Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti
Le due componenti dell'immunità
Le due componenti dell'immunità
InnataInnata• Risposta
immediata e generalizzata
• MacrofagiMacrofagi• GranulocitiGranulociti
– Neutrofili– Basofili– Eosinofili
• Natural KillersNatural Killers
AdattativaAdattativa• Risposta tardiva e
specifica• LinfocitiLinfociti
– Linfociti BLinfociti B•Umorale
– Linfociti TLinfociti T•Cellula-Mediata
Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”
Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”
• Antigeni (Ag)Antigeni (Ag)
– Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating
– Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!)
– Possono essere proteine e carboidrati
• EpitopiEpitopi
– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo
• ApteniApteni
– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria
– Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande
Cosa cerca il Sistema Immunitario
Cosa cerca il Sistema Immunitario
Differenziamento cellule del SI
Differenziamento cellule del SIMidollo osseoMidollo osseo
Staminale Staminale ematopoieticaematopoietica
Progenitrice Progenitrice linfoidelinfoide
ProgenitriProgenitrice ce
mieloidemieloide
MacrofagiMacrofagigranulocitigranulociti
MegacariocitMegacariocitii
EritrocitiEritrociti
ProgenitriciProgenitrici
MegacariociMegacariocitata
EritroblastoEritroblasto
LinfocitiLinfociti
B TB T
Plasmacellula T Plasmacellula T attivatoattivato
GranuclocitiGranuclociti
Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita
Mastocita Macrofago Dendri Dendritica Mastocita Macrofago Dendri Dendritica
Immunità InnataImmunità Innata
…la prima a presentarsi…la prima a presentarsi
• MacrofagiMacrofagi• NeutrofiliNeutrofili
– Fagocitosi dei detriti/patogeni
• EosinofiliEosinofili– Agiscono sui
parassiti
• BasofiliBasofili– Simili ai Mastociti
• Natural KillerNatural Killer– Colpiscono le
cellule infettate da virus
Cellule dell'immunità innata
Cellule dell'immunità innata
Immunità AdattativaImmunità Adattativa
…spostando il bilancio…spostando il bilancio
Origine & Sviluppo dei Linfociti
Origine & Sviluppo dei Linfociti
• Linfociti BLinfociti B– Originano e maturano nel midollo osseo
• Linfociti TLinfociti T– Originano nel midollo osseo, ma migrano e
maturano nel Timo• Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4,
CD8)• Subiscono selezione sia positiva che negativa
Linfocita a riposo
Linfoblasto
Linfocita B effettore Linfocita T effettore
LinfocitiLinfocitiCitoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata
Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo”
Citoplasma abbondante, molto RER.
• Due classi principali– TThelperhelper, T, Tcitotossicicitotossici
• Una terza classe, meno caratterizzata– TTsoppressorisoppressori
• Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene– Direttamente, attività citotossica nei confronti
delle cellule infettate da virus– Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi
Linfociti TLinfociti T
T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata
T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago
T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed
attiva il linfocita B
• Esprimono CD4•Riconoscono antigeni presentati
dal MHC II• Inducono differenziamento dei
linfociti B in plasmacellule•Produzione di anticorpi
•Regolano l'attività dei linfociti T citotossici
•Attivano i macrofagi•Secernono le citochine
(interleuchine)
Linfociti T HelperLinfociti T Helper
• TThh11– Importanti nel controllo dei batteri
aptogeni intracellulari•Mycobacterium tuberculosis e M.
leprae
•Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi
• TThh22– Forniscono il segnale ultimo di
attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo
Perchè esistono sottotipi di Th?
Perchè esistono sottotipi di Th?
Linfociti T citotossiciLinfociti T citotossici• Esprimono CD8
• Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I
• Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene
• Regolati dai T Helpers
Cos'è l’MHC?Cos'è l’MHC?• Major Histcompatibility ComplexMajor Histcompatibility Complex
– Sono proteine di membrana– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro
genoma– Maggior problema nei trapianti
• MHC IMHC I– Espresso da cellule somatiche “normali”,
presenta antigeni originati nel citosol– Endogeni ed esogeni– Riconosciuto da linfociti T
• MHC IIMHC II– Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s)Antigen Presenting Cells (APC’s)
professionali– Presentano antigeni esogeni degradati dalle
vescicole intra-cellulari– Riconosciuto dai linfociti T
• Macrofagi
• Linfociti B
– Non quelli fagocitanti!
• Cellule dendritiche
• Istiociti
Antigen Presenting Cells (APC)
Antigen Presenting Cells (APC)
Cervello Microglia
PolmoneMacrofagi alveolari
Fegato Kupffer
Milza MacrofagiRene Fagociti
Sangue Monociti
Linfonodi Macrofagi
Precursori nel midollo
Articolazioni Cellule sinoviali
Pelle Langerhans
• Li mangianoLi mangiano– Tramite
fagocitosi
• Li digerisconoLi digeriscono– Enzimi
specializzati e recettori intra-cellulari
• Li sputanoLi sputano– MHC con
l'antigene vengono posizionate in membrana
• Aspettano i linfociti T
APC caricano gli antigeni sul MHC
APC caricano gli antigeni sul MHC
Attivazione Richiede Costimolazione
Attivazione Richiede Costimolazione
Stimolazione del linfocita T “naive”
Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da
virus
• Richiede i T helper
• L'attivazione induce Espansione Espansione ClonaleClonale
– Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B
– Centri germinali (follicoli secondari)
• Sintesi di Ig con specificità “singola”
– Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG
– Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche
Attivazione dei Linfociti B
Attivazione dei Linfociti B
• Prodotti dalle plasmacellulle
• Possono essere tagliati in 2 frammenti– FFabab
• Contiene la regione ipervariabile
– FFcc
• Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche
Anticorpi(Immunoglobuline)
Anticorpi(Immunoglobuline)
•Originano da differenze nella Regione CostanteRegione Costante– IgEIgE
• Risposta allergica
– IgAIgA• Secreti dai tessuti linfoidi
della mucosa
– IgDIgD• Espressi dai linfociti B
maturi, naïve
– IgGIgG• Sono i più abbondanti• Maggior affinità
– IgMIgM• Prima classe che appare nei
linfociti B
Classi di AnticorpiClassi di Anticorpi
Immunologia Comparativa Immunologia Comparativa
•Natural KillerNatural Killer
– Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo
– Linfociti non-T/B grandi e granulari
Natural Born KillersNatural Born Killers
• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata
• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici
• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus
Evitiamo una strage
Evitiamo una strage
• Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale”
• Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio
MHC I normale riconosciuta da recettori
inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che
inibiscono segnali di attivazione
NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide
la cellula normale
MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK
attivato dai segnali che riceveUccide
NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli
inducendo la morte per apoptosi della cellual
bersaglio
• Famiglia di 20 proteine del siero
• Prodotte dal fegato
• Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento
del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità
• Vie del complemento– ClassicaClassica
• Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni
– AlternativaAlternativa• Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla
superficie batterica, non dagli anticorpi
Complemento Complemento
Tanto per complicare un po' le idee: la memoria
Tanto per complicare un po' le idee: la memoria
• Autotrapianto– La condizione
ideale!
• Isotrapianto• Allotrapianto
– È la tecnica normale!
• Xenotrapianto
Implicazioni ClinicheTrapianti
Implicazioni ClinicheTrapianti
• Tessuto cicatrizzato• Elevato numero di linfociti
T• Molti macrofagi
Rigetto Rigetto
Implicazioni ClinicheGraft Versus Host
Implicazioni ClinicheGraft Versus Host
• Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile
• Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo
Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre
Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre
• Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto
• Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I
• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T– Topi wild-type trattati con inibitori specifici
abortiscono
– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono
Implicazioni ClinicheAltre patologie
Implicazioni ClinicheAltre patologie
• Sindrome dei linfociti nudiSindrome dei linfociti nudi
– Autosomica recessiva
– Non esprimono MHC II
– Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche
• Goodpasture’s SyndromeGoodpasture’s Syndrome
– Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari
– Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari
• Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)
– Causata da legame diretto antigene a MHC II
– Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta ad immunosoppressione