SEGURIDAD DEL PLASMA DESTINADO A FRACCIONAMIENTO PROTEICO Y
DEL MEDICAMENTO HEMODERIVADO
Isabel Rodrigo Castro
División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y BiotecnologíaDepartamento de Medicamentos de Uso HumanoAgencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
Segunda Reunión Latinoamericana de Plasma y HemoderivadosLaboratorio de Hemoderivados, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina18 a 20 de octubre de 2017
SEGURIDAD DEL PLASMA DESTINADO A FRACCIONAMIENTO PROTEICO Y DEL
MEDICAMENTO HEMODERIVADO
- La seguridad de un hemoderivado.- Seguridad del material de partida: plasma
A. Selección y exclusión de donantesB. Cribado de donacionesC. TrazabilidadD. Medidas post-colecta
- El pool de plasma- Fraccionamiento y purificación: la inactivación viral - Otros agentes adventicios
Sangre total: transfusión
PLASMA para fraccionamiento
~1.000 donaciones (5.000-30.000 l)
Riesgo:
1 donación:
1-3 receptores
Riesgo:
1 donación/varios productos/
miles de receptores
procesos de fraccionamiento/fabricación
Eliminación/inactivación viral
Screening
Donantes de sangre
Potencialtransmisibilidad
Fraccionamiento 1ªLeucoreducciónFiltración
Aspectos de fabricación y control de hemoderivados, desde la recogida del material de partida (plasma), con particular atención a la seguridad viral
Donaciones individuales: Plasma
Fraccionamiento / purificación
Producto final: medicamento HD
Proceso COMPLETO de fabricación de hemoderivados
Transporte
Pool plasma
A. Selección y exclusión de donantes
B. Cribado de donaciones
C. Trazabilidad
D. Medidas post-colecta que incluyan procedimientos de examen retrospectivo
Aspectos de seguridad
MATERIAL DE PARTIDA: ORIGEN Y CONTROL DEL PLASMA
• Seguridad del donante
Descartar a los donantes a los que la extracción de sangre o plasma puede provocar complicaciones
• Seguridad del receptor
Evitar la donación de aquellas personas con enfermedades o portadoras de patógenos que pueden transmitirse por la transfusión.
Criterios:
- Edad, peso, niveles de hemoglobina, plaquetas, etc
- Sin historia de coagulopatías, no enfermedades graves del SNC, no enfermedades infecciosas, etc
A. Selección y exclusión de donantes
- Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (Council of Europe, ed. 19, 2017)
- Recomendaciones del Consejo de Europa de: a) preparación, utilización y garantía de calidad de componentes sanguíneos: criterios de aceptación de donantes, recogida y preparación de sangre y derivados; b) idoneidad de donantes
- Compendio de medidas destinadas a garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los componentes sanguíneos
- Especialmente dirigida a los centros de transfusión de sangre
A. SELECCIÓN DE DONANTES
- Informe de la OMS de requerimientos de recogida, procesamiento y control de calidad desangre y derivados plasmáticos: mínimos requerimientos de calidad.
- Directiva 2004/33/CE: requisitos técnicos de la sangre, criterios de selección de donantes.
- Guideline on the scientific data requirements for a plasma master file (PMF)(EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev.1).
HBsAg
anti-HIV 1/2
anti-HCV
Cada unidad se analiza:
B. Cribado de donaciones
Limitaciones de la selección y cribado de donaciones
Limitada sensibilidad de los métodos disponiblesLimitada sensibilidad de los métodos disponibles*
Periodo ventana durante la incubaciónPeriodo ventana durante la incubación*
Error “intrínseco” en los análisis de detección demarcadoresError “intrínseco” en los análisis de detección de
marcadores*
Imposibilidad de analizar todos los virus posiblesImposibilidad de analizar todos los virus posibles*
C. Trazabilidad
Los centros y servicios de transfusión;los fabricantes de (titulares de PMF / titulares de medicamentos hemoderivados);las autoridades reguladoras (de plasma y de medicamentos)
durante un periodo mínimo de 30 años tras la donación
deben garantizar la trazabilidad: seguimiento del donante de plasma al receptor (entendido como lote de producto terminado) y viceversa
HospitalesCada vez que se administre un producto a un paciente, se debería registrar: paciente, nombre del producto y número de lote del producto.
D. Medidas post-colecta y examen retrospectivo (look-back)
- Debe existir un sistema de información post-colecta , que afecta al centro de sangre, al titular del PMF y al fabricante del medicamento HD.
El centro de donación debe tener descritas las medidas de información al fabricante, si posteriormente a la donación se encontrara algún problema relacionado con la donación (principalmente relacionado con la seguridad viral)
- Deben existir procedimientos de examen retrospectivo (look-back) : trazar donaciones previas y análisis de muestras de retención anteriores (al menos 6 meses anteriores a la última donación negativa).
Muestra representativa de la primera mezcla homogén ea de plasma de fraccionamiento:
HBsAg, anti VIH1 y VIH2, PCR VHC
*Ig antiD adicionalmente PCR B19PV
Pool de plasma
Se guardarán muestras de cada pool de plasma al menos un añodespués de la fecha de caducidad del PT con mayor fecha de
caducidad
MÉTODOS DE FABRICACIÓN
Procesos consistentes, reproducibles, demostrables:especificaciones de pH, Tª, fuerza iónica, concentr ación, tiempo
- Métodos de precipitacióncrioprecipitaciónotros: etanol
- Métodos cromatográficos
Procedimientos de fraccionamiento / purificación
MÉTODOS DE FABRICACIÓN
Procedimientos de fraccionamiento / purificación
Fraccionamiento del plasma:
Método de Cohn-Oncley o similar
Precipitación de distintas proteínas, controlando:
• Concentración de etanol
• pH
• Fuerza iónica
• Temperatura
• Tiempo
Precipitan las proteínas de las menos solubles a las más solubles
Purificación (de cada fracción):
Cromatografía / precipitación / filtración
PROCEDIMIENTOS DE INACTIVACIÓN / ELIMINACIÓN VIRAL
ELIMINACIÓNINACTIVACIÓN
Tratamiento con solvente/detergente
Pasteurización
Calor Seco
Calor Húmedo
Bajo pH
Nanofiltración
Precipitación etanol
• Demostración de la eficacia en la inactivación-eliminación viral en el ”peorcaso” en una mimetización del proceso de fabricación.
• Principios generales: Directriz de estudios de validación viral(CPMP/BWP/268/95)
• Para hemoderivados: Capítulo 8 de Guideline on plasma-derived medicinalproducts (EMA/CHMP/706271/2010)
• Objetivo en HD :Incorporar etapas eficaces para la eliminación / inactivación de una ampliavariedad de virus de diferentes características físico-químicas .Esto permitiría cubrir virus desconocidos o virus nuevos.
Deseable incorporar dos pasos eficaces , que se complementen en su modo de acción. Al menos uno de los pasos ha de ser eficaz frente a virus no-envueltos.
ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL
• Principios generales :
• Mimetización del proceso en otro laboratorio a pequeña escala, en condicionesde “peor caso”, validando la escala reducida.
• Demostración de la eficacia en la inactivación/eliminación viral:Inóculo (“spiking”) de virus potenciales (relevantes o modelo) en escalareducida.Aplicar la etapa de fabricación a validar. Estudiar:– eliminación el virus: balance de la carga vírica– cinética de la inactivación
Cálculo: Factor de reducción
• Se realiza en un laboratorio separado (GLP).
• No extrapolable datos de otros productos.
ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL
• Factor de reducción : logaritmo de la relación de la carga viral en el materialinoculado antes y después del proceso estudiado
una etapa es eficaz si su factor de reducción, log10 reducción, es ≥4
ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL
reducción de 10veces el título devirus inicial
5
= FR 5 log
Título
tiempo tiempo
log107
102
10 h.
7
210 h.
etapa a validar
Estudios de validación de inactivación viral en hemoderivados: elección de virus
VIH-1- No es necesaria validación adicional con VIH-2- No necesaria para métodos establecidos de reducción viral. Sí para métodos nuevos.
Modelo de VHC
- Togavirus (Sindbis )- Flavivirus (YFV)- Pestivirus (BVDV)
Virus DNA envuelto
- Herpesvirus (pseudorabia)
Virus noenvueltos
• Factores de coagulación
• Ig:
• Albúmina:
- VHA- modelo de Parvovirus B19
Virus no envuelto que no hay Ab: EMC, CPV, SV40
Cualquier virus no envuelto: EMC, polio, VHA
Evaluación de riesgo de transmisión de virus(antigua CPMP/BWP/5180/03, ahora capítulo 9 de Dire ctriz de medicamentos HDs)
Destaca las líneas generales a tener en cuenta respecto a la transmisión potencial de virus por HD:
ANÁLISIS DE RIESGOS: Estimación cuantitativa de la probabilidad de que haya un virus contaminante en una dosis del producto final
Evaluar:• la cantidad teórica que puede haber en el material de partida• frente a la capacidad del proceso de fabricación de I/E viral
Considerar:• Virus iniciales potenciales: nº de donaciones, datos epidemiológicos, periodo virémico,
ensayos, periodo de cuarentena, estrategia de mini-pools, análisis de pools, etc• Capacidad del proceso de producción de eliminación/inactivación viral• Contribución de anticuerpos específicos a la seguridad viral• Estimación del número de partículas virales en el PT (“worst case”)• Experiencia clínica y vigilancia
Cuando:- En nuevas solicitudes: evaluación de riesgo de: HIV, HBV, HCV, B19, HAV- Excepto en albúmina (si cumple Ph. Eur. y por métodos establecidos de fraccionamiento
de Cohn o Kistler/Nitschmann)
Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos
VHG VTTWNV
SARS
VIHVHBVHCVHA
Parvovirus B19
Prión
ECJ y hemoderivados
• Exclusión donantes con antecedentes familiares que suponen riesgo de contraer EET, personas con transplante de córnea o duramadre, recibido tto con mdtos derivados de glándula pituitaria humana.
ECJe
• Exclusión donantes RU• Exclusión donantes permanencia RU (1980-1996)• Retirada de lotes de medicamentos si un donante desarrollara vCJD.
ECJv
Hasta la fecha no hay ningún caso clínico referenciado de transmis ión de vECJ por tratamiento con medicamentos hemoderivados
Medidas de seguridad respecto al plasma:
CHMP position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products (EMA/CHMP/BWP/303353/2010)
• analizar la capacidad del proceso de fabricación para reducir la infectividad• validación de etapas críticas de eliminación como: fraccionamiento,
precipitación, nanofiltración, de forma similar a validación de inactivación viral• ensayos de infectividad en modelos de animales susceptibles
- CHMP Position statement on Creutfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products (EMEA/CHMP/BWP/303353/2010)
- Guideline on the investigation of manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regards to VCJD risk (CPMP/BWP/CPMP7/5136/03)
ECJ y hemoderivados
Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos
VHG VTTWNV
SARS
VIHVHBVHCVHA
Parvovirus B19
Prión VHE
Virus Zika
The multiple pathogen reduction steps used in the manufacturing processof plasma-derived medicinal products have been shown to be robust in theremoval of enveloped viruses. Data from model viruses were confirmed withthe inactivation of West Nile virus and chikungunya virus [78,79]. For this reason,and in line with the regulations for West Nile virus deferral in EU Directive2004/33/EC [80], it is not essential to exclude blood donors who havereturned from affected areas from donating plasma for fractionation. It is also notessential to screen plasma for fractionation which was donated in areasaffected by Zika fever.
Virus Zika y hemoderivados
Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos
xxx?
Otros
virus??
Fuente: www.elmundo.es (25-11-2016); estudio original en Nature
Recogida de plasma Mezcla de plasma
Producto Final
Análisis de confirmación en
mezclas de plasma
virus (HIV, HCV, HBV)
Liberación de loteSelección de donantes
Cribado de donaciones
Medidas post-colecta
Eliminación e inactivación viral
60°
Seguridad de hemoderivados
� Autorización de un hemoderivado �� Autorización de un hemoderivado �
trazabilidad
Fraccionamiento y purificación
Actualización continuaFarmacovigilancia
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCIÓN