IV. Mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa
• Los distintos ciclos vitales de patógenos requieren distintos mecanismos de reconocimiento y respuesta.
• Dos clases diferentes de receptores de antígeno.– Inmunoglobulinas de membrana (BCR) reconocen antígenos
situados fuera de las células. – Receptores de las células T (TCR) reconocen antígenos
transportados desde el interior celular como por ejemplo antígenos virales .
• Los mecanismos efectores de respuesta especifica son los mismos de la inmunidad innata
• Pero van a ser dirigidos por los receptores específicos del antígeno ya sea en forma de moléculas secretadas (anticuerpos) o receptores celulares de células T
Distribución y estructura de anticuerpos
• Los anticuerpos se encuentran en los líquidos corporales (humores) ergo inmunidad humoral = mediada por anticuerpos.
• Anticuerpo forma de Y con dos sitios de unión responsables de reconocimiento y un tronco responsable de la función.
Estructura de los anticuerpos
• Anticuerpos son la forma secretada del receptor del antígeno de las células B.
• Región constante (4 o 5 formas) y región variable.
• Dos cadenas pesadas y dos ligeras.
• Sitio de unión al antígeno esta formado por región variable de ambas moléculas.
Los anticuerpos se unen a moléculas de patógenos extracelulares y a sus toxinas
• Unión a toxinas bacterianas las neutraliza. • Unión a patógenos (virus) les recubre y bloquea su
acceso a las células pero a bacterias no las para.• Recubrimiento bacterias estimula:
– 1. Activación del complemento (vía clásica) forma poros y estimula fagocitosis (C3R)
– 2. Estimula directamente fagocitosis (FcR) opsonización
Linfocitos T atacan a células infectadas por patógenos intracelulares y activan respuestas de
células B y macrófagos• Los patógenos que se multiplican
en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos.
• Los linfocitos T les detectan en la superficie de las células infectadas gracias a sistemas de transporte de péptidos antigénicos destinados a sus receptores
Ag.
Y
T
MHC
Las células T reconocen fragmentos peptídicos antigénicos unidos a
moléculas de histocompatibilidad• Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células
que contienen proteínas extrañas
• Las células T reconocen sus dianas detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas que han sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad
• El reconocimiento estimula en los linfocitos T la liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras (Tc citotóxinas (perforinas) y Th citocinas)
¿Por qué se llaman moléculas de histocompatibilidad?
•En la IIWW se intentó trasplantar piel a los quemados y se observo que el rechazo se debía a diferencias genéticas en loci únicos que se denominaron de histocompatibilidad por que controlan la compatibilidad de los injertos.
•Estos genes codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T
¿Por qué las moléculas de histocompatibilidad provocan rechazo?
• Los linfocitos T han sido seleccionados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad propias.
• Sus receptores reconocen el conjunto formado por la molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño.
• Si embargo, reaccionan frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas de las células injertadas pues no han sido seleccionadas para tolerarlas.
Linfocitos CD4 y CD8 reconocen péptidos unidos a dos clases de
moléculas de histocompatibilidad• Las moléculas de histocompatibilidad
presentan una grieta en la que queda atrapado un péptido antigénico
• Hay dos tipos de moléculas de histocompatibilidad MHC
• Las de clase I recogen péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos T CD8
• Las de clase II recogen péptidos residentes en vesículas y son reconocidas por linfocitos CD4
β 1,2 α 1,2
α1,2,3
β2μ
Especialización funcional en linfocitos T CD4
• Linfocitos CD4 productores de IFNγ (TH1) son muy importantes para activar macrófagos contra bacterias intracelulares Microbacterium. – Estas viven en vesículas intracelulares evitando que los lisosomas
se fusionen con ellas. – Los linfocitos Th1 estimulan los mecanismos antibacterianos del
fagocito y producen citocinas que atraen a otras células.
Linfocitos productores de otras citocinas cooperan con células B en la producción de anticuerpos
– Linfocitos Th1 producen IFNγ estimulan producción IgG1 e IgG3
– Linfocitos TH2 producen IL-4 estimulan producción IgE
– Linfocitos TH3 producen TGFβ estimulan producción IgA
• Linfocitos reguladores negativos TRegproducen IL-10 suprime todo.
Respuesta Innata Adaptativa
velocidad Rápida Lenta (la primera vez)moléculas diana invariantes patógeno específicasRepertorio limitado amplioDistribución de receptores
No clonal clonal
Codificación de receptores
Línea germinal Se originan por reordenamiento
Reconocimientomolecular
Perfecto un receptor para un ligando
Imperfecto (distintos grados de perfección)
Memoria No SiCélulas Granulocitos y
macrófagosLinfocitos T y B
Respuesta Innata vs Adaptativa
Inmunopatología• Las enfermedades inmunes no son locales aunque
muestren focalidad en la manifestación.
• Quien causa la enfermedad esta en recirculación.
• Las células memoria antígeno-especificas y sus productos producen la enfermedad.
• Existen mecanismos reguladores negativos que provocan su remisión intermitente.
Sistema inmune y enfermedades infecciosas
• La mejor comprensión de las interacciones entre los patógenos y las células del SI puede aportar claves para manipular las respuestas inmunes y triunfar sobre la malaria, la infección por HIV y cuadros diarreicos que son causas de mortalidad muy importantes en los países menos desarrollados.
Inmunodeficiencia
• Cuando el sistema inmune no funciona el organismo se vuelve susceptible a la infección.
• Inmunodeficiencias congénitas:– Severas muerte en periodo neonatal o infancia SCID– Defectos menos graves infecciones de repetición
• Inmunodeficiencias adquiridas– Secundarias a infección– Secundarias a tratamiento inmunosupresor
El sistema inmune participa en autoinmunidad, alergia y rechazo de
órganos• Respuesta inmunitaria normal dirigida contra antígenos
inapropiados:• Contra antígenos no infecciosos
– Enfermedad autoinmune antígeno propio – Rechazo de trasplante contra antígeno de células trasplantadas– Alergia contra antígenos ambientales inocuos
• La inmunosupresión farmacológica es inespecífica y afecta colateralmente a respuestas inmunes beneficiosas
• Desarrollo inmunosupresores más específicos
Inmunoregulación antígeno especifica
• Fundamento molecular de la supresión antígeno especifica no es bien conocido células CD4+CD25+
• Inmunoregulación antígeno especifica positiva fue útil antes de conocer su fundamento para diseñar vacunas frente a agentes infecciosos
• Estimulación inmunidad especifica puede ser una nueva aproximación a la terapia del cáncer
La vacunación ha sido la medida de salud publica más eficaz contra enfermedades
infecciosas• A costes muy bajos (1$ por persona) estimula al sistema
inmune y protege durante toda la vida contra un patógeno• En España la inmunización es obligatoria y gratuita • Hay enfermedades para las que hay vacunas eficaces en
países desarrollados pero que no se administran universalmente por problemas políticos y económicos
• Hay agentes infecciosos frente a los que no hay vacunas eficaces tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV y malaria
• Los procedimientos de la inmunología y la biología molecular modernas se aplican al desarrollo de nuevas vacunas
MonocitoMacrófagoC. dendrítica
Neutrófilo BasófiloMastocito
Eosinófilo Tcooperador
Tcitotóxico
NK BCélulas
no antígenoespecífico
antígenoespecífico
Mec
anis
mo
Tip
o
Receptoresclonales
para el antígeno
FcIgGRFcIgGRC3dR
Receptorespara LPS y
manosa
FcIgER
LinfocitosLeucocitospolimorfonucleares
FcIg
AR
Reconocimiento
MonocitoMonocitoMacrófagoMacrófago
C. C. dendríticadendrítica
MastocitoEosinófiloEosinófilo
TTcooperadorcooperador
TTcitotóxicocitotóxico
BBNKNKNeutrófiloNeutrófiloBasófilo
CélulasCélulas
AnticuerposAnticuerposreceptoresreceptores
solublessolublesparapara el el
AntígenoAntígeno..
PerforinasPerforinasFasLFasL
FagocitosisFagocitosis y y exocitosisexocitosis
ExocitosisExocitosisexplosivaexplosiva
Exocitosis Exocitosis polarizadapolarizada
CD40LCD40LCitoquinasCitoquinasILIL--2,IL2,IL--4, 4, ILIL--1010IFNIFNγγ
RadicalesRadicalesoxidantesoxidantes
MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios
Anti Anti parasitparasitariosarios
RespuestaRespuesta
ProductosProductos principalesprincipales
ExocitosisExocitosismantenidamantenida
LinfocitosLinfocitosLeucocitosLeucocitosPolimorfonuclearesPolimorfonucleares
Virus bacterias y parasitos
extracelularesVirus y bacterias
extracelulares parasitos
Células tumoralesVirus y bacterias
intracelulares
DianasDianas
Respuestas y dianasRespuestas y dianas
ILIL--12, TNF,12, TNF,ILIL--1 IL1 IL--66
ComunicaciComunicacióónn IFNIFNγγ
Reflexión final• la meningitis, amenaza a 300 millones de personas en la
franja que va de Senegal a Etiopía• Una nueva cepa de la bacteria que causa la meningitis,
la W135, que han llevado consigo los peregrinos que vuelven de La Meca
• Mata al 10 % de los afectados y deja con secuelas (sordera o retraso mental) al 20%
• Se necesitarán entre 20 millones y 50 millones de dosis de vacuna entre 2005 y 2007 para prevenir la catástrofe en los próximos años.
Familia estructuralFamilia estructural Citoquinas que incluyeCitoquinas que incluye
Citoquinas de tipo 1Citoquinas de tipo 1Receptores Receptores HeteroMultimHeteroMultimééricosricos
ILIL--2, IL2, IL--3, IL3, IL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--7, IL7, IL--9, IL9, IL--11, IL11, IL--12, IL12, IL--13, IL13, IL--15; y varios factores 15; y varios factores de crecimiento de crecimiento hematopoyhematopoyééticotico..
Citoquinas de tipo 2Citoquinas de tipo 2 Interferones IFN (Interferones IFN (α, β, γα, β, γ) e IL) e IL--10.10.
Familia del TNFFamilia del TNFReceptores homo Receptores homo TriméricosTriméricos
TNF y LT algunos miembros de esta TNF y LT algunos miembros de esta familia son molfamilia son molééculas de membranaculas de membrana
Miembros de la Miembros de la superfamilsuperfamilííaa de de inmunoglobulinasinmunoglobulinas
ILIL--1 y 1 y QuimioquinasQuimioquinas..Campeones del proyecto genomaCampeones del proyecto genoma
Familias estructurales de citoquinasFamilias estructurales de citoquinas
El negocio de las vacunas• El remedio se conoce pero sólo se vende en los países
ricos de Europa, América del Norte y del Golfo Pérsico.• El suministro se lo reparten dos multinacionales, Aventis
Pasteur (Europa) y GlaxoSmithKline (GSK) (USA). • ¿Precios de cada dosis ? • El precio es de 4 euros en Europa, donde la vende GSK, y
llega a los 50 en EE UU, el mercado de Aventis. • Estos precios son inasequibles para los países africanos • El coste de producción está entre 40 y 80 céntimos de
euro• MSF ha tenido que negociar la compra de millones de
dosis
La ética de las vacunas
• Las vacunas son tan eficaces que hacen desaparecer el problema y crean otros.
• Al desaparecer el riesgo se altera la relación riesgo beneficio
• Al dejar de vacunar el riesgo reaparece• Libertad individual vs bien colectivo.
Los enemigos de las vacunas
• Las asociaciones de paranoides• Los periodistas irresponsables• Los abogados buscapleitos