Como embarazARTE!!!!Como embarazARTE!!!!
Dra. Indira CentenoMarzo. 2013
HORMONOTERAPIAEN REPRODUCCIONHORMONOTERAPIAEN REPRODUCCION
• Simular el ciclo endometrial y ovárico de manera controlada para lograr la fecundación e implantación
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
OBJETIVOS EN TRA
• Activación del generador de pulsos
de GnRH.
• Activación de la producción de
gonadotrofinas.
• Neurotransmisores.
• Esteroides.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA
• Folículo primordial
• Folículo preantral• Folículo antral • Folículo preovulatorio
60-65 díasindependien
tede FSH
Dependiente de FSH
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• La degeneración del cuerpo lúteo provoca las concentraciones circulantes más bajas de estradiol, progesterona e inhibina.
• La reducción de la inhibina A elimina una influencia supresora sobre la secreción de FSH en la hipófisis.
• La reducción de estradiol y progesterona se traduce en un incremento progresivo y rápido de la frecuencia de GnRH
• El incremento de la FSH es esencial para el rescate de la atresia a un grupo de folículos y comenzar nuevamente otro ciclo menstrual.
TRANSICIÓN LUTEO FOLICULAR
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Estradiol
FSH
LH
Progesterona
Speroff L. Fritz M. Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad. Lippincott Williams & Wilkins. 7 ª EDICION. 2006
Reclutamiento Selección Dominancia
Transición Luteo Folicular
Tam
año
folic
ular
mm
FS
H
Atresia
Umbral
Ventana
Reclutamiento: Transición de folículo independiente a dependiente de gonadotropinas
Selección: Folículo que gana dominancia sobre el resto de la cohorte folicular
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
RECLUTAMIENTO Y SELECCIÓN
FUNCIÓN DE LA FSH
• Generar el desarrollo y crecimiento folicular• Actúa sobre receptores de la célula granulosa
induciendo:• Proliferación celular• Síntesis de enzimas (aromatasas) responsables de la
conversión de andrógenos en estrógenos• Síntesis de receptores de FSH y estradiol, y mas
tardíamente de LH
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
FSH
Célula de la granulosa
Estradiol
FSH
FSH
FSH
UMBRAL DE FSH
• Nivel sérico mínimo de FSH para que éste estimule el desarrollo folicular.
• Después de alcanzado se necesita muy poca cantidad de FSH por arriba de este nivel para mantener la estimulación.
• Dicho nivel “umbral” es diferente en los distintos folículos de una misma cohorte
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Brown JB. J Obstet Gynaecol 1978;18:47-54.
FSH
Umbral
Folículo reclutado
Folículos atrésicos
Nivelplasmático
TerapiaFSH
OBJETIVO: RESPUESTA MONOFOLICULAR
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
UMBRAL DE FSH
• Incremento en el TIEMPO que persiste de FSH por encima del umbral .
• Debido a la prolongada vida media de las gonadotrofinas (20-25 hs.), se alcanza un “plateu” circulante luego de 5 días de su administración.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
VENTANA DE FSH
Baird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23
TerapiaFSH
Umbral
FSH
Nivelplasmático
Folículos reclutados
Folículos atrésicos
OBJETIVO: RESPUESTA MULTIFOLICULAR
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
VENTANA DE FSH
Baird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23
• Inducción de la ovulación Monofolicular.
• Superovulación.
• Hiperestimulación ovárica controlada (HOC)
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
TIPOS DE ESTIMULACIÒN
INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN
• INDUCCIÓN DE OVULACIÓN MONOFOLICULAR
• Se trata del uso de medicamentos para la estimulación
de uno o dos folículos maduros en pacientes con ciclos
anovulatorios.
• SUPEROVULACIÓN
• Es la estimulación del crecimiento folicular con
medicamentos para la obtención de hasta 3 folículos.
• Técnicas de Reproducción Asistida Baja
Complejidad
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA
• Es la estimulación ovárica mediante el bloqueo del
sistema de regulación de la paciente, seguido con
estimulación con drogas de fertilidad.
• Finalidad:• Crecimiento de múltiples folículos• Programación de la ovulación• Prevención de picos prematuros de LH
• Técnica de Reproducción asistida de alta complejidad.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
HORMONAS UTILIZADAS
• Citrato de clomifeno• Tamoxifeno• Inhibidores de aromatasa• Gonadotropinas
• FSH/LH• FSH• LH
• Gonadotropina Coriónica humana• GnRHa
• Agonistas• Antagonistas
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
CITRATO DE CLOMIFENO
• Greenblat y cols en 1961.
• Es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, que tiene propiedades tanto de agonista como de antagonista estrogénico.
• Es degradado por vía hepática y excretado por las heces.
• Cerca del 85% de la dosis administrada es eliminada en unos 6 días, a pesar que se pueden encontrar trazas en sangre durante un tiempo mayor.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
CITRATO DE CLOMIFENO
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Reduce el feeback (-) de los estrógenos sobre la hipófisis o hipotálamo, ya que se une irreversiblemente a sus receptores y los depleta
• Eventos adversos:
• Manifestaciones antiestrogénicas sobre el endometrio, moco cervical
• Disminuye irrigación uterina
CITRATO DE CLOMIFENO
Huges E, Collins J, Vamderkerckhove P, Liford R. Database Syst Rev DC00056,2000
• Administración:• 50 a 150 mg/d (no
deberia superar 750mg/ciclo)
• Desde el 3ro o 5to dìa por 5 días
• Ovulación:• 50 mg/ dia: 46%• 100 mg/d:21%• 150mg/dia: 8%
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• 71 a 87.5% de los embarazos con CC Se logran en los 3 primeros ciclos. (Gysler et al; 1982; Imani et al., 1998)
• Un maximo de 6 ciclos es suficiente para evaluar el logro de embarazo con CC, antes de pasar a otro tto. (Homburg R,2005)
CITRATO DE CLOMIFENO
Rostami-Hokjegan et al.2004. Metanàlisis
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
CITRATO DE CLOMIFENO
Ventana de implantación: período que inicia con la decidualización del endometrio necesaria para hacerlo receptivo
CCPgVE
hCG
INHIBIDORES DE AROMATASAS
• Bloquea la enzima aromatasa, provocando un ambiente hipoestrogènico; sin afectar los receptores de estrógenos.
• El mecanismo final será la elevación de gonadotropinas endógenas.
• Dosis: 2.5 a 5 mg diarios por 5 días desde el 3ero a 5to día ciclo.
• Sus tasas de ovulación y embarazo son comparables al citrato de clomifeno.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Hananel Holzer, Robert Casper, and Togas Tulandi. A new era in ovulation induction.FertilSteril. 2006;85(2): 277-284
GONADOTROPINAS
70 años
Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
ESQUEMAS DE ESTIMULACIÓN
• “Step up” (dosis ascendente) S. Franks, 1996
• “Step down” (dosis descendente) K. Fauser, 1997
• “Step up y Step down secuenciales”. N.Hugues, 1996
• “Step up largo” (ajuste tardío dosis) R.Homburg,1999
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Protocolo Standard (dosis fija)
37,5 – 50 Ó 75 UI
US día 8
INDUCCIÓN DE OVULACIÓN (HCG)
folículo líder 18mm
Dosis Inicial
<75 UI
Continuar igual
BAJA COMPLEJIDAD
Hugues JN. Human Reproduction vol 11 no 12 pp 2581-2584, 1996
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
PROTOCOLO STANDARD
Protocolo “Standard”
Dosis inicial : 37,5 a 50 UI /día de FSHr
• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7.
• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:
• Presencia 1 a 3 folículos de 12 a 13 mm: Continuar con la misma dosis por 3 días
• Presencia de 1 a 3 folículos 14mm: Continuar con la misma dosis por 2 días.
• Presencia de 1 a 3 folículos 17 mm: Indicar aplicación de la HCG
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Baja respuesta:
• Si el día 8 no hay folículos 10 - 12 mm, incrementar la dosis a 75 ó 100 UI, hasta encontrar folículo dominante 17mm, criterio para la administración de HCG
PROTOCOLO STEP UP
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
PROTOCOLO STEP UP
37.5 a 50 UI Aumentar la dosis
37.5 a 50 UI ó más
USHCG 10.000 UI
folículo líder 17mm
Dosis Inicial
37,5 a 50 UI
Día 8Día 2 ó 3
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Fauser BCJM. Endocrine Review 1997;18:71-106
PROTOCOLO STEP DOWN
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Dosis inicial : 100 a 150 UI /día de FSHr
• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7
• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:
Presencia de más de 4 folículos de 10 - 12 mm: Disminuir dosis hasta encontrar folículos dominantes de 17mm, criterio para la administración de HCG o cancelar
PROTOCOLO STEP DOWN
HCG 10.000 IU
folículo líder 17mm
Dosis Inicial
100 a 150 UI
Día 8Día 2 ó 3
USMás de 4 folículos
10-12m; bajar dosis
• Mejor control del número de folículos en desarrollo• Menor cantidad ciclos cancelados
• Menor tasa embarazos múltiples
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Presencia de 1 a 3 foliculos de:• 17 mm con FSH pura• 18 mm con hMG, o
• Debera evaluarse siempre el riesgo potencial de:• Embarazo multiple de acuerdo al numero de
folículos maduros (mayores de 16 mm.)• SHEO segun el numero de folículos
secundarios de 10 a 14 mm.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
CRITERIOS ULTRASONOGRAFICOS PARA DETENER LA ESTIMULACIÒN
Dickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
• La ovulación ocurre unas 10-12 horas posterior al pico de LH y 24-36 horas después del pico de estradiol.
• El pico de LH inicia la continuación de la meiosis en el ovocito, la luteinización de la granulosa, la expansión del cúmulo y la síntesis de Pg y otros eicosanoides.
• La FSH, la LH y la progesterona estimulan una serie de enzimas proteolíticas lo que provoca la digestión del colágeno en la pared folicular y la liberación del ovocito.
CICLO MENSTRUAL: Ovulación
E2
LH
OV
UL
AC
ION
14-24 H 10-12 H
GONADOTROPINA CORIONICA HUMANA
• Sustituto del pico de LH.
• Genera luteinización de las células de la granulosa.
• Desencadena la ovulación entre 36 y 40 horas posterior a su administración.
• Actualmente se utiliza la hCG recombinante.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
SHEO CRITERIOS PARA NO DAR HCG
• Ecografia transvaginal
• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sin aspiración folicular.
• Estradiol plasmático > 2.500 pg/ml sin aspiración folicular
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Dickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
Flare-up
GnRH receptor desensibilizaci
òn
ProtocoloLargo GnRH Agonista
PituitariaPituitaria
GnRH
supresiònGonadotropina
FSHLH
GnRHreceptor
GnRHreceptor
HipotàlamoHipotàlamo
GnRH agonist
a
GnRH
FSHLH
ProtocoloGnRH Antagonista
PituitariaPituitaria
GnRH
Supresiòndirecta de gonadotropinas
GnRHreceptor
GnRHreceptor
HipotàlamoHipotàlamo
GnRHantagonist
a
FSHLH
GnRH agonist
a
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
AGONISTAS Vs ANTAGONISTAS DE GnRH. MECANISMO DE ACCIÓN
0 1 2 3 SEMANAS
GnRH antagonist
FSH Protocolo Antagonista GnRH
GnRH agonist
FSH Protocolo largoGnRH(a)
Flare-up
Pituitary downregulation
Directgonadotropinsuppression
LH
Time
Borm and Mannaerts. Hum Reprod. 2000;15:1490.
GnRH Agonista vs GnRH Antagonista:PROTOCOLOS
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Benavida CA., et al. Comparasion of different regimens of a gonadotropin-realising hormone analog during ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;53:479-85.
ESQUEMAS AGONISTAS DE GnRH
GnRH-a
-7 1 2 3 HCGDía del ciclo
ProtocoloUltracorto
ProtocoloCorto
Fase folicularDown-regulation
Fase lutealDown-regulation
Ultra largoDown-regulation
GnRH-a
GnRH-a
GnRH-a
GnRH-aFSH
FSH
FSH
FSH
FSH
• Ultracorto
• Ciclo Corto
• Ciclo Largo
• Ultra largo
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
SEGUIMIENTO
• Monitorización de los ciclos:• Ecografía transvaginal:
• Crecimiento folicular (1.7 mm/diario)
• Grosor y tipo de endometrio
• Moco cervical• Colocar hCG cuando
folículo este entre 19 – 21 Mm.
• Debe evaluarse el riesgo de embarazo múltiple cuando hay mas de 3 folículos > 16 Mm.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Dickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
PORQUE DEBEMOS MONITORIZAR
• Utilizar dosis adecuada
• Evitar hiperestimulación severa
• Evitar embarazos múltiples
• Conocer momento adecuado de hCG
• Evaluar respuesta
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
SOPORTE LUTEAL
• Defecto en la secreción de LH podría inducir a defecto en la fase lutea de ciclos estimulados (20%).
• Retroalimentación negativa a nivel hipofisaria por altos niveles de esteroides en FLT, puede inducir a luteolisis prematura y/o secreción defectuosa de progesterona.
• Uso de GnRH (a) PL, llevan a una disminución de la secreción de LH.
• Remoción de células de la granulosa durante la recuperación ovocitaria.
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Ahmet Erdem, et al. Fertility and Sterility.2009, 91 (6) :21508 -2513.
Jabbour et al. Regulation of menstrual Function. Endocrine Reviews, 27(1):17-46.2004
Agentes vasoactivosFactores quimiotaticos
Cèlulas NKMonocitosmigracion
MMPactivacion
FISIOPATOLOGIA DEL CICLO MENSTRUALFISIOPATOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL
SOPORTE LUTEAL
Progesterona
Oral IM Vaginal
Absorción Requiere altas dosis para absorción
Rápida Rápida
Biodisponibilidad
Baja Alta Alta
Efectos secundarios
Sedación SonrojoNauseasRetención liquida
DolorReacción alérgicaInflamaciónAbsceso estéril
Inflamación Leucorrea
Dosis 200-800 diarios 100 mg diarios
-Supositorios 25mg BID (Máximo 200mg BID)-Gel 90 mg diarios-Cápsulas 200mg 2 a 4 veces al día
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
RESUMEN
• La fisiología del CM es la base para lograr una buena estimulación ovárica.
• Teoría Umbral.
• Teoría Ventana.
• Tendencia en baja complejidad a estimulación ovárica tipo monofolicular o superovulación
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Bart C. J. M. Fauser C.J.M and van Heusden AM. Manipulation of Human Ovarian Function: Physiological Concepts and Clinical Consequences. Endocr. Rev. 1997 18: 71-106.
RESUMEN
• Monitoreo ecosonografico de los folículos y endometrio.
• Evitar embarazos múltiples o SHEO
• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sin aspiración folicular.
• Soporte luteal en ciclo de HOC
Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN