1
INCRETINES ET EFFETS PLEIOTROPES
AVANTAGES DES ANALOGUES DU GLP1
Dr. B. Colle
Service d’endocrinologie-diabétologie
Hôpital Desgenettes
Lyon
3
Morbi-mortalité et diabète de type 2
Patients diabétiques type 2:
• Espérance de vie réduite des diabétiques 2
• Risque d'accident cardiaque ou AVC multiplié par deux par rapport au non diabétiques 2
• Risque d'amputation multiplié par 15 à 40 2
52%48%
Autres causes décés1
Décés CVD 1
1. Morrish et al. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14-S21 2. IDF. IDF fact sheet: diabetes and cardiovascular disease (CVD).
CVD, Maladies cardiovasculaires
4
Diabète un accélérateur de l’athérosclérose
6
12
22
47
31
59
91
125
0
20
40
60
80
100
120
140
0 FDR 1 FDR 2 FDR 3 FDR
Non diabétiques
Diabétiques
Cholestérol total > 200mg/dl
Pression artérielle systolique > 120mm Hg
Tabagisme
Mo
rtali
té c
ard
iova
sc
ula
ire / 1
0.0
00 p
ati
en
ts a
n
( aju
ste
me
nt
à l’â
ge)
MRFIT :Diabetes care, volume 16, number 2, february 1993
FDR: facteur de risque
5
Patients
Diabète type 2
Durée du
suivi
(année)
HbA1c % à la
randomisation HbA1c %
fin du traitement
standard
Hba1c %
fin du
traitement
intensif
Mortalité
absolue %
standard
Mortalité
absolue %
intensif
Résultats
UKPDS
N=5102
1998
53 ans
Nouveaux
diabètiques
10 7.1 7.9 7.0 1.9 1.8
Réduction
micro-
angiopathie
ACCORD
N=10251
2008
62 ans
Haut risque
cardiovasculaire
Diabète> 10 ans
3.5 8.1 7.5 6.4 4.0 5.0
Réduction
micro-
angiopathie
Augmentation de
mortalité
Arrêt de l’essai
ADVANCE
N=11140
2008
66 ans
Haut risque
cardiovasculaire
Diabète>8 ans
+5 7.2 7.3 6.5 9.6 8.9
Réduction
micro-
angiopathie
VADT
N=1791
2008
60 ans
Haut risque
cardiovasculaire
Diabète > 11.5
ans
+6 9.4 8.4 8.9 10 10
Réduction
micro-
angiopathie
Essais interventionnels
Résultats nets pour la micro angiopathie
Macro-angiopathie ( sujet de débat)
Risque hypoglycémie lors des traitements intensifs BMJ 1998; 317: 703–713.
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 The ACCORD Study Group. NEJM 2008;358:2545-59; Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2009; 360:129-139
7
Inhibiteurs d’alpha-glucosidases
Freinage de l’absorption intestinale du sucre
provenant de l’alimentation
Sulfamides & glinides
Action sur l’insulinosécrétion
Stimulation du pancréas pour
la production d’insuline
Biguanides (metformine)
Action sur l’insulinorésistance(1) la sensibilité des cellules
périphériques à l’insuline
la production de glucose par le foie
(1) Insulinorésistance : définie par une réduction de la réponse biologique à l’action de l’insuline.
Les différents traitements du diabète
Insuline
• Liaison de l’insuline aux
récepteurs des cellules
musculaires et adipeuses
facilitant l’assimilation du
glucose
• Inhibition simultanée de la
production hépatique de glucose
Muscles Foie Tissu adipeux
Muscles Pancréas Intestin Foie
Gliptines
• Stimulent la sécrétion d’insuline
• Inhibent la sécrétion du glucagon de façon glucose
dépendante
la production de glucose par le foie
Analogues du GLP-1
• Stimulent la sécrétion d’insuline
• Inhibent la sécrétion du glucagon
de façon glucose dépendante
la production de glucose par le foie
• Ralentissent la vidange gastrique
la sensation de faim
Cerveau / Foie / Pancréas / Estomac/coeur Pancréas
8
Les incrétines expliquent la différence de réponse entre charge orale et IV en glucose
Moyennes ± SE; n = 6; *p < 0,05; 01-02 = Temps de perfusion du glucose. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1996. The Endocrine Society.
Gly
cé
mie
pla
sm
atiq
ue
ve
ine
use
(m
mo
l/l)
Temps (min)
Pe
ptid
e C
(n
mo
l/l)
11
5.5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Temps (min)
02 02
Effet incrétine (~ 60% sécrétion insulinique PP)
Glucose oral
* *
*
*
* *
*
6 sujets témoins (50 g de glucose per os
ou glucose IV)
Isoglycémie par Glucose IV
GLP-1 et
GIP
activés
Libération des
incrétines par
le TD
Contrôle du
glucose plus
stable
Tube
digestif
Ingestion
d’aliment
Régulation de l’homéostasie du glucose par les
incrétines (GLP-1 et GIP)
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Insuline Glucose dépendante
par les cellules β
(GLP-1 et GIP)
Glucagon Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération de
Glucose dans le
sang par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ.
Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–
586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissu adipeux
GLP-1: Glucagon Like Peptide-1
GIP: Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide
10
Gautier JF. et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2005; 31: 233-242. Drucker DJ. et al. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-705.
Libération rapide dans la circulation sanguine
Taux circulants variables, régulation glucose-dépendante
Dégradation par l’enzyme dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV)
Demi-vie très courte : 1-2 minutes
GLP-1 (amidated form)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Argamide
7 10 15 20 25 30 35 36
Inactivation protéolytique
par la DPP-IV
GLP-1 Structure et Métabolisme
11 (1) Toft-Nielsen MB. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723. (2) Flint A. et al. J Clin Invest. 1998; 101(3): 515-20. (3) Nystrom T. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215. (4) Kieffer TJ. et al. Endocr Rev. 1999; 20(6): 876-913. (5) Farilla L. et al. Endocrinology 2003 ;144(12): 5149-58.(6) S.Mundaliar et R.R.Henry Euopean J int Med S319-S328;(7) Metab., Clin. Exp. 60, 1271–1277
Amélioration de bio marqueurs vasculaires (3)
Coeur
Diminue la synthèse
hépatique du glucose (1)
Foie
Sécrétion d’insuline
glucose-dépendante (3)
Sécrétion glucagon
glucose-dépendante (3)
Synthèse insuline (4)
Masse des cellules (5)
Sensibilité des cellules
au glucose (5)
Pancréas
Satiété (2)
Prise alimentaire (2)
Cerveau
Vidange gastrique (3)
Estomac
Le GLP-1 : principaux effets endogènes
Cardioprotection (6)
Reins
Cellules tubulaires proximales (7)
Cellules mesangiales :action anti inflammatoire
RAGE:receptor for advanced glycation end products
Réduction Angiotensine II
12
GLP-1 et diabète de type 2
4. Nauck M, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986; 29: 46-52.
5. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2004; 287: E199-206.
Comment combler ce déficit en GLP-1
chez les patients DT2?
Altération de l’effet incrétine(4)
Diminution de la sécrétion de GLP-1(5)
13
GLP-1 : deux approches thérapeutiques possibles…
Girard J. The incretins: From the concept to their use in the treatment of type 2 diabetes. Part A: Incretins: Concept and physiological functions. Diabetes Metab. 2008; 34: 550-9. Gautier JF, et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab, 2005;31: 233-42.
• Action indirecte des inhibiteurs de la DPP-IV
sur les organes cibles
• Via l’inhibition de la dégradation du GLP-1
endogène par la DPP-IV
Inhibiteurs de la DPP-IV Analogues du GLP-1
• Action directe de l’analogue du GLP-1
sur les organes cibles
• Via un apport exogène d’analogue du GLP-1
résistant à la DPP-IV
15
Liraglutide analogue du GLP-1 humain
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val
Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg
Knudsen LB, et al. J Med Chem 2000;43:1664-9. Degn KB, et al. Diabetes 2000;53:1187–94.
Demi-vie longue (t½= 13 h)
C-16 acide gras (palmitique)
His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val
Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg
Glu
Arg
7 9
36
T½ = 1,5–2,1 minutes
Dégradation par l’enzyme DPP-IV
97% d’homologie au GLP-1 humain avec
- Résistance à la dégradation par les DPP-IV - Auto-aggrégation
- Liaison à l’albumine
GLP-1 endogène (liraglutide)
16
Mesures hygiéno-diététiques et exercice physique
1 ADO 2 ADO ADO +
insuline basale
3 ADO
Programme LEAD / Essai Pratley des études de phase III
à chaque étape de la prise en charge
LEAD 3
Liraglutide monothérapie(vs glimépiride)
LEAD 1
Add-on glimépiride
(vs rosiglitazone)
LEAD 6
Add-on metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant (vs exenatide)
LEAD 2
Add-on metformine
(vs glimépiride)
LEAD 4
Add-on metformine
+ rosiglitazone (vs placebo)
LEAD 5
Add-on metformine
+ glimépiride (vs insuline glargine)
Essai de Pratley
Liraglutide vs sitaglipine
17
Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaire des diabétiques type 2
Hyperglycémie
Poids
Hypertension
Dyslipidémie
18
Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2
Hyperglycémie
poids
Hypertension
Dyslipidémie
19
Efficacité Réduction de l'HbA1c /Pourcentage de patients
atteignent HbA1c < 7%
*Significant vs. comparator. Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, lira vs. sita; add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous oral antidaibetic drug monotherapy (LEAD-2,-1) Lira, liraglutide; met, metformin; sita, sitagliptin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione
0.0
–0.4
–0.6
–0.8
–1.0
–1.2
–1.4
–1.6
–0.2
Ch
an
ge
in
Hb
A1c (
%)
SU add-on
(LEAD-1)
Met add-on
(LEAD-2)
Met + TZD
add-on
(LEAD-4)
Met + SU
add-on
(LEAD-5)
–1.3
–1.5 –1.5
Monotherapie
(LEAD-3)
51% 43%
–1.4
–1.1
–1.6
–1.2
–1.5
–1.1
Met ± SU
add-on
(LEAD-6)
–1.1 –1.1
–0.9 –0.8
–1.1
–0.5
Ex
en
atid
e
Glim
ép
iride
Ro
sig
litazo
ne
Gla
rgin
e
Glim
ép
iride
Pla
ce
bo
–0.8
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg
*
*
*
* * *
*
*
Met add-on
(Lira vs. sita)
Sita
glip
tine
–1.2
*
–1.5 *
–0.9
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-
2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (LIRA-DPP-4i)
43%
51%
28%
35%
42% 36% 35%
42%
22%
58% 54%
28%
53% 46% 54%
43%
43% 55%
22%
21
Hyperglycémie
Poids
Hypertension
Dyslipidaemia
Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2
22
-3,24 -2,87
- 1
+ 0,6
- 2
Liraglutide 1,8 mg/j
Liraglutide 1,2 mg/j
Placebo Glimépiride Rosiglitazone Insuline Glargine Exénatide
Vue d’ensemble de l’efficacité du liraglutide sur la perte de poids
Evo
luti
on
du
po
ids (
kg
)
à 2
6 s
em
ain
es
Garber AJ et al. Lancet 2009;373:473-81.
Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.
Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26:268-278.
Sitagliptine
Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-30.
Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10:2046-55.
Buse JB et al. Lancet 2009; 374: 39-47.
à 6 mois à 1 an
+1
-1
-2
-4
-3
+3
0
+2
LEAD 5 Association
Met + SU
LEAD 6 Association Met +/- SU
LEAD 2 Association
Met
LEAD 1 Association
SU
LEAD 4 Association
Met + TZD
Pratley Association
Met
-1,5
+ 1
-2,8
-2,6
p≤0,01
p≤0,01
p<0,0001
p<0,0001
+0,3
-0,1
2,1
-0,2
p<0,0001
p<0,05
p<0,0001
p<0,0001
p=0,011
p<0,0001
+1,62
-1,8
-0,43
p=0,0001
p<0,0001
NS -3,7
-2,8
-1,2
p<0,0001
23
Liraglutide meta-analyses Poster number 1894 .ADA 2010.
The Human GLP-1 Analog, Liraglutide, Improves BMI and Waist Circumference in Patients with Type 2 Diabetes: Meta-Analysis of Six Phase 3 Trials
B. ZINMAN, S. COLAGIURI, S. MADSBAD, S. BAIN, T. JENSEN, A. FALAHATI and
J. JENDLE.
Efficacité du liraglutide sur la réduction du périmètre abdominal
24
Hyperglycémie
Poids
Hypertension
Dyslipidémie
Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2
26
-0,5 -0,7 -0,9
Significatif *vs placebo ‡vs glimépiride §vs glargine
Liraglutide 1,8 mg/j
Liraglutide 1,2 mg/j
Placebo Glimépiride Rosiglitazone Insuline Glargine Exénatide
Vue d’ensemble de l’efficacité du liraglutide sur la PAS
LEAD 5 Association
Met + SU
LEAD 6 Association Met +/- SU
LEAD 2 Association
Met
LEAD 1 Association
SU
LEAD 4 Association
Met + TZD
Evo
luti
on
de l
a P
AS
(m
mH
g)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-7
-6
Garber AJ et al. Lancet 2009;373:473-81.
Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.
Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26:268-278.
Pratley Association
Met
Sitagliptine
Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-30.
Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10:2046-55.
Buse JB et al. Lancet 2009; 374: 39-47.
à 6 mois
+1
-2,3‡
+0,4
- 1,8
-2,8‡ -2,8
-0,9
- 2,3
-2,6
-5,6*
-1,1
-6,7*
+0,5
-1,4
-4,0§
- 2
-2,5
27 27
0
127
128
129
130
131
132
133
134
0 2 4 6 8 10
LS
me
an
s S
BP
(m
mH
g)
Time (weeks)
liraglutide 1.2 mg, n=896
Placebo, n=524
liraglutide 1.8 mg, n=1363
12 14 16 18 20 22 24 26
Mean SBP reduction from baseline at End of Trial:
* 2.59 mmHg (p=0.0008), ** 2.49 mmHg (p=0.003), *** -0.24 mmHg (p=0.7828)
Diminution de la Pression Artérielle Systolique Une diminution notée dès la 2ème semaine de traitement
La baisse de la pression systolique est indépendante d’une
quelconque utilisation de médicaments antihypertenseurs.
.
Fonseca et al EASD 2009
29 29
Effet vasodilatateur direct du GLP-1 via l’activation d’un récepteur
spécifique au niveau vasculaire
Le GLP-1 R est exprimé au niveau du rein dans les cellules tubulaires
proximales du rat
GLP-1 majoration de l’excrétion d’eau et de sodium
Cet effet diurétique et natriurétique a également été mis en évidence
chez l’homme
1. Barragan JM et al. Neural contribution to the effect of glucagon-like peptide-1(7-36 amide)on arterial blood pressure in rats. Am J Physiol 1999 ;277 :E784.
2. Yamamoto H et al. Glucagon-like peptide-1 responsive catecholamine neurons in the area postrema link peropheral glucagon-like peptide-1 with central autonomic control sites. J Neurosci 2003 ;23 :2939.
3. Gutzviller JP et al. Glucagon-like peptide-1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3055-61.
Diminution de la Pression Artérielle Systolique
Mécanismes
30
Hyperglycémie
Poids
Hypertension
Dyslipidémie
Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2
31 31 Plutzky et al. EASD 2009. Presentation 762. *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001 vs baseline.
Amélioration du profil lipidique et des marqueurs du risque cardiovasculaire
Méta analyse des études LEAD
LIRAGLUTIDE (n=1363)
PLACEBO (n=524)
CT (mmol/L) - 0,13 ** + 0,01
LDLc (mmol/L) - 0,20 *** - 0,13 *
HDLc (mmol/L) - 0,04 ** - 0,03 *
FFA (mmol/L) - 0,09 *** - 0,06 *
TG (mmol/L) - 0,20 ** + 0,02
BNP (%) - 11,9 ** + 1,4
hsCRP (%) - 23,1 *** - 3,0
32 32 Pettigrew et al. Diabetic Medicine 2008. - (1) Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
Evolution après 14 semaines de traitement par liraglutide 1.90 mg/jour
PAI-1 = plasminogen activating inhibitor - 1
% C
han
ge v
s p
lace
bo
–40
–30
–20
–10
0
p<0.05
–25%
PAI-1
p<0.01
–38%
BNP
NS
–20%
CRP
p=0.01
–22%
Triglycerides (1)
p values vs. placebo
Amélioration des marqueurs du risque cardiovasculaire
33
liraglutide : conclusion programme LEAD
• Efficacité sur le contrôle glycémique
• Baisse de l’HbA1c : - 1% à -1,5% à 26 semaines
• Efficacité sur le poids
• Réduction pondérale dans le programme LEAD
• Plus importante si IMC initial élevé
• Réduction de la masse grasse viscérale
• Efficacité sur la Pression Artérielle Systolique
• Réduction de la PAS : -2,7 à - 6,7 mmHg vs baseline
• Observée après 2 semaines de traitement, avant la perte de poids
• Plus importante chez les patients DT2 hypertendus
• Tolérance
• Faible risque d’hypoglycémie mais attention à l’association aux sulfamides hypoglycémiants, nécessité d’adaptation des doses
• Les troubles digestifs sont les événements les plus fréquemment rapportés : nausées fréquentes mais transitoires : 7 à 29%
34
Liraglutide : indications
Liraglutide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique
• Liraglutide en association avec :
• La metformine ou
• Un sulfamide hypoglycémiant
chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat
sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à
la dose maximale tolérée.
• Liraglutide en association avec :
• La metformine ou et un sulfamide hypoglycémiant
ou
• La metformine et une thiazolidinedione
chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies.
Après monothérapie Après bithérapie
36 36
Expression du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) au niveau des structures cardiovasculaires (modèle murin)
Smooth muscle cells
Vascular endothelium
Endocardium
Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.
Cardiomyocytes
Effets cardiovasculaires du GLP-1
Mécanismes
37 37
Majoration significative de l’utilisation
myocardique du glucose au niveau
de cœurs de rat isolés in vitro lors de
l’administration de GLP-1 et dans une
moindre mesure de son métabolite
GLP-1 (9-36)
1. Ban K et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor are mediated through both Glucagon-Like Peptide 1 receptor dependant and independant pathways. Circulation 2008 ;117 :2340-2350.
2. Zhao T et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jun;317(3):1106-13. Epub 2006 Feb 17.
Majoration de l’utilisation myocardique du glucose lors de la perfusion de GLP-1
Expliquée par une stimulation de la production de NO et de la translocation des transporteurs de
glucose GLUT-1 et GLUT- 4 sous l’effet du GLP-1
Glu
cose u
pta
ke (
mg/d
Lxm
L/m
in/g
Time (min) Time (min)
p<0.01
55
50
45
40
35
33
5 0 10 15 25 30 35 20
p=0.06
Control
GLP-1 (9-36)
GLP-1
Une action directe du GLP-1 (stimulation de l’AMPc et inhibition de facteurs
apoptotiques tels que caspase-3) mais également une modulation de l’expression
et de l’activité de gènes cardioprotecteurs tels que Akt, GSK3β, PPARβ-δ, Nrf-2 et
HO-1
Effets cardiovasculaires du GLP-1
Mécanismes
38 38
Evolution de la VO2 max
avant et après 5 semaines
(p<0,001 vs contrôle)
L’administration continue par voie SC pendant 5 semaines de GLP-1
(2,5 pmol/kg/min) chez 12 patients (8 diabétiques et 4 non diabétiques)
souffrant d’insuffisance cardiaque chronique (NYHA III ou IV) améliore
significativement la fonction cardiaque avec majoration de la FEVG, de la VO2 max
aussi bien chez les diabétiques que chez les non diabétiques.
Sokos GG et al: Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 12: 694– 699, 2006.
Evolution de la FEVG (LEVF)
avant et après 5 semaines de traitement
(p<0,001 vs contrôle)
Amélioration de la fonction cardiaque
39 39
Effet cardio-protecteur du GLP-1 Modèles d’ischémie
La taille de la zone infarcie est significativement réduite en cas de
perfusion continue de GLP-1 couplée à une injection initiale d’un
inhibiteurde DPP-IV (valine pyrrolidine VP) avant l’induction d’une
ischémie de 30 minutes suivie de 120 minutes de reperfusion
Taille moyenne de la zone infarcie exprimée en
pourcentage de la zone à risque (siège de l’ischémie) :
A = Groupe contrôle (n=6)
B = Groupe VP (n=8)
C = Groupe VP + GLP-1 (n=8)
* p < 0.001 vs. control and VP
Bose AK et al. Glucagon-like Peptide 1 Can Directly Protect the Heart Against Ischemia/Reperfusion Injury. Diabetes. 2005 Jan;54(1):146-51.
Cœurs de rats soumis à des ligatures des coronaires. (Epreuves d’ischémie-reperfusion)
40 40
Effet cardio-protecteur du liraglutide Modèles d’ischémie
Le liraglutide administré à des rats durant les 7 jours
précédant la ligature de l’artère coronaire antérieure gauche
Noyan-Ashraf MH et al. GLP-1R Agonist Liraglutide Activates Cytoprotective Pathways and Improves Outcomes After Experimental Myocardial Infarction in Mice. Diabetes. 2009 Apr;58(4):975-83. Epub 2009 Jan 16.
Taille moyenne de la zone infarcie (exprimée en
pourcentage de la circonférence du VG) dans les
groupes placebo (n=21) et Liraglutide (n=36).
* p = 0,025
Représentation de la taille de la zone infarcie
Réduction significative de la zone infarcie par rapport au groupe contrôle
21 ± 2% versus 29 ± 3%, p = 0.025
Placebo Liraglutide Placebo Liraglutide
Infa
rct (%
)
*
0
10
20
30
41
41
Effets cardiovasculaires du liraglutide :
Etude LEADERTM
Liraglutide Effect and Action in
Diabetes : Evaluation of Cardiovascular
Outcome Results
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179048
42
LEADERTM : Design
• Étude à long terme, multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer les effets du liraglutide sur la survenue d’événements cardiovasculaires
- Phase 4
- Début : Q3 2010
- Environ 9000 patients (dont 75 patients en France)
CRITERES D’INCLUSION
Diabète de type 2 :
• HbA1c 7.0%
• Naïfs de traitement antidiabétique ou traités par ADO ou traités par insuline basale (en monothérapie ou en association à ADO)
• Risque cardiovasculaire élevé
Traitement habituel + liraglutide
Traitement habituel + placebo
R A N D O M I S A T I O N
42 – 60 mois
43 43
CONCLUSION
GLP-1 natif
- Un cardioprotecteur
- Amélioration de la fonction cardiovasculaire
- Amélioration de la fonction endothéliale
Liraglutide
- Réduction de l’hémoglobine glyquée
- Effet bénéfique sur la surcharge pondérale
- Réduction de la pression artérielle systolique
- Amélioration des marqueurs de risque cardiovasculaire
chez le DT2