Imagerie en Psychiatrie
Fondation bon sauveur d’Alby
Journée scientifique du 15/10/2013
Pr Pierre Payoux, Médecine Nucléaire, Inserm U 825
C’est quoi la Psychiatrie ?
? Avant JC : psyche (ψυχή) : âme ou esprit, iatros qui signifie médecin
(médecine de l'âme ?).
1808 : Johann Christian Reil : psychiatrie = 3 approches liées entre elles.
- le modèle biologique : dérèglements organiques, biologiques,
notamment au niveau du fonctionnement cérébral,
- le modèle psychologique dans lequel on s'intéresse au
psychisme de l'individu et qu'on traite par les psychothérapies ;
-le modèle social qui s'intéresse à l'interaction du patient avec
son milieu, ainsi qu'au niveau collectif et social des troubles qu'il
présente.
20ème siècle : Avènement de la pharmacopée et de la psychanalyse
C’est quoi l’imagerie ?
D’après Malhi et al. Acta Psychiatrica Scandinavica
Morphologique
Fonctionnelle
Indispensable au diagnostic de MA quelque soit le stade de la maladie
l’IRM encéphalique doit être réalisée de manière systématique en dehors de
toute contre-indication, a défaut une TDM
2 objectifs:
Objectif principal = démarche diagnostique par exclusion
Ne pas méconnaître l’existence de lésions cérébro-vasculaires
Autres causes de démence
Deuxième objectif = démarche positive
Evaluer plus précisément les structures temporales internes (notamment les formations
hippocampiques) → atrophie
Arguments positifs supplémentaires en faveur du diagnostic de MA
Séquences recommandées:
Des séquences T1 avec coupes perpendiculaires au grand axe de l’hippocampe
Des séquences en coupe axiale et/ou coronale T2 et/ou FLAIR pour évaluer les
lésions de la substance blanche et les lésions cérébro-vasculaires, et des séquences en
coupe axiale T2* pour évaluer les micro-saignements (microbleeds) présents dans la
démence vasculaire
Scheltens, P. H. (2001). "Structural neuroimaging of Alzheimer's disease and other dementias." Aging (Milano) 13(3): 203-9.
Morphologique
IRM en séquences sagittale T1, axiale FLAIR, axiales T1 sans et après injection de
gadolinium. A. Sagittal T1. B. Axial FLAIR. C. Axial T1 sans injection. D. Axial T1 après
injection.
Astrocytome diffus de bas
grade frontal gauche (grade II)
Diagnostic différentiel
Maladie d’Alzheimer
MCI Démence
Score Largeur de la fissure
choroïdienne
Taille de la corne temporale Taille de l’hippocampe
0 Normal Normal Normal
1 ↑ Normal Normal
2 ↑↑ ↑ ↓↓
3 ↑↑↑ ↑↑ ↓↓
4 ↑↑↑ ↑↑↑ ↓↓↓
A = Taille de l’hippocampe C = Largeur de la fissure choroïdienne +++ D = Taille de corne temporale
D
Imagerie structurale
Fig. 2 Results of conjunctional VBM analysis of T contrasts I and II (HC<ce:hsp sp="0.12"/> ><ce:hsp sp="0.12"/> FES and
HC<ce:hsp sp="0.12"/> ><ce:hsp sp="0.12"/> REZ) showing GMD reductions occurring in both SZ groups versus HC. Statistical
par...
Meisenzah et al . Schizophrenia Research Volume 104, Issues 1–3 2008 44 - 60
Exemple : Schizophrénie : réduction de l’épaisseur corticale.
Imagerie Morphologique
corps « Plastiné »
Morphologique : des limites
C’est quoi l’imagerie fonctionnelle?
Techniques permettant de décrire et (parfois) de comprendre
le fonctionnement du cerveau
Deux techniques principales :
- L’IRM fonctionnelle ou IRMf
- La Tomographie par émission de positons ou TEP
Un principe fondamental :
Il existe un couplage entre l'activité neuronale et le Débit
Sanguin Cérébral Régional (DSCr).
temps (s)
DSCr
1 7 10
Stimulus
L’IRMf
Principe : l’effet Bold.
(Blood Oxygen Level Dependant )
•Les globules rouges oxygénés = oxyhémoglobine
•les globules rouges désoxygénés = désoxyhémoglobine
(paramagnétique visible en IRM).
G
La TEP
Principes :
Injection de H215O
Enregistrement de la radioactivité cérébrale
Mesure du débit sanguin cérébral
Le neurone qui fonctionne nécessite de l’oxygène donc une
augmentation du DSCr .
IRMf vs TEP
IRMf TEP
Irradiation 0 ++
Résolution spatiale et temporelle +++ +
Mesure du DSCr relative absolue
Disponibilité ++ -
Couts + +++
Confort patient 0 +++
Confort manipulateur + +++
Acquisition pour chaque sujet de deux phases de 6 images combinant des mesures
au repos (pointillés) et au cours d'un mouvement (traits pleins) consistant en la
manipulation d’un joystick de la main droite ON sous hypnose, OFF sans hypnose
Principe d’un protocole d’activation
Traitement des données :
Statistical Parametric Mapping ou
SPM (Friston et al, 1994)
G D
•Réalignement des images pour un même sujet.
•Normalisation spatiale dans un espace commun.
•Lissage pour tenir compte des variabilités individuelles.
•Comparaison des images entre elles par ANCOVA.
•Carte statistique
H215O brute H2
15O normalisée H215O lissée
Traitement des données : SPM
Choix du seuil statistique :
FWE
Family Wise Error P<0.01 et k>50
Activation motrice chez des sujets sains effectuant un mouvement de la main droite
G D G D
Exemple : Rendu des résultats
Té
mo
ins O
FF
M
PI O
N M
PI O
FF
Té
mo
ins O
FF
M
PI O
N M
PI O
FF
p<0,01 non corrigé et k>100
D’après Pitman et al.
Pour qu’un « réseau » cérébral s’active » il faut :
Un neurone viable :
Traceur de perfusion cérébral (SPECT HMPAO)
Traceur du métabolisme cérébral (TEP FDG)
Un (ou des) neurotransmetteurs
Perfusion Métabolisme Dopamine Amylose
HMPAO ECD FDG FP-CIT 3
candidats
Isotope 99mTc 99mTc 18F 123I 18F
Irradiation 3 mSv 3mSv 5 mSv 5 mSv 5 mSv
1er passage 80% 57% Sur 20 mn - -
Fixation cérébrale 5% 6% 10-15 % 7% variable
Activité circulante 10-15% 2% faible 5% variable
Elimination Foie Urinaire Urinaire Urinaire Variable
Durée 30-45 mn 30-45 mn 15 mn 30-45 mn 10-20 mn
Cout (produit) 150 € 150 € 350 € 740 € 1250 € ?
France 2013
2013 ?
Alzheimer
Corrélation anatomo-clinique
mémoire épisodique
Syndrome aphaso-apraxo-agnosique
Lésions entorhinales et hippocampiques
Cortex associatif frontal
Ensemble du néocortex associatif
Femme de 82 ans désorientation temporo spatiale
DCL: hypoperfusion postérieure
25
Les atrophies lobaires
Démence fronto-temporale.
Trouble du comportement ( inertie,désinhibition)
Modification de l ’affectivité
Réduction progressive du discours
Aphasie progressive
anomie, désintégration phonétique
Conservation de l ’autonomie ( pas de trouble mnésique)
Apraxie progressive
trouble isolé dans la réalisation des gestes fonctionnels, symboliques ou d ’imitation
Atrophie corticale postérieure
troubles d ’identification visuelle ou de la localisation spatiale (Balint)
Les atrophies lobaires
Femme de 76 ans, trouble du comportement, boulimie.
TDM et IRM sans particularité.
Neurotransmission
dopaminergique
Les outils
La synapse dopaminergique
Cellule gliale
Tyrosine
Dopa
Dopamine
Dopa-decarboxylase
L tyrosine-hydroxylase
Dopamine
COMT
Récepteur D2
Récepteur D1
Transporteurs
COMT MAO-B
Récepteur D2
métabolites
Neurone
DA
DA DA
Un seul radiopharmaceutique :
FP-CIT, DaTSCAN*
l Indications
– Détection d'une perte de terminaisons neuronales
dopaminergiques fonctionnelles dans le striatum de patients
présentant un syndrome parkinsonien cliniquement douteux, afin
d'aider au diagnostic différentiel entre tremblement essentiel et
syndromes parkinsoniens.
– DaTSCAN* ne permet pas la différenciation entre maladie de
Parkinson, atrophie multisystématisée et paralysie supranucléaire
progressive.
– Aider au diagnostic différentiel entre une démence à corps de
Lewy probable et la maladie d'Alzheimer.
– DaTSCAN ne permet pas la différentiation entre démence à corps
de Lewy et démence parkinsonienne.
P NP NAspect IRM
Cortex
Noyaux caudés
Putamen
Aspect FP-CIT
Image normale
"2 aires symétriques en forme de croissant d'égale intensité" P NP N
Image anormale
"soit asymétrique soit d'aspect symétrique mais d'intensité inégale" P NP N
Maladie de Parkinson Idiopathique
Cellule gliale
Tyrosine
Dopa
Dopamine
Dopa-decarboxylase
L tyrosine-hydroxylase
Dopamine
COMT
Récepteur D2
Récepteur D1
Transporteurs
COMT MAO-B
Récepteur D2
métabolites
Neurone
DA
Sensibilité P NP N
Neuroleptiques
Cellule gliale
Tyrosine
Dopa
Dopamine
Dopa-decarboxylase
L tyrosine-hydroxylase
Dopamine
COMT
Récepteur D2
Transporteurs
COMT MAO-B
métabolites
Neurone
DA
DA DA
Neuroleptique
DCL
MA
Démence à corps de Lewy (DCL)
Parfois, troubles corticaux DCL représente 15 à 25% des cas de MA cliniques (McKeith et al, Br J Psychiatry, 1995)
Park
Syndrome extrapyramidal au premier plan Fluctuations cognitives et hallucinations visuelles
Maladie d’Alzheimer, Démence à Corps de Lewy, Parkinson
Walker et al. JNNP, 2002.
McKeith et al. Neurology, décembre 2005
1 . Eléments essentiels : 2 . Eléments centraux : - Si 2 elts : probable. - Si 1 elt : possible. 3. Eléments suggestifs : - Associés avec 2. : probable - Isolés : possible 4. Elements compatibles : 5. Eléments de moindre probabilité 6. Séquences temporelles
Et avec une loupe :
Lancet Neurol, august 2007
Meilleure résolution que
la SPECT
Se diffuse grace à
l'oncologie
La TEP au FDG !
L’imagerie moléculaire des démences
Marqueurs d’activité synaptique:
Le FDG (!)
Corrélation avec l’histologie dans les démences dégénératives:
• Alzheimer: PL McGeer et al. Neurology, 1986
• Démence fronto-temporale: H Kamo et al. Neurology, 1987
• Maladie de Jakob-Creutzfeldt : S. Goldman et al. Neurology, 1993
Corrélation avec l’évaluation neuropsychologique
Valeur prédictive d’évolution vers la démence
Méta analyses 1990-2000 : Sensibilité 86% Spécificité 86 %
Gill SS et al. The value of positron emission tomography in the clinical evaluation of dementia.
J Am Geriatr Soc. 2003.
Patwardhan MB et al . Alzheimer disease: operating characteristics of PET—a meta-analysis.
Radiology 2004
TEP - FDG
IRM - Flair
Qu’est ce que la neurologie nucléaire
apporte au diagnostic clinique ?
44 sujets
Evaluation Clinique +
PET FDG initiale
Anatomopathologie
Evaluation Clinique à 4 ans
Jagust et al, Neurology 2007.
Evaluation clinique initiale.
TEP - FDG Age EI EF
Ana
pat
h
87 N N N
71 DT
A
DT
A
DT
A
62 DF
T
DF
T
DF
T
54 N DT
A
DT
A
N
DTA
DFT
DTA
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
Sensibilité Spécificité VPP VPN
0,76
0,58
0,7 0,65
0,84
0,74
0,81 0,78
0,88
0,63
0,76 0,8
EI FDG EF
Résultats
Conclusion : la TEP FDG (Bohnen JNM
2012)
Utile pour Diagnostic précoce et diagnostic différentiel de
MA notamment avec des troubles modérées.
Prise en charge plus précoce, meilleure planification des
soins à venir, moins de souffrance et d’incertitude pour la
famille
Possibilités de distinguer MA et DFT-DCL, remboursé aux
U.S.A. pour MA Vs DFT
Le diagnostic de certitude :
Plaques amyloïdes Dégénérescence
neurofibrillaire
Klunk et al. Annal Neurol, 2004.
Dynamique des dépôts amyloïdes
MA sporadique MA génétique
Victor L Villemagne et al, for the Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle (AIBL) Research Group. Amyloid β deposition,
neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurology
2013.
Randall J. Bateman et al. Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer's Disease. N Engl J Med
2012; 367:795-804 2012.
Vers une Médecine Personnalisée :
Perspectives thérapeutiques :
ex Solanezumab
Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s
disease. Expert pinion on biological therapy 2011.
Etudes Expédition 1, Expédition 2
2009-2012 : Test efficacité du
solanezumab versus placebo pendant
18 mois chez plus de 2000 patients
(55à 94 ans, MMS 16-28)
ADAS-cog14 au stade léger
EXPEDITION 1 et 2, analyse poolée
Octobre 2012
2013-2014
• 18F-PIB Flutemetamol (GE Healthcare) • AV1 ou 18F-BAY94 Florbetaben (Bayer/Piramal)
• AV 45 ou Florbetapir (Amyvid, Lilly/Avid)
• AZ
•AZD 4694 NAV4694 (Navidea/Astra Zeneca)
Clark CM et al. Use of Florbetapir-Pet for imaging β-amyloid pathology. JAMA 2011.
Rowe CC et al. Imaging of amyloid beta in Alzheimer's disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol 2008.
Vandenberghe R et al. 18F-Flutemetamol Amyloid Imaging in Alzheimer Disease and Mild Cognitive Impairment A Phase 2 Trial. Ann Neurol 2010.
Zsolt Cselényi et al. Clinical Validation of 18 F-AZD4694, an Amyloid- β–Specific PET Radioligand. JNM 2011.
Nouveaux critères de Dubois et al
2010 pour la maladie d’Alzheimer
prodromale
Diagnostic de la MA de plus en plus
précoce…et de plus en plus dépendant des
biomarqueurs!
MA
présymptomatique
Pas de symptomes,
Évidence de
Dysrégulation
de l’amyloide
Critères de Dubois
“modifiés”
Symptômes
très légers (SCI)
+ marqueur
amyloide
Critères de Dubois
Déficit de la
mémoire épisodique
+ un biomarqueur
Diagnostic
“standard”
Démence
Début de la MA
Aisen PS. Alzheimers Res Ther. 2009;1:2. doi:10.1186/alzrt2.
Dynamique des biomarqueurs et
progression de la MA
Anormal
Normal Temps Présymptomatique MCI
précoce MCI
tardif
Démence
LCR Aβ42
TEP-amyloïde
TEP-FDG/ SPECT perfusion
Volume hippocampique
IRM
LCR Tau
Performance cognitive
Fonction (AVQ)
TEP-FDG
Volume
hippocampique
IRM
LCR Aβ42
TEP-
amyloïde
Performance cognitive
Fonction (AVQ)
LCR Tau
Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.
Vers une médecine personnalisée en psychiatrie.
Caractérisation des modèles précliniques.
Validation des nouveaux traitements
Essais cliniques
Caractérisation des modèles précliniques.
[11C]GSK931145 marqueur des
transporteurs de la glycine type 1
Conditions basales
Après administration d’un inhibiteur des
transporteurs
D’après Passchier et al, 2010
Catafau et al
[123I]ADAM SPECT
6 semaines
paroxetine 20 mg/jour
Fixation sur les transporteurs
de la sérotonine
Validation des nouveaux traitements
[18F]SPA-RQ, marqueur des récepteurs neurokinin-1
Validation des nouveaux traitements
Imagerie en Psychiatrie
Progrès dépendront de la possibilité
De synthèse de nouveaux radioligands.
Diffusion facilitée
- Radiochimie
- Radiopharmacie
- Industriels
Intégration à la prise en charge du patient
en Psychiatrie.