Introducción a la Inmunopatología
Dra. Marielly Herrera Maimone Pediatra e Inmunólogo Clínico
@mariellyherreramaimone
Introducción a la Inmunopatología: Objetivos
• a) Introducción: De la Inmunología a la Inmunopatología. De la Salud a la Enfermedad
• b) Inmunodeficiencias Primarias: Enfoque General.
• c) Alteraciones Específicas de la Inmunidad humoral, mediada por células, sistema fagocítico y/o del complemento.
• d) Desde las Inmunodeficiencias Primarias a la Autoinmunidad:
• e) Mecanismos Inmunes de Lesión Tisular. Hipersensibilidades (Clasificación de Gell y Coombs)
VIRUS
VIRUS
The_immunesystem.org
Órganos del Sistema Inmunitario
Tejidos generadores o primarios: Timo Médula Ósea
Tejidos periféricos o secundarios: Ganglios linfáticos Bazo Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT)
Tipos de respuestas inmunes
Zhou. Immunity, 30, may 22, 2009, 646-655
Células T reguladoras
Nagler C. Control Freaks: Inmune regulatory cells, Nature Immunology 2004; 5(2):119-22
Treg
Th1
Th17
Th2
Treg
Th1
Th17
Células del Sistema Inmune
Marcha de Disregulación Inmune
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Definición
• Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogeneo de mas de 200 enfermedades congenitas causadas por alteraciones cuantitativas y/o funcionales de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria. Están caracterizadas por una mala respuesta frente a agentes infecciosos, presentando infecciones de repetición y una mayor prevalencia de manifestaciones autoinmunitarias, alergias y enfermedad linfoproliferativa
- Martin-Nalda A. y cols. An Pediatr. 2011; 74:74-83.
Células T
• Respuesta Inmune Celular
• Regulación de la respuesta de anticuerpos
• Regulación de otras células T
• Activación de Macrófagos
• Maduran en el timo
Células B
Respuesta Inmune Humoral
Maduran en la Médula Ósea
Producción de Anticuerpos
Los anticuerpos son importantes en los procesos de MEMORIA inmunológica
Células Fagocíticas
Los Neutrófilos (PMN) constituyen la primera línea de defensa y fagocitan bacterias
Macrófagos también son células fagocíticas importantes en TBC y Micobacterias
- Registro LASID 2011
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Infecciones e IDP
• Bronquitis, Otitis, Sinusitis
• Infecciones Bacterianas Severas(Neumonia, meningitis, sepsis, etc)
• Bronquiectasia
• Abscesos cutáneos
• Linfangitis Bacteriana
• Diarrea persistente severa
• Candidiasis oral Severa
• Neumonia por Pneumocystis jirovecci
• Infecciones Virales Severas Persistentes (incluyendo Varicela Zoster)
Def
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Rezaei N, Aghamohammadi A ,Notarangelo L.. Primary Inmunodeficiency Diseases. Edit. Springer 2008. Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010
Microorganismos e IDP
Células B
Pneumococos, H. influenza
Células T Micobacterias, Virus, CMV,
EBV, VSR, VVZ, parainfluenza,
Pneumocystis j, Histoplasma,
Cryptosporidium, Toxoplasma
Fagocitos Gram(-): E.coli, Klebsiella,
Pseudmonas, Serratia, Salmonela
Gram(+): Nocardia, Lysteria
Hongos: Aspergillus, Cándida
Hongos Cándida
Modificado de Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010
• Para el año 2009 se habían descrito cerca de 200 IDP, y en más de 150 se conocía su defecto genético
- Notarangelo et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Clasificción de IDP
• IDP Combinadas: Severas o no
• ID Predominantemente de Anticuerpos: Enf de Bruton, CVID, THI, def específica de Ac con concentraciones normales de Igs y Células B.
• Síndromes bien definidos: WAS, ATM, DiGeorge
• Def de Fagocitos: Neutropenias, CGD, CHS
• Def de complemento
Generalidades
Generalidades
Por qué un niño nace con SCID
Inmunodeficiencia Severa Combinada
Disgenesis Reticular
Células NK - Deficiencia de ADA
Células B –
Células NK + Deficiencia RAG1 o RAG2
Células T – Deficiencia cadena γc
Células NK - Deficiencia de JAK3
Células B +
Células NK + Deficiencia de IL7Rα
Células T+ Células B bajas Células NK+ Síndrome de Ommen
Defectos de Anticuerpos
Hipogammaglobulinemia Transitoria de la Infancia Entre el tercer y sexto mes todos los infantes tienen niveles bajos de IgG como resultado de la disminución de IgG materna (recibida vía placenta antes del nacimiento) y el ajuste de la IgG del infante que esta comenzando a producirse. Este nivel bajo lleva como término hipogammaglobulinemia fisiológica de la infancia y usualmente no es clínicamente significativa. Es más pronunciada en los infantes prematuros debido a que la cantidad de IgG materna está disminuida. En algunos infantes el periodo de hipogammaglobulinemia es más severo o se prolonga hasta después de los 6 meses de edad.
Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy (THI)
THI
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o Enf de Bruton
• CVID: ESID 2004 (www.esid.com)
Probable: Hombre o mujer con disminución por debajo de 2 SD de 2 de las 3 principales isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM o IgA), además de los siguientes criterios:
• Inicio después de los 2 años
• Ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta a vacunas
• Descartado causas secundarias de hipogammaglobulinemia
Inmunodeficiencia Común Variable
http://www.uv.es/derma/CLindex/CLatopia/CLatop15.html
Síndrome de Wiskott Aldrich
Ataxia Telangiectasia
Sindrome de DiGeorge
Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)
• Es una Inmunodeficiencia primaria producida por la ausencia o disfunción del sistema enzimático NADPH oxidasa en las células fagocíticas, este sistema es responsable de la producción del estallido respiratorio. 60-70% ligado a X (gen CYBB) Pueden afectarse mujeres (formas AR) Incidencia 1: 200.000
Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266
• 60 % XL-CGD Defecto en el gen que codifica a CYBB (Electron transport protein gp91 phox) y reside en el cromosoma Xp21.1 . Madres portadoras
• 30 % AR-CGD. Defecto en gen que codifica NCF1 (adapter protein p47phox)
• 10 % AR-CGD • CYBA (Electron transport protein p22 phox)
• NCF2 (adapter protein p67 phox)
• NCF4 (adapter protein p40phox)
Enfermedad Granulomatosa Crónica: Tipos
. Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266
Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)
• Es una Inmunodeficiencia primaria producida por la ausencia o disfunción del sistema enzimático NADPH oxidasa en las células fagocíticas, este sistema es responsable de la producción del estallido respiratorio. 60-70% ligado a X (gen CYBB). Pueden afectarse mujeres (formas AR) Incidencia 1: 200.000
Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266
Sindrome de Chediak Higashi
Ramirez-Duque, Merino F. The Chediak-Higashi Syndrome: Description of a cluster in a Venezuelan Andean Isolaled region. J Med 1982; 13(5-6): 431-51
Vesicular Transport
Chediak-Higashi Syndrome
Olkkonen VM, Ikonen E. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1095-104
- 60 mutaciones - 2 tipos: Citotoxicidad
Autoinmunidad en IDP
Autoinmunidad
Suceptibilidad a infecciones
Verbsky. T regulatory cells in PID. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011 December ; 11(6): 539–544.
Autoinmunidad e IDP
• 1.- Defectos de los mecanismos de inmunotolerancia:
• Central: APECED
• Periférica: HIGM, CVID y IPEX
• 2.- Defectos en la inmunoproliferación y supervivencia:
• Inmnoproliferación: S. Omnen y S. De Di George
• Apoptosis: ALPs
• 3.- Defectos en las vias de señalización intracelular: WAS
• 4.- Defectos del Clearence antigénico: IgAD y Complemento
Akirav. Nature Reviews Endocrinology. 2011, 7. 25- 33
Tolerancia Central: APECED
APECED
Husebye. J Int Med. 2009. 514-529
100%
84%
64%
88%
100%
IPEX: Inmunodisregulación, Poliendocrino y enteropatía, ligada al X.
• Desde el nacimiento enfermedad inflamatoria intestinal y eczema (mayor exposición a gérmenes)
• Retraso en el desarrollo, DM-1, Tiroiditis, Addison, alergias alimentarias y citopenias autoinmune.
12 Signos de Sospecha de IDP
Inmunodeficiencias Primarias
Shearer WT, Cunningham-Rundles C. Images in Immunodeficiency. J. Allergy Clin Immunol 2007;120:982-4.
Registro Parcial de IDP
Registro Parcial de IDP
• Fuente: Red Venezolana de IDP
• Años: 2011-2014
• Total de pacientes registrados: 81 pacientes
• De 81 pacientes 22 reciben IVIG
Registro Parcial de IDP
Femenino 48%
Masculino 52%
Registro Parcial de IDP
0
5
10
15
20
25
30
35
<1 1-5 6-10 11-15 16-20 >20
Pac
ien
tes
( %
)
Edad
Registro Parcial de IDP
Defectos Autoinflamatorios
4%
Deficiencias de Anticuerpos
43%
Deficiencias de Fagocitos
20%
Enfermedades de Inmunodisregulación
5%
Inmunodeficiencias Combinadas
10%
Inmunodeficiencias Combinadas con
caracteristicas asociadas o Síndromes
18%
Herramientas Diagnósticas en IDPs
Herramientas Bibliográficas
Presentación Dra. Español, Curso Avanzado Inmunología, UCV 2011
Las Inmunodeficiencias....
Dra. Marielly Herrera Maimone Pediatra e Inmunólogo Clínico
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