Outline
• What is insulin resistance
• What is the relevance of insulinresistance
• How do we measure insulinresistance
• Insulin resistance and physicalexercise
Definizione di insulino resistenzaresistenza
The many effects of insulin
• storage of nutrientsglucose metabolismfatty acids metabolismamino acids metabolismamino acids metabolism
• paracrine effects• growth & differentiation
The many effects of insulinMolecular basis for insulin resistance
Saltiel AR, Kahn CR. Nature 414: 799, 2001
Race/ethnicitySexAgeing
Insulin
resistance
Obesity
resistance
Environmental factors- diet habits- habitual PA- other habits
Drugs
EnvironmentIncreased nutrients availability
Sensingof energy balance
Insulin resistancePerseghin G. Curr Opin Lipidol, 2005
Importanza dell’insulino resistenzaresistenza
• Type 2 diabetes• Hypertension
Metabolic syndrome
Insulin resistance:is it important ?
• Dyslipidemia• Obesity/visceral obesity• Pro-inflammatory state• Pro-thrombotic state• Endothelial dysfunction
CVD risk factor
Glucose
100
200
300Post-prandial
Fastingmg/dL
Natural historyof type 2 diabetes
-10 -5 0 5 10 15 20 25 300
100
200
Insulin resistanceInsulin
Years
Prediabetes ß-cell dysfunction
(%)
Bergenstal RM, International Diabetes Center
Semplificazionedel sistema metabolico:del sistema metabolico:
il sistema glucosio insulina
muscle
liver Glucose
brain
production
disposal
The glucoseThe glucose--insulin systeminsulin system
-
+
pancreas Insulin
tissues
degradationsecretion
+
ß-cell sensitivity
+
Insulin sensitivity
Insulin sensitivity
-production
decrease
insulin
+
disposal
glucose glucose
increase
Curve di sensibilità all’insulinain condizioni euglicemiche
10
12
14
1.5
2
2.5
utilizzazione totale di glucosio
produzione epatica di glucosio
mg/m
in/k
g
mg/m
in/k
g
0 200 400 600 800 100012002
4
6
8
10
20 40 60 80 100 1200
0.5
1
1.5
insulinemia periferica insulinemia portaleµU/ml µU/ml
mg/m
in/k
g
mg/m
in/k
g
Azione dell’insulina durante un carico orale di glucosio (OGTT)
50
100
150
50
100
glu
cosio
mg
/dl
insulin
aU
/ml
0 20 40 60 80 100 120 140 1600
5
0
0
5
10
insulin
aµ
U/m
l
assorbimento
produzione
utilizzazione
flussi di glu
cosio
mg
/min
/kg
tempo (min)
Curve di sensibilità all’insulina
2000
2500
3000u
tilizza
zio
ne
di g
luc
os
io(µ
mo
l/m
in/m
2)
normali
obesi
10 100 1000 10000 1000000
500
1000
1500
insulinemia (pmol/L)
uti
lizza
zio
ne
di g
luc
os
io(µ
mo
l/m
in/m
obesi
diabetici
Il clamp insulinicoIl clamp insulinico
Test standardizzato per la valutazione dell’insulino-sensibilità
utilizzazione totale di glucosio
produzione epatica di glucosio
Sollecitazione del sistema omeostatico:� insulina costante e elevata (~100 µµµµU/ml)� glucosio costante e normale (~95 mg/dl)
0 200 400 600 800 100012002
4
6
8
10
12
14
20 40 60 80 100 1200
0.5
1
1.5
2
2.5
insulinemia periferica insulinemia portale
di glucosio di glucosio
µU/ml µU/ml
mg/m
in/k
g
mg/m
in/k
g
Sensibilità all’insulina: il clamp euglicemico iperinsulinemico
glicemia:insulinemia:
produzione glucosio(fegato) ≈≈≈≈ 0
infusione costante di insulina
infusione variabile di glucosio
glicemia:insulinemia:
utilizzazione glucosio(muscolo)
stimolata
� ad equilibrio raggiunto la velocità di infusione di glucosio esogeno (~costante) è praticamente uguale all’utilizzazione
� la velocità di infusione è l’indice di sensibilità all’insulina
costante costante
Il clamp: procedura sperimentale
misura della glicemia
pompa insulina
pompa glucosio
algoritmo di controllo dell’infusione di glucosio
EuEuglycemicglycemic--hyperhyperinsulinemic clampinsulinemic clamp
20
40
60
0
µµ µµU
/ml insulin
Insulin infusion
8
10
production
mm
ol/
kg
min
0
2
4
6
8
mm
ol/
l
glucose
hypoglicemia
Glucose infusion
0
0 60 120 180 240 300
Time (min)
mm
ol/
kg
min
disposal
Time (min)
0 60 120 180 240 300
mm
ol/
kg
min
SI
110
120
130
140m
g /
dl
60
80
100
µU
/ml
Euglycemic/Hyperinsulinemic Clamp
Dextrose 20%
-30 -15 0 15 30 60 75 90 105 12070
80
90
100mg /
dl
0
20
40 µU
/ml
Glucose Insulin
Ruolo del muscolo scheletrico nell’insulino scheletrico nell’insulino
resistenza
Muscle Glycogen Synthesis Pathway
Glut4
Glut4glucoseHK-II
glucose
+
insulin
+
glucose - 6 - phosphate
glycogen
HK-II
GS
glucose - 1 - phosphate
UDP - glucose
glycolysis
+
+
+
Perseghin G et al, N Engl J Med 1996
60
/kg b
ody w
t/m
inTotal Glucose Metabolism
350-400 pmol/L
Insulin Resistance & the Muscle
0
20
40
µm
ol/kg b
ody w
t/m
in
Muscle
88%Glycogen
Shulman GI et al, N Engl J Med 1990
Effetti dell’allenamento sull’insulino resistenza sull’insulino resistenza
muscolare
6 weeks exercise training
stair-climbing
65% VO2 max65% VO2 max
5-min warm up + 15-min sessions x 3
every other day for 6 weeks
40
50
60
70
mu
scle
·min
]
Muscle Glycogen Synthesis: I bout
67% *62%
Perseghin G et al, N Engl J Med 1996
0
10
20
30
Before I bout
mg
/[li
ter
mu
scle
·min
Offspring type 2
Normals
Before I bout
*
40
50
60
70
mu
scle
·min
]
Muscle Glycogen Synthesis: 6 weeks
*97%102%
Perseghin G et al, N Engl J Med 1996
0
10
20
30
Before 6 weeks
mg
/[li
ter
mu
scle
·min
Offspring type 2
Normals
*
Before 6 weeks
Effetti acuti dell’insulino resistenza sul
metabolismo muscolare metabolismo muscolare del glucosio
50
60
70
80
Gly
cogen
mM
II phase
insulin dependent recoveryI phase
insulin independent recovery
Effect of Acute Exercise on Muscle Glycogen
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 180 195 210 225 240 255 270 285 3000
10
20
30
40
Gly
cogen
mM
Normals Off Type 2 min
Exe
40
50
60
70
mg
/[lit
er
·min
]
Muscle glycogen synthesis
Perseghin G et al, N Engl J Med 1996
0
10
20
30
Bas Exe Bas Exe
mg
/[lit
er
*
Off
Normali
“Surrogati” del clamp “Surrogati” del clamp insulinico
Insulino-sensibilità:metodi indiretti tradizionali
• Test usati (con misure di glucosio e insulina):
– Misure basali
– Iniezione endovenosa di glucosio (IVGTT)
– Carico orale di glucosio (OGTT)– Carico orale di glucosio (OGTT)
• Fondamenti del metodo:
– empirici (correlazione con il clamp)
– modelli matematici del sistema omeostatico
• I metodi indiretti sono sperimentalmente più semplici ma meno attendibili
HOMA“HOmeostasis Model Assessment”
HOMA: metodo basato sulla semplice misura della glicemia e
insulinemia basale
glicemia basale
della glicemia e insulinemia a digiuno
Matthews et al. 1985
Il principio di HOMA
ins
uli
ne
mia
ba
sa
le
gli
ce
mia
ba
sa
le
95
90
100
8
4
12m
g/d
l
µU
/ml
normale
ins
uli
ne
mia
ba
sa
le
gli
ce
mia
ba
sa
le
95
90
100
8
4
12
mg/d
l
µU
/ml
resistente
ins
uli
ne
mia
ba
sa
le
gli
ce
mia
ba
sa
le
95
90
100
8
4
12
mg/d
l
µU
/ml
resistente
ins
uli
ne
mia
ba
sa
le
gli
ce
mia
ba
sa
le
95
90
100
8
4
12
mg/d
l
µU
/ml
resistente
HOMA = glicemia x insulinemia basale
HOMA: indice di resistenza
Il test di glucosio orale (OGTT)
100
insu
lin
em
ia
0
100
200
gli
cem
iam
g/d
l
0
50
100
0 60 120
insu
lin
em
iaµ
U/m
l
tempomin
Principio: stimolare il sistema omeostatico glucosio-insulina per ricavare dalle curve plasmatiche informazione sulla sensibilità con metodi empirici o modelli matematici
50
150
250
350
0 60 120 180 240
(mg
/dl)
IVGTT
80
120
160
200
0 120 240 360 420
Meal
240
OGTT
100
140
180
0 60 120 180
Glucose
(pm
ol/l)
100
300
500
0 120 240 360 420
180
300
0 60 120 180 240
600
100
300
0 60 120 180 240
200
Insulin
Bergman RN et alAm J Physiol 1979
Caumo A et alJCEM 2000
Pacini & MariBest Practice & Res 2003
model of ....
IVGTT, OGTT, Meal Test
Dynamic tests ± physiologic,Less invasive and cheaper than the clampbutplasma glucose and insulin are not at steady state
model of the glucose-insulin systemmodel ofß-cell
secretion
model of glucose
metabolism
glucose
insulin
....
CONCLUSIONS
• Insulin influences many relevant metabolic pathways in many organs and tissues
• Insulin resistance is usually regarded to an impaired effectiveness on glucose metabolism
• Insulin resistance may be assessed with golden standard techniques or by means of surrogates indices
• Awareness on the use of these surrogates indices should be guaranteed