EQUIPO #3
BAREÑO GERARDO ARNOLDO
MANCILLAS OJEDA RICARDO CESAR
OSUNA BURGOIN DANIEL FRANCISCO
SILVA DÍAZ BRIANDA CECILIA
Universidad Autónoma de Baja CaliforniaEscuela de Ciencias de la Salud
Unidad Valle Dorado
Patología básica
Inestabilidad genómica: facilitador de la malignidad
Agentes
ambientales
mutagénicos
Seres
humanos
Cánceres
relativamente
raros
AGENTES AMBIENTALES MUTAGÉNICOS
Silva Díaz Brianda Cecilia
Estado de acontecimientos deriva:
Capacidad reparar el daño del ADN
Muerte de las células con daño irreparable
Otros mecanismos
Senescencia inducida por oncogenes
Vigilancia inmunitaria
INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Silva Díaz Brianda Cecilia
Importancia de la reparación del ADN
Integridad del genoma Importancia
Trastornos hereditariosGenes que
codifican proteínas
Reparación del ADN
INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Silva Díaz Brianda Cecilia
Defectos hereditarios
Proteínas de reparación
Riesgo cáncer
INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Silva Díaz Brianda Cecilia
Mecanismos de reparación
Defectos en las proteínas de reparación
Cáncer humanosesporádicos
INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Silva Díaz Brianda Cecilia
Propios
genes
Reparación
DNA
No son
oncógenos
Anomalías
Mutaciones
Silva Díaz Brianda Cecilia
Inestabilidad genómica
Se pierden ambas
copias
Gen reparación
DNA
Haploinsuficiente
Silva Díaz Brianda Cecilia
Cánceres
Errores de emparejamient
o
Escisión nucleótidos
Recombinación
INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Silva Díaz Brianda Cecilia
SX DE CÁNCER COLÓN NO POLIPÓSICOHEREDITARIO (SX CCNPH)
Carcinomas
familiares
Errores de
emparejamiento
del DNA
Microsatélites
Caracterizados
por:
Ciego y colon
proximal
Silva Díaz Brianda Cecilia
G-T A-T
Silva Díaz Brianda Cecilia
Errores de
emparejamiento
del DNA
Microsatélites
Protooncogenes y
genes supresores
tumorales
Genes
BAX
MSH1
MSH2
Receptores II
De TGF-β
Células
epiteliales
del colon
Cáncer
XERODERMIA PIGMENTOSA
Silva Díaz Brianda Cecilia
Trastorno hereditario en
la reparación de ADN
Causa unión cruzada con
residuos de pirimidina
SÍNDROME DE BLOOM
Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga
Silva Díaz Brianda Cecilia
ATAXIA-TELANGIECTASIA
Silva Díaz Brianda Cecilia
Gen ATM
mutado
ANEMIA DE FANCONI
Silva Díaz Brianda Cecilia
13 genes
mutados
BRCA1
BRCA2
Tumores
Células de
numerosos estirpes
Ejemplo: Rotura de
componentes de la
matriz
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA
Comprenden
parénquima
estroma
Células inmunitariasFibroblastos
Células endoteliales
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA
MEC
Almacena
factores de
crecimiento
Secretan
EGF
MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
bFGF
PDGF
TGF
Microambiente Estromal y Carcinogenia
DesmoplasiaEstroma con abundante colágeno
producido por los fibroblastos en un
tumor.
Cel. Tumoral
Cáncer de próstata
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
EFECTO WARBURG
Glu
có
lisis A
na
ero
bia
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
EFECTO WARBURG
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
1-Microambiente
tumoral Hipoxico
Activación de HIF1a
Vasos mal formados
Expresión de enzimas de glucolisis.
Expresión de genes implicados en fosforilacion
oxidativa
Demanda de oxigeno
EFECTO WARBURG
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
División celular
Piruvato
Los carbonos del piruvato e intermediarios de la glucolisis derivan en vías anabólicas para sintetizar estructuras de
la célula.
EFECTO WARBURG
Factores de crecimiento estimulan la
captación de glucosa por las vías:
• PI3K
• AKT
• mTOR
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
LKB1 AMPK mTOR
Sindrome de Peutz Jeghers
• Autofagia: Estado en el cual las células detienen su
crecimiento y desmontan su organelos, proteínas y
membranas como fuente de carbono para producir
energía.
Efecto Warburg
Ricardo Cesar Mancillas Ojeda
PTEN
Regula negativame
nte a PI3K/AKT.
Promueve autofagia
mutado
Cel. Tumoral
sin autofagi
a
DESREGULACION DE LOS GENES ASOCIADOS AL CANCER
Vías por las cuales se afectan:
• Mutaciones puntuales• Error marco de lectura
• Deleción cromosómica • Traslocación
Daniel Francisco Osuna Burgoin
CAMBIOS CROMOSOMICOS
• Comunes (no al azar)
• Anomalías Específicas
• Aneuploidía y cambios en estructura del
cromosoma
• Tardíos
• Iniciadores del Crecimiento tumoral
Daniel Francisco Osuna Burgoin
• Clonado molecular
• Puntos de rotura
• Deleciones
Detección: oncogenes y genes supresores tumorales
• diagnostico
• Predicción del curso clínico
Gen ABL en la LMC
c-MYC en L Burkitt
IMPORTANCIA EN LOS CAMBIOS CROMOSOMICOS
Daniel Francisco Osuna Burgoin
Inversiones
PROTONCOGENES
Traslocaciones
Activarse
Tumores linfoides Hematopoyéticos
Sobreexpresión genes híbridos
proteínas quimericasPromotoras
del crecimiento.
ej. Burkitt
Daniel Francisco Osuna Burgoin
Afecta al cromosoma
• 8q24 (MYC)
• 14q32
• T(8;14)(q24;q32)
• La translocación produce mutaciones o perdida de la sec
reguladora
• se expresa a niveles altos
•Act. En linfocitos en desarrollo
LINFOMA DE BURKITT
Daniel Francisco Osuna Burgoin
LINFOMAS DE LAS CELULAS DEL MANTO
• Gen CICLINA D1 11q23
• 14q32
• Sobreexpresado (yuxtaposición)
Daniel Francisco Osuna Burgoin
• Leucemia mieloide crónica
• Leucemias linfoblasticas agudas .
tirosin-cinasa constitutiva
210 kD 190kD
CROMOSOMA FILADELFIA
Daniel Francisco Osuna Burgoin
•Factores de transcripción
•Ej:
• MLL (11q23)
50 translocaciones dif. Con varios
Genes asociados distintos
• Transcripción
Daniel Francisco Osuna Burgoin
EWSEl gen sarcoma de Ewing gen EWSR1
22q12
F de transcripción
EWS-FLI 1 Transformación
Daniel Francisco Osuna Burgoin
AMPLIFICACIÓN GÉNICA
• Aumento en el numero de genes.
Detectable por hibridación
Bareño Gerardo Arnoldo
AMPLIFICACIÓN GÉNICAEn algunos casos los genes amplificados producen cambios
cromosómicos de gran tamaño
Diminutos dobles
Regiones de tinción
homogénea
• N-MYC• ERBB2
Bareño Gerardo Arnoldo
AMPLIFICACIÓN GÉNICA• Casos mas interesantes de amplificación.
N-MYC 25-30%
ERBB2 20% C-MYC, L-MYC o N-MYC
Bareño Gerardo Arnoldo
CAMBIOS EPIGENÉTICOS
• Epigénetica: Cambios
reversibles,
hereditarios en la
expresión génica.
Células
cancerosas
Hipometilacion
global del ADN
Hipermetilacion
de promotores
selectivos
Bareño Gerardo Arnoldo
EPIGENÉTICA
Bareño Gerardo Arnoldo
EPIGÉNETICA
Supresores
tumoralesMetilación
CDKN2A
P14/ARF
P16/INK4a
Bareño Gerardo Arnoldo
CAMBIOS EPIGENÉTICOSSustancias terapéuticas que
desmetilan secuencias de ADN= Inestabilidad
cromosómica= Tumores
EZH2 enzima que pertenece al Complejo represor 2 polycomb multiproteico
Sobreexpresión de EZH2
P21
Bareño Gerardo Arnoldo
ARNMI Y CÁNCER
• ARNmi: pequeñas cadenas de ARN que no
codifican, estos median el silenciamiento
génico postranscipcional.
Traducción
Bareño Gerardo Arnoldo
ARNMI Y CÁNCER• En las células cancerosas se ha demostrado que los
ARNmi sufren cambios en su expresión, ya sea
amplificando o reduciendo la expresión y cantidad
de estos.
ARNmi
Expresión de
Oncogenes
Expresión de Genes
supresores tumorales
Bareño Gerardo Arnoldo
Bare
ño G
era
rdo
Arn
old
o
ARNMI Y CÁNCER
Delecion de
ciertos RNAmi
Expresión de 5-100
veces mayor ARNmi
Fármacos que inhiban o aumenten las funciones de los ARNmi podrían ser útiles en quimioterapia.
Aumenta expresión de prot. BCL2
(antiapoptotica)
Bareño Gerardo Arnoldo