharmaceutical development is to design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product. The information and knowledge gained from pharmaceutical development studies and manufacturing experience provide scientific understanding to support the establishment of the design space, specifications, and manufacturing controls…”.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
da ICH Q8(R2):
- “… Throughout the product lifecycle, companies have opportunities to evaluate innovative approaches to improve product quality (see ICH Q10)…”.
- “… quality cannot be tested into products; quality should be built in by design…”.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
da ICH Q8(R2):
- “…Quality by Design (QbD):
A systematic approach to development that begins withpredefined objectives and emphasizes product and processunderstanding and process control, based on sound scienceand quality risk management…”.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
1. Identificare il Quality Target Profile del Drug Product:
- Modalità di somministrazione del farmaco
- Dosaggio
- Sistemi di confezionamento
- Caratteristiche che influenzano la tipologia di formulazione
- Criteri di sterilità, purezza, stabilità, rilascio.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
2. Definire i Critical Quality Attributes della Drug
Substance:
- Sostanze correlate
- Impurezze organiche / inorganiche
- Proprietà fisiche (bulk / tapped density, particle size
distribution)
- Stabilità
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
• da ICH Q8(R2)
“… Design Space: The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process….”.
Applicare il QbD allo sviluppo dei
metodi analitici.
Per sviluppare un metodo di analisi “SUITABLE”, terremo pertanto in considerazione:
- l’uso del materiale
- I punti critici del processo
- Le caratteristiche intrinseche del materiale
Approcci efficaci per la convalida
Si distinguono 3 casi “tipici”:
1. Metodo analitico sviluppato internamente.
2. Metodo analitico di farmacopea.
3. Metodo già convalidato trasferito da Terzi.
Approcci efficaci per la convalida
I parametri da considerare durante la convalida di un metodo analitico (sia esso per la determinazione del titolo / delle sostanze correlate / dei solventi residui / della dissoluzione / ecc.) sono quelli descritti e riassunti nella tabella riportata nelle principali linee-guida e farmacopee:
Approcci efficaci per la convalida
• Parametri analitici tipicamente considerati durante le convalide:
• Specificità
• Robustezza
• Linearità
• Accuratezza
• Precisione
• LOQ
• LOD
• Range
Approcci efficaci per la convalida
Il metodo analitico deve essere adatto a soddisfare i requisiti di ATP.
Approcci efficaci per la convalida
Quindi un approccio efficace per la convalida deve tenere conto in primis delle specifiche analitiche che si dovranno rispettare.
Ma deve anche tenere conto dei requisiti richiesti dalle linee-guida ICH e dai capitoli generali di farmacopea.
Approcci efficaci per la convalida
• Per i metodi cromatografici in particolare, considerare sempre i capitoli generali di farmacopea:
- EP 2.2.46
- USP <621>
Approcci efficaci per la convalida
• Quando si inizia la convalida di un metodo analitico è raccomandabile iniziare da:
Specificità
Robustezza
Infatti, se il metodo analitico non è specifico per ciascuna delle sue componenti da testare, è inutile procedere con la dimostrazione degli altri parametri (linearità, accuratezza, precisione).
Approcci efficaci per la convalida
Una volta definita la specificità, il passo successivo è dimostrare la robustezza del metodo analitico.
Spesso ci troviamo alle prese con metodi analitici che sono lineari, accurati e precisi ma che non sono robusti.
Approcci efficaci per la convalida
Questo ci impedirà, ad esempio, di utilizzare strumentazione analitica differente o di giustificare piccoli scostamenti dalle condizioni standard durante le analisi di routine.
Prevediamo la verifica della stabilità delle soluzioni / delle preparazioni (nel tempo ed al variare della temperatura di conservazione).
Approcci efficaci per la convalida
Il metodo analitico convalidato, se relativo a test inserito negli studi di stabilità, dovrà essere stability indicating.
E’ necessario pertanto eseguire studi di degradazione forzata del prodotto in esame.
Approcci efficaci per la convalida
Gli studi di degradazione forzata devono perseguire:
Una degradazione blanda e progressiva della molecola
Una mass balance adeguata
La capacità del metodo analitico di fornire informazioni sulla potenziale degradazione della molecola (sia chimica che fisica).
Approcci efficaci per la convalida
Se gli studi di degradazione forzata non evidenziano sostanziali variazioni nel titolo / nel profilo impurezze, non è detto che il prodotto in esame non si sia alterato.
Potrebbero essersi formate sostanze di degradazione che il metodo analitico non rileva (ad esempio, nel caso di un HPLC-UV, sostanze non cromofore).
Approcci efficaci per la convalida
Oppure potrebbe essere variata la forma cristallina.
In caso di mass balance scadente o di valori analitici abnormi, è necessario investigare, sviluppando / integrando con altri metodi analitici supplementari.
Metodi analitici supplementari che, a seconda dei risultati ottenuti, potrebbero essere inseriti nei tests analitici da eseguire durante gli studi di stabilità naturale.
Approcci efficaci per la convalida
Per i metodi di farmacopea normalmente è sufficiente l’esecuzione di una “Verifica”.
Ma non sempre è sufficiente.
Per registrazioni negli USA, ad esempio, vengono spesso richieste le convalide anche dei metodi EP.
E viceversa.
Approcci efficaci per la convalida
Per registrazioni in Brasile, viene richiesto l’uso di reference standard e la convalida completa dei metodi.
E, soprattutto, la monografia di farmacopea (sia essa EP o USP), potrebbe non contenere nella transparency list le impurezze tipiche del nostro processo di produzione.
Approcci efficaci per la convalida
In questi casi, anche il metodo di farmacopea deve essere “full validated”, esattamente come se fosse stato sviluppato internamente.
Esempi applicativi
Le tre fasi del Life Cycle sono:
1. Design e sviluppo.
2. Dimostrazione delle performance.
3. Monitoraggio e mantenimento.
Esempi applicativi
- Esempio nr. 1:
SVILUPPO E MESSA A PUNTO DI UN METODO
ANALITICO PER LA DETERMINAZIONE DELLE
SOSTANZE CORRELATE DI UN A.P.I.
Esempi applicativi
Fase 1: Design e sviluppo.
Bisogna identificare le impurezze riconducibili
al processo di produzione del principio
attivo.
Verifica della flow chart.
Identificare le impurezze tipiche delle
starting materials.
Esempi applicativi
Identificare le impurezze degli intermedi di
processo.
Scegliere una (o più) tecnica analitica adatta
(= suitable) alla determinazione delle
impurezze identificate nel processo di
design.
Es.: HPLC-UV (per molecole con gruppi
cromofori); GC (per molecole volatili senza
Esempi applicativi
gruppi cromofori); HPLC-MS (per target
concentrations molto basse).
Impostare le condizioni analitiche adatte al
rilevamento ed alla determinazione delle
impurezze.
Esempi applicativi
Fase 2: Dimostrazione delle performances.
Confermare la specificità del metodo.
Confermarne la robustezza.
Confermarne le performances in termini di
linearità, precisione, accuratezza.
Confermarne LOD e LOQ.
Definire il range di concentrazione.
Esempi applicativi
- Esempio nr. 2:
CONFERMA DELLA SUITABILITY DI UN METODO
ANALITICO A SEGUITO DI SOLVENTE RESIDUO
IMPIEGATO NEL PROCESSO DI SINTESI DELLA
STARTING MATERIAL / DELL’A.P.I. NON
PREVISTO IN FASE DI CONVALIDA DEL METODO
ANALITICO STESSO.
Esempi applicativi
Dovranno essere ripetute le fasi di convalida
del metodo analitico a partire da specificità
e robustezza, integrando la convalida con la
dimostrazione delle performances per il
“nuovo “ solvente residuo.
Esempi applicativi
- Esempio nr. 3:
MASS BALANCE CON VALORI BASSI (SOTTO IL
90-95%) RISCONTRATA DURANTE GLI STUDI DI
DEGRADAZIONE FORZATA.
Esempi applicativi
Dovranno essere eseguite prove per
identificare le sostanze di degradazione che
si sono formate e che hanno contribuito ad
abbassare il valore di mass balance.
Nel caso comunque il metodo analitico in uso
non garantisse le performances necessarie,
sarà indispensabile sviluppare / introdurre
l’uso di un metodo analitico supplementare.