La Importancia del ON enla Hipertensión Pulmonar
Dr. Juan Antonio MazzeiAcadémico Titular de la Academia Nacional de Medicina
Profesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”
Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax
Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014
De la era de la inhibición a la era de la estimulación
La vía del ON en HP
Simposio Bayer
Prof. Dr. Jorge O Cáneva
•Profesor de Medicina
•Universidad Favaloro
•Jefe del Servicio de Neumonología
•Miembro del Grupo de Hipertensión Pulmonar y trasplante intratorácico
•Hospital Universitario de la Fundación Favaloro
Prof. Dr. Marius Hoeper
•Profesor de Medicina
•Hannover Medical School
•Departamento de Medicina Respiratoria
•Director del programa de Hipertensión Pulmonar
•Alemania
3
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Agenda
Tema Disertante
La importancia del ON en la hipertensión pulmonar
Prof. Dr. Juan Antonio Mazzei
IPDE5 en HP Prof. Dr. Jorge Cáneva
sGC en HP Prof. Dr. Marius Hoeper
Preguntas Todos
Dr Juan Antonio Mazzei
La importancia del ON en la Hipertensión Pulmonar
Académico Titular de la Academia Nacional de MedicinaProfesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax
Hipertensión Arterial Pulmonar Modificaciones vasculares
VasoconstricciónRemodelación de los vasos pulmonaresProliferación del músculo lisoInflamaciónApoptosis endotelialProliferación endotelial resistente a la apoptosisFibrosisTrombosis in-situLesiones plexiformes
DESEQUILIBRIO MEDIADORES VASOACTIVOS
MUTACIÓN BMPR2
MATRIZ EXTRACELULAR
SEÑALIZACIÓN Ca2+
MEDIADIADORES INFLAMATORIOS
(Fractalkine, RANTES, MCD-1,
IL-6)
FACTORES CRECIMIENTO(PDGF, EGF, FGF, VEGF)
VASOCONSTRICTORES(5-HT, ET-1, AT-II, Tx-
A2)
VASODILATADORES
(NO, PGI2, VIP)
REMODELADO VASCULAR
Fisiopatología de la HAP
Antiinflamatoria
Antiproliferativa
Vasodilataciónendotelio-dependiente
Anticoagulanteantitrombóticafibrinolítica
Célula endotelial
Endotelina-1
Tromboxano
Prostaciclina
Oxido nítrico
Vasoconstricción Proliferación
Vasodilatación Proliferación
Mecanismos implicados en la biopatología de la HAP
Desequilibrio entre mediadores vasoactivos
Proliferación celular/remodelado vascular
Predisposición genética
Reparación endotelial/angiogénesis
Inflamación
Mediadores moleculares en la HAPMediador Molecular
Cambio en actividad en HAP
Efectos en Vasoconstricción
Efectos en células proliferativas
Efecto en trombosis
Prostaciclina
Tromboxano A2
Óxido Nítrico ( en
plexiforme) ? ( en plexiforme)
Endotelina-1 (N/A)
Serotonina
Péptido Vasointestinal (VIP)
VEGF (N/A) (N/A)
PDGF (N/A) (N/A)
Rho-Kinasa
Canal Kv (N/A)
Angiopoyetina-1 (N/A) (N/A)
Caveolae (?) (?) (?)
5-Lipoxigenasa
Elastasa vascular
Modificado de Chan SI & Loscalzo J. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 14 - 30
NO
GTP
Relajación
L-arginina
eNOS
sGC cGMP
GMP
PDE
PGI2
Relajación
Acido Araquinoideo
PGH2
PGI2S
ATPAC
cAMP
AMP
PDE
Camino dela endotelina
Camino delÓxido Nítrico
Camino de laProstaciclina
Pre-pro-ET
ET-1
ETAETB
ETB
ET-1
NOPGI2
Relajación
Pre-ET
Contracción
ECE
Células de músculo liso
Célula endotelial
Vías señalización endotelial
Historia: había una vez….
Oxido NítricoOxido Nítrico
Alfred NobelAlfred Nobel
Ascanio SobreroAscanio Sobrero
1846. Químico italiano inventa la Nitroglicerina en el Instituto de Ciencias de Turín.
1867. Químico sueco mezcla nitroglicerina con tierra de diatomeasinventando la dinamita
Constantine HeringConstantine Hering
Medico alemán emigrado a América.Padre de la homeopatía en EE.UU.
1947 prueba y describe su uso en humanos
Historia: Constantine Hering
Hering C: Glonoine, a new medicine for headache, &c. Am J Homoeopathy 4: 3, 1849
1879
Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986
Historia: William Murrell
Lauder Brunton:• 1867. Lancet. On the use of nitrite of amyl in angina
pectoris.
• 1876. St Barts Hosp Rep Preliminary notes on the
physiological action of nitro-glycerin.
William Murrell• 1879 Lancet. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris.
1882: Parke –Davis producía en Detroit, píldoras
de 5 concentraciones diferentes
Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986Fye WB Circulation Vol. 74, No. 2, August 1986
Historia: cierra el S. XIX: muere A. Nobel
“Mis problemas cardiacos me mantendrán aquí en Paris por algunos días más, al menos hasta que mis médicos se pongan de acuerdo en mi tratamiento inmediato. Parece una ironía del destino que me hayan prescripto tomar Nitroglicerina. La llaman Trinitrina, para evitar la alarma entre los farmacéuticos y el público.
Su sincero amigo
A. Nobel”
Alfred Nobel - His Life and WorK by Nils Ringertz. Nobel Prize.org
Carta de Alfred Nobel a Ragnar Sohlman, Octubre 25, 1896,
Un mes y medio después, el 10 de diciembre de 1896 muere en San Remo como consecuencia de sus afecciones cardiacas.
Nobel nunca aceptó tomarla
Publicaciones sobre el óxido nítrico 1985 - 2014 (Pubmed)
16
Historia: NO molécula del año 1992
Science, Vol 258, Issue 5090, 1862-1865
SocietySociety
Historia: ….y finalmente el Nobel
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998"for their discoveries concerning the nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system".
Ferid Murad La NG actúa vía oxido nítrico activando la GC
Robert Furchgott (EDRF) Factor de relajación dependiente del endotelio
Louis Ignarro El EDRF es el oxido nítrico
InflamaciónInflamación
ProliferaciónProliferación
VasoconstricciónVasoconstricción
FibrosisFibrosis
La HP se asocia a disfunción endotelial, disminución de la síntesis de ON y estimulación insuficiente de la vía ON-sGC-GMPc
sGC
cGMPGTP
Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76. 19
Se investigó la expresión de ON sintasa (inmunohistoquímica, hibridización in situ, Northern blot) en el endotelio de los vasos pulmonares de 22 pacientes con arteriopatía pulmonar plexogénica, 24 pacientes con HP secundaria y 23 sujetos sanos. Gaiad A. NEJM, 1995.
ON en Hipertensión Pulmonar
N Engl J Med 1995;333: 214-21
IPAHControles
Domenighetti G. Swiss Med Wkly 2007;137:331–6.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
La disfunción endotelial empeora a medida que la HP progresa
CO
PAP
PVR
Presymptomatic Symptomatic Declining
Right heart failure
Decreasing
Time
• Nitric oxide (NO) is depleted in the lungs of patients with PH
21
Rep
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art
eria
l pul
mon
ary
hype
rten
sion
. Sw
iss
Med
Wkl
y 20
07;1
37:3
31–3
6.
O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.
Tratamientos específicos para la HP en la Via del ON
sGCestimuladores
PDE5i
Estimulación
Inhibición
PDE5i
sGC
GTPGMPc
sGCestimuladores
GMP
eNOs
Supervivencia en HP en la era moderna
1. Thenappan T et al. Eur Respir J 2007;30:1103–10. 2. Escribano-Subias P et al. Eur Respir J 2012;40:596–603. 3. Benza R et al. Circulation 2010;122:164–72.4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Nickel N et al. Eur Respir J 2012;39:589–96. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.
Poor survival in treated patients with PAH
Time (months)
0 12 24 360
20
40
60
80
100
Su
rviv
al (
%)
90%
60%
ObservedPredicted (NIH Registry)
No. at riskAll patients 56 69 98 11
3120 127 133
PredictorsGender, WHO FC, 6MWD, CO, and PVR
1 year = 85–92%1–5
3 year = 67–75%1–6
5 year <50%1
Mortality10%/year
Survival
Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004
Disfunción de las células Disfunción de las células endoteliales en HAPendoteliales en HAP
Camino de la endotelina
Camino de óxido nítrico
Camino de prostaciclina
Célulasendoteliales
Pre-pro-endotelina pro-endotelina
Receptor A de Endotelina
Endotelina 1
Antagonistasdel receptor
de Endotelina Receptor B de Endotelina
Vasoconstricciónproliferación
Células demúsculo liso
Oxido Nítrico
I arginina I citrulina
cGMP
Fosfodiesterasa Tipo 5 Vasodilatación
Anti-proliferación
Inhibidor de la Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5fosfodiesterasa tipo 5
Oxido Nítricoexógeno
Derivados de la prostaciclina
Acido aracquidónico Prostaglandina I2
cAMP
VasodilataciónAnti-proliferación
Prostaciclina(prostaglandina I2)
Lumen delos vasos
• Vía de la endotelina
• Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA)
• Vía de la prostaglandina
• Análogos de la prostaciclina
• Vía de la fosfodiesterasa
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i)
Vías terapéuticas clásicas
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Current and emerging targets of PAH therapy
O’Callaghan DS, Savale L, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M.Nat Clin Practice Cardiol 2011;19:526-38.
• Vía de la endotelina
• Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA)
• Vía de la prostaglandina
• Análogos de la prostaciclina
• Vía de la fosfodiesterasa
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i)
• Vía de la guanil ciclasa soluble
• Estimulantes de la guanil ciclasa soluble (GCS e)
Vías terapéuticas actuales
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Muchas Gracias!