LDL ja HDL, pahassa – ja hyvässä
Näyttöön perustuvan medisiinan näkökohtia rasvakeskusteluun
Matti Jauhiainen, dosentti, tutkimuspäällikköKansantautien genetiikan yksikkö, Biomedicum
Valtakunnalliset Kansanterveyspäivät 6.11.2014 Helsinki
KolesteroliSitä parjataan mutta oleellinen solujen
hyvinvoinnille kontrolloidussa määrässäSolukalvojen rakenneosa Hormonien esiaste (kortisoli, kortisoni, aldosteroni,
testosteroni, estradioli, progesteroni)Sappihappojen esiaste
saadaan dieetin mukana tai solujen tuottamana liukenee huonosti veteen
Lipoproteiinit: rasvojen kuljettimet verenkierrossa
Ridker PM Lancet 2014, modifioitu
Hiukkasen koko, nm
Tihe
ys
LDL – apoB-100HDL – apoA-I
Lipoproteiineihin liittyvä valtimokovettumatautiriski
kylomikronit -kylomikronijäänteet ++Lipoproteiini (a) ++VLDL (apoB) +IDL (apoB) +LDL (apoB) +++HDL (apoA-I) ainut ”suojaava”
Jauhiainen M. 2014
(Sovellus julkaisusta Verschuren et al.)
Kolesteroli (mmol/l)
35
30
25
20
15
10
5
0
Syd
änta
utik
uole
mat
/100
0 m
iest
ä
2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05
Pohjois-Eurooppa
USA
Etelä-Eurooppa, sisämaat
Etelä-Eurooppa, Välimeren piiri
Japani
Seerumin kolesteroli (LDL) ja kuolleisuus (Seitsemän maan tutkimus)
MIHIN TÄLLÄ ATERIALLA PÄÄSTIIN SUOMESSA KOLESTEROLIN (LDL) SUHTEEN ?
+ punainen maito+ meijerivoi+ ”pilliklubi”
Jauhiainen M. 2014
Serum cholesterol in 25-64 –year old Finns
Vartiainen E. et al. Suomen Lääkärilehti 35/2012 vsk 67.
mmol/L
mmol/L
Selittävänä tekijänä: Elintapojen muutokset
Geneettisiä syitä koholla olevaan LDL-pitoisuuteen
Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) voi johtua seuraavista syistä:
- LDL-reseptorimutaatiot, jotka estävät LDL-hiukkasten poistumisen verenkierrosta maksaan. Suomeen rikastunut muutama LDL reseptorigeenivirhe, jotka selittävät taudin n. 70 %:lla suomalaisista potilaista. Lopuissa suvuissa (n. 30 % suomalaisista potilaista) yksittäisiä mutaatioita.
- Täysin alidiagnosoitu tällä hetkellä Suomessa!!! Esiintyvyys heterozygooteilla 1:500 – 1:250. ”Tälle pitäis tehrä jotakin”!!
- PCSK9 mutaatiot, apoB-mutaatiot
Suomi ei näy mukana FH:ta diagnosoivien maiden joukossa ?
(Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2013)
Low-density-lipoproteiinit, LDL• Syntyy verenkierrossa maksan tuottamista
VLDL-hiukkasista metabolian kautta
• LDL-hiukkaset ja niiden kuljettama kolesteroli ovat voimakkaasti kytköksissä ateroskleroosin eli valtimokovettumataudin kehittymiseen sekä koronaaritapahtumiin
• Useita muita modifioivia tekijöitä mm. LDL-reseptori-häiriöt, matala HDL, tupakointi, verenpaine, lihavuus, MetS!, diabetes…
LDL-kolesteroli-pitoisuudet ”eliökunnassa”
Modif. Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006
LD
L (
mM
)
LDL
HDL
MaksaPeriferian
solu,
VLDL
LDL:n ja HDL:n maksaan otto
LPLHL
Kun elämä hymyilee, niin kaikki ylläoleva on tasapainossa
LDL –HDL ”tappeluparin” toiminta
LDLr
HDLr
TGKol
Kol
Forward
Reversed
Jauhiainen M. 2014
LDL koholla -> LDL-hiukkasten tunkeutuminen valtimon seinämään ja
mitä sitten?
Vaahtosolu,Pelastaako HDL?
esim. kokkaroituminen
Muuttuva LDL/HDL spektri - Sydän- ja verisuonitautien uhkakuvat – muuttuva
ympäristö Sydän- ja verisuonitaudit tappajista tärkein 21. vuosisadalla
TupakointiKorkea kokonaiskolesteroliKorkea verenpaineRunsasrasvainen dieetti
LihavuusMetabolinen oireyhtymäTyypin 2 diabetesPika/roska-ruoka/limu-kulttuuriVähentynyt liikuntaRasvaprofiilin häiriö !!
1950s-1970s 1990s-2000s
Taskinen MR, modifioitu 2014
Rasvojen ”ylivuoto” hypoteesi, vähäinen liikunta ja lihavuuden/tyypin 2 diabeteksen
patogeneesi
Energiatasapainon ”nyrjähdys” !
Kalorien määrä Energian kulutusja/tai
Rasvahappojen ”ylivuoto” maksaan, haimaan,lihakseen ja sydänlihakseen
Kardiometabolinen häiriötila
FFA
Tulehtunut, huonon insuliini-vasteen omaavarasvakudos !! Jauhiainen M. 2014
RASVAKUDOS
VLDL-hiukkasten ylituotto maksassa ja eritys verenkiertoon!!
LDL
MAKSA
VERENKIERTO
PLASMAN VAPAAT RASVAHAPOT
Fruktoosi, maissisiirappi
Steatoosi
TG
Jauhiainen M. 2014
SuuriVLDL-1
Pieni tiheäLDL
HDL
ObesityInsulin resistance (MetS)Type 2 DiabetesFCH subjectsLow HDL subjectsDietary habitsLife style
Lisääntynytateroskleroosi!
Metabolian muutos ->Aterogeeninen lipoproteiini kolmikko: Huolestuttava piirre kansalaisissa !!!
TG
Jauhiainen M. 2014
LDL-hiukkasten määrällä ja laadulla on riskin arviossa suuri merkitys!! Miten diagnosoida?
Tällaisen lipidihäiriötilan selvittäminen vaatii LDL-kolesterolin määrityksenlisäksi hiukkasten proteiiniosan eli apoB-100 –määrityksen!!!!
Henkilö A Henkilö B
Jauhiainen M. 2014
Sydäninfarkti ja apoB-100/apoA-I suhde: järkevä lisäys Käypä hoito-
suosituksiin!
apoB-100/apoA-Imiehet 0.4 0.7 0.9 1.1naiset 0.3 0.6 0.8 1.0
Amoris-tutkimus: Walldius G et al. Lancet 2001;358:2026, Yusuf S et al. Lancet 2004:364:937.
Kts. Lisää relevanttia tietoa: Leiviskä et al. 2014 Duodecim, lokakuu. Lukekaa!
Kohonnut riski
Alentunut riski
1
2
4
8
My
oc
ard
ial i
nfa
rct
Od
ds
rati
o (
99 %
CI)
Medium riski
Onko rasvan laadulla väliä (”mitä välii”), kun ajatellaan LDL-hiukkasia?
Yhteistyö: - Kati Öörni, Petri Kovanen, Wihurin tutkimuslaitos- Tero Aittokallio, Finnish Institute for Molecular Medicine- Matti Jauhiainen, Terveyden ja hyvinvoinninlaitos
- Tuloksista käsikirjoitus työn alla.
Rasvan laatu: Julkisuus ja median viestittäminen antaa väärän kuvan – jos lukee vain otsikon!
Time, June 23rd , 2014
High-density lipoproteiinit
Rakenteen ja funktionkautta järkevään kliiniseen
käyttöön…
Esko Nikkilä: the "grand young man" in lipoprotein research
Thesis 1953
1926 - 1986
”Hyvä” HDL kolesteroli
PROCAM (German) tutkimusaineisto
HDL-kolesteroli ja sydän- ja verisuonitautiriski: epidemiologinen ja koe-eläin data selkeästi kertoo HDL:n suojaavan
HDL-kolesteroli, mmol/L
LDL-kolesterolimmol/L
Sydä
n- ja
ver
isuo
nita
utiris
ki
HDL-hiukkaset
• Muodostuvat maksassa (70 %) ja suolessa (30 %)
• Pääproteiinikomponentit: apoA-I, apoA-II
• Kuljettaa kolesterolia periferiasta maksaan ns. kolesterolin takaisinkuljetus – prosessissa.
HDL:n suojamekanismit
HDL ESTÄÄSOLUADHEESION LDL
HDL ESTÄÄHAPETUKSEN
HAPETTUNUTLDL
LDL
HAPETUS
SYÖJÄSOLU
HDL POISTAAKOLESTEROLIA
VERISUONEN SEINÄMÄ eliendoteeli
VERISUONEN LUMEN = verivirta
VERISUONENINTIMA eli SISÄOSA
KOLESTEROLIKERTYMÄ
HDL
VAAHTOSOLU
MONOSYYTTI
MAKSA
Jauhiainen M. 2014
Suojaako kohonnut HDL ? Sairastumisriski (Hazard Ratios) sydäntautiin ja aivohalvaukseen
Sydäntauti vs.HDL-C määrä
Aivoinfarkti vs. HDL-C määrä
Suojaava vaikutus häviää, vaikka HDL-C nousee, Mitä hemmettiä?? JAMA 2009;302:1993-2000
HDL-C, mg/dl
HDL-C, mg/dl
Geneettinen variantti,-esim. LIPG (endoteeli-
lipaasi geeni)
Vaikutus HDL-Ctasoihin
Muutos fenotyypissä-sydäninfarkti
Muut-tupakointi-alkoholi-dieetti
-liikunta
Pleiotropia?
Causal?
MENDELIAN RANDOMISAATIO: PRINSIIPPI geneettisen työkalun käytöstä HDL:n yhteydessä
Voight et al. Lancet. 2012; 380(9841): 572–580.
Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian
randomization study
Methods We performed two mendelian randomisation analyses. First, we used as an instrument a single nucleotide
polymorphism (SNP) in the endothelial lipase gene (LIPG Asn396Ser) and tested this SNP in 20 studies (20 913 myocardial infarction cases, 95 407 controls). Second, we used as an instrument a genetic score consisting of 14 common SNPs that exclusively associate with HDL cholesterol and tested this score in up to 12 482 cases of myocardial infarction and 41 331 controls. As a positive control, we also tested a genetic score of 13 common SNPsexclusively associated with LDL cholesterol
Tutkimuksen tulos: Jotkin geneettiset mekanismit (tässä HDL:ää nostavat geenivariantit (yht. 14), ei vaikutusta LDL tai Tg tasoihin!), jotka NOSTAVAT
MERKITTÄVÄSTI HDL-C TASOJA IHMISELLÄ EIVÄT ALENNA RISKIÄ SAIRASTUA SYDÄNINFARKTIIN!
Nämä tulokset haastavat yleisen käsityksemme siitä, että HDL-kolesterolin nosto yksistään näyttäytyisi sydäninfarktiriskin alenemana väestötasolla !!
Edustava esimerkkiraportti asiasta
Mitä meidän tulee mitata HDL:stä, jos HDL-kolesterolin mittaus ei kerro koko totuutta HDL:n sydän- ja verisuonitaudeilta suojaavasta vaikutuksesta???
Hyvät ja huonot HDL-hiukkaset
Tarvitsemme HDL-C mittausten lisäksi HDL-hiukkasten toiminnallisia kokeita,jotka antavat kuvan suojavaikutuksesta - esim. kolesterolin poisto solusta, tulehduksen ja hapetuksen esto…
Kausaalisuuden arviointi: Large-scale study of relevant inherited DNA variation of HDL function. Tällainen tutkimus tarvitaan.
Lyhyt yhteenveto
- erityisten aterogeenisten small, dense LDL-hiukkasten määrä on lisääntynyt nykyään lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyessä epidemian merkein
-LDL/HDL-hiukkasista pitäisi kolesterolin lisäksi mitata niiden pääproteiinien apoB-100 ja apoA-I pitoisuudet
- HDL-pooli käsittää useita erilaisia HDL-hiukkasryhmiä, joilla kullakin on tyypillinen proteiini/lipidi-koostumus ja tämä vaikuttaa niiden kykyyn toimia suojaavasti. Totaali HDL-kolesteroli ei kerro tästä juuri mitään.
- Modernin lipidomiikan ja proteomiikan käyttö ”hyvien ja huonojen” HDL-hiukkasten selvityksessä on ja tulee olemaan tärkeää
-tulevat vuodet näyttävät sen, että pitääkö meidän keskittyä kohottamaan/muuntamaan spesifisiä HDL-alapopulaatioita totaali HDL-kolesterolitasojen kohottamisen sijasta (uudet HDL:ää säätelevät lääkeaineet)
- mikä on hyvä HDL:n toimivuustesti riskin arviointiin ?
Kiitän kuulijoita ja toivotan kaikille maltillista loppuvuotta tässä ajassa ja sen ankaruudessa…