HIDROPS FETAL DE CAUSA INFECCIOSA
Dr. José Antonio Salinas Hospital San Juan de Dios
Clínica Las Condes
Introducción 1
Fisiopatología 2
Etiología 3
Estudio Diagnóstico 4
HOJA DE RUTA
Tratamiento HFNI 5
HFNI de causa infecciosa 6
Conclusiones 7
• Descrito por primera vez por Ballantyne en 1892
• Identificado en 1932 como la etapa final de la eritroblastosis fetal
• 1943 Potter describe por primera vez su presentación no asociada a sensibilización Rh (concepto de Hidrops fetal no inmunológico)
• 1960 introducción de profilaxis con gammaglobulina anti-D contra sensibilización Rh
1 INTRODUCCION
Hidrops fetal inmune
(HFI)
Hidrops fetal no inmune(HFNI)
MurphyJ.NeoReviews Vol.52004DésiletsV.JObstet Gynaecol Can2013
INTRODUCCION
DEFINICIONAcumulación patológica de líquido en 2 o más compartimientos fetales: pleural, peritoneal, pericárdico, celular subcutáneo (edema > 5 mm)
Edema placentario y PHA frecuentemente asociados
No es un diagnóstico en sí mismo, sino más bien un síntoma y etapa final de una serie de trastornos
Randenberg A.NeonatalNetwork2010
INTRODUCCION
I N C I D E N C I A A C T U A L M E N T E
EMBARAZOS
Condiciones étnicas o zonas epidémicas con
mayor incidencia
1/2500 - 1/4000 10 -15% HFI
85 -90% HNFI
50% RNV
80% fetal + neonatal
• Etiología• EG al diagnóstico• Época del año• Zona Geográfica• Raza
M O R T A L I D A D
FISIOPATOLOGÍA
Acumulación de líquido en tejidos y cavidades ocurre
cuando se produce un desbalance entre producción
v/s reabsorción de líquido intersticial
BraceRA.Fetalandneonatalphysiology2004RandembergA.NeonatalNetwork2010
PERMEABILIDAD CAPILAR AUMENTADA
COMPARTIMIENTO INTERSTICIAL ALTAMENTECOMPLACIENTE CONPOCOAUMENTODEPHI
RETORNO LINFÁTICO FUERTEMENTE INFLUENCIADOPOR LAPVC
Condiciones fetales
que favorecen edema:
ALÍQUIDOS YPROTEÍNAS
Distribución anormal de fluidos en HFNI
2
FISIOPATOLOGÍA
Aumento presión hidrostática capilar• Aumento PVC (compresión vena cava, falla
cardíaca)• Obstrucción drenaje venoso• Falla cardíaca congestiva (malf. congénitas,
arritmias fetales, malf. vasculares)
Disminución del flujo linfático• Obstrucción al flujo (malformaciones
linfáticas, compresión externa por masa Tx o extra Tx)
• Aumento de PVC (falla cardíaca)• Flujo linfático reducido por hipomotilidad
Disminución presión oncótica capilar• Falla en producción hepática de
albúmina (infección / congestión)• Pérdidas de albúmina (Sd. Nefrótico,
quilotórax)• Pérdida de indemnidad capilar
Aumento permeabilidad de membrana a líquidos o solutos• Hipoxia (insuficiencia placentaria,
anemia severa)• Infección (Endotoxinas, mediadores
inflamatorios)
HIDROPS
FETAL
3 ETIOLOGÍA
NortonM.AmJObstet Gynecol 2015
MurphyJ.NeoReviews 2004
ETIOLOGÍA
Virus EspiroquetasParvovirus B 19 Treponema pallidum
Citomegalovirus Leptospira
Virus Herpes simplex
Virus coxsackie
RubeolaParásitos Bacterias
Toxoplasma gondii Listeria monocytogenesTrypanosoma
4 ESTUDIO DIAGNÓSTICO HFNI
Raza (alfa-talasemia)
HISTORIA CLÍNICA
Antecedentes familiares (Enf. metabólicas, anomalías congénitas)
Antecedentes personales (DM, hidrops previos, muertes perinatales, ictericia en hijo previo, historia de infecciones, antecedente de exantema, viajes, contacto con niños pequeños)
Hemograma completo, Grupo sanguíneo y Rh, Ac irregulares
LABORATORIO MATERNO
Pruebas hepáticas, ac. úrico y pruebas de coagulación (sospecha “mirror syndrome”)
Serologías: IgG e IgM de parvovirus B19, CMV, toxoplasma, rubéola (ausencia inmunidad previa), sífilis (VDRL o RPR)
Test de Kleihauer-Betke (hemorragia feto-materna)
Casos seleccionados: EF hemoglobina, G6PD, Ac Ro y La, Cariotipo
GCBarcelonaHospitalUniversitari 2013
ESTUDIO DIAGNÓSTICO HFNIESTUDIO FETAL
Ecografía
Ecocardiografía
Estudio de LA
Estudio de sangre Fetal
En casos seleccionados§ Estudio enfermedades metabólicas§ Estudios DNA§ Estudios Hemoglobina
§ QF-PCR y array-CGH§ Hemograma completo§ Grupo sanguíneo§ Test de Coombs directo§ Perfil hepático
§ QF-PCR y array CGH (cariotipo molecular)§ Estudio infecciones PCR-DNA (parvovirus B19, CMV, VHS,
enterovirus, toxoplasma)§ Reserva de LA en Laboratorio
§ Anatomía detallada: malformaciones, marcadores ecográficos de infección.
§ Volumen de LA y grosor placentario§ Estudio Doppler: Vmax de la ACM. § Doppler arterial y venoso § Perfil biofísico. Movimientos fetales
§ Estructural y funcional.
• Transfusión intrauterina en anemia: aplasia adquirida de glóbulos rojos materna, hemorragia feto-materna, hemólisis fetal por déficit G6PD, infección fetal por parvovirus B19, anemia de origen desconocido)
• Aspiración de cavidades o shunt: derrame pleural, ascitis, quistes pulmonares, MAQ/secuestro, linfangectasia pulmonar.
• Tratamiento intravascular o materno de la arritmia fetal: taquiarritmia, bloqueo AV (anti-Ro/La)
• Cirugía fetal: MAQ/secuestro, teratoma sacrocoxígeo, STFF
MurphyJ.NeoReviews Vol.52004GCBarcelonaHospitalUniversitari 2013
TRATAMIENTO
MANEJO INTRAUTERINO
5
MurphyJ.NeoReviews Vol.52004
• Preparación para reanimación avanzada• Intubación + VPP• Paracentesis abdominal, pleural bilateral
• Instalación CVU para reanimación – transfusión GR urgencia• Manejo en UCI – monitoreo invasivo – Ventilación mecánica• Soporte inotrópico para manejo falla cardíaca (evaluación frecuente)
• Surfactante pulmonar según EG y condición clínica• Drenajes pleurales para manejo derrames recurrentes• Balance Hidroelectrolítico (restricción volumen/uso de diuréticos)
• Reposición albúmina en caso de pérdidas aumentadas• Prevención/Tratamiento infección adquirida (invasión, pérdida LF,
gamaglobulinas por drenajes)
• Terapias específicas para etiologías infecciosas, Enf. metabólicas
TRATAMIENTO
MANEJO NEONATAL
ETIOLOGIA INFECCIOSA
Parvovirus B19 es el principal agente infeccioso asociado a HFNI
DesiletsV.JObstet Gynaecol Can.2013
6 HFNI DE CAUSA INFECCIOSA
CMV, Toxoplasmosis, Sífilis, Rubeola y Varicela pueden también asociarse
Infecciones intrauterinas son causa de aproximadamente el 7% de los HFNI (4 – 15%)
Considerar etiología infecciosa cuando HFNI se asocia a hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis, lesiones SNC
90-95% madres asintomáticas à 5-10 % malestar general, fatiga, mialgias, cefalea, Sd. tipo mononucleosis, rash(autores reportan hasta 30% sintomáticas)
CofréF.RevChilenaInfectol2016StevenD.Seminars inPerinatology 1995HydeTb.Rev Med Virol2010
INFECCIÓN POR CMVCMV es un virus ADN de la familia Herpesviridae
Virus endémico, de alta prevalencia en la población general (50-85 % adultos en USA y hasta 93% en países en desarrollo)En Chile seroprevalencia materna 90% en embarazadas de NSE bajo y 50% en NSE alto.
Permanece latente de por vida con reactivaciones(inmunosupresión, desnutrición, uso corticoides, embarazo)
Transmisión por contacto directo con fluidos corporales, sexual, transfusiones, trasplantes, vertical, leche materna
RawlinsonWD.Curr Opin Infect Dis.2016KennesonA.RevMedVirol2007Beksac MS.ActaObstet Gynecol Scand.2001
INFECCIÓN POR CMV
• Infección congénita más frecuente (0.2 – 2% de todos NV)• Tasa de transmisión fetal 20 veces mayor con primoinfección que
con infección materna recurrente (30% v/s 1,4 %)• Asociada a 0,3% de mortinatos y 0,5% de muertes neonatales• Infección congénita asintomática en el 90% de los casos• 10% restante à Ictericia, petequias, hepatoesplenomegalia,
discapacidad auditiva, alteraciones neurológicas (microcefalia, compromiso del neurodesarrollo, retardo mental)
• Compromiso neurológico presente en el 54% de los RN sintomáticos (McMullan et al 2014)
• CMV es causa poco frecuente de Hidrops fetal (pero representa el 1 a 2% de todos los HFNI)• Posibles mecanismos: falla cardíaca congestiva, anemia, sepsis, aumento de
permeabilidad capilar
RossSA.JInfect Dis.2014Bialas KM.Clin Perinatol.2015
calcificaciones cerebrales, ventriculomegalia, microcefalia, hepatomegalia, cardiomegalia, ascitis aislada, RCIU, engrosamiento placentario
INFECCIÓN POR CMV
HALLAZGOS ECOGRÁFICOS:
• No hay consenso en screeninguniversal a embarazadas (pocos países).
• Test serológicos no tienen adecuada sensibilidad ni especificidad .
• Utilidad de test de avidez IgG
• Orientación por hallazgos ecográficos
• Cultivo viral o PCR en tiempo real en la embarazada confirman infección materna reciente/primoinfección(igual que baja avidez IgG)
AustralianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology 2016
INFECCIÓN POR CMV
ESTUDIO MATERNO
• La primera herramienta de sospecha y estudio es la ecografía
• Muestras LA < 21-22 sem EG o antes de 6 a 9 sem desde primoinfección habitualmente no detectan CMV (probablemente por el tiempo en que feto inicia excreción al LA)
• Amniocentesis permite detectar la infección congénita por CMV àPCR alta sensibilidad (92-98%) y especificidad (90-98%) pero dependiente del momento de toma de muestra LA
AustralianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology 2016
INFECCIÓN POR CMV
ESTUDIO FETAL
MANEJO DE LA MADRE Y EL FETO
Rawlinson W.Curr Opin Infect Dis 2016
INFECCIÓN POR CMV
Estudios fase II y fase III en desarrollo
Tratamiento durante el embarazo:
Efecto beneficioso en pequeños estudios
§ Globulina hiperinmune CMV§ Inmunoglobulina intravenosa§ Antivirales (foscarnet, cidofovir)
Tratamiento del RN:
Buena evidencia, pero efectos adversos significativos
§ Ganciclovir§ Valganciclovir
Tratamiento fetal:
§ Transfusión fetal si es necesario
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19• Virus DNA de hebra única. Familia Parvoviridae
descrito en 1975• Transmisión por gotitas, hematógena y vertical• Receptor P-antígeno se encuentra en:
• Eritroblastos, megacariocitos (precursores eritroides)• Eritrocitos• Sinoviocitos• Tejido placentario• Miocardio fetal• Células endoteliales
• 50-75% de mujeres en edad fértil han desarrollado inmunidad contra Parvovirus B19
• Incidencia durante gestación 1 – 3 % àTransmisión fetal ocurre en 17 a 33 % de los casos
• Riesgo de muerte fetal +/- 9% (13% antes de las 20 sem / 0,5% después)
Chisaka H.Rev Med Virol2003InsunzaA.Rev chil obstet ginecol 2012LamontRF.BJOG2011
InsunzaA.Rev chil obstet ginecol 2012CraneJ.JOGC2014
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19
Síntomas fase postvirémica: exantema cutáneo, prurito, poliartropatía (hasta 50% embarazadas)
Viremia ocurre 1 semana post primoinfección (4 a 14 días) : excreción en secreciones respiratorias (mayoría asintomático / fiebre / síntomas prodrómicos)
10 – 12 días desde primoinfección aparece IgM específica : Mayor riesgo de transmisión vertical
1 semana después aparece IgG
Síntomas fase virémica: fiebre, cefalea, mialgias, CEG, prurito, eritema (raro en adultos)
Más frecuente en 1° mitad del embarazo
BrownT.Lancet 1984CraneJ.JOGC2014
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19Principal agente infeccioso asociado a HFNI
Primer caso reportado en 1984
HF presente en 2,9% embarazadas infectadas
Anemia fetal asociada a corta vida ½ de GR fetales (hematopoiesis hepática)Miocarditis fetal (falla cardíaca)Daño hepático (directo e indirecto)
3 semanas (2 a 6) entre primoinfección y aparición de Hidrops
Mecanismos de producción
AdaptadodeCraneetal.J.JOGC2014
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19
ESTUDIO MATERNO
• No se recomienda screeningsistemático en embarazadas
• Estudiar status inmunológico en embarazadas expuestas o con síntomas
• IgG e IgM específica.
EndersM.Prenat Diagn 2004CraneJ.JOGC2014Bonvicini F.CurrentOpinioninVirology2017
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19
• Infección puede detectarse en LA o suero fetal• IgM fetal se produce desde las 22 sem gestación à falsos (-)• PCR altamente específica (nested PCR / RT-PCR) à
partículas virales presentes en fase virémica • Amniocentesis o cordocentesis altamente invasivas (no se
realiza de rutina à Eco doppler Vmax ACM altamente sugerente de anemia severa
à Estudio de otras etiologías
Si se hace cordocentesis evaluar recuento plaquetas (38 a 64% de trombocitopenia severa asociada)
ESTUDIO FETAL
INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19
No hay tratamiento específico (Cidofovir- hidroxiurea in vitro)MANEJO FETAL :
Manejo expectante
(EG < 20 sem)
Fairley CK.Lancet 1995VonKaisenberg CS.Ultrasound Obstet Gynecol.2001
Al-Khan.InfectDisObstetGynecol2003BonviciniF.Antivir Res2015
BonviciniF.Biochem Pharmacol 2017
Transfusiónintrauterina de GR (< 28
sem)
Considerar adelantar
parto, si está cercano al
término
Reportes anecdóticos
de uso de Gamaglobulina intraperitoneal
No hay estudios randomizados de transfusión fetal:• Fairley reporta reducción de riesgo de aborto de 7
veces con transfusión GR v/s manejo expectante• Revisión 14 estudios observacionales (1436 casos)
sobrevida 82% v/s 53% a favor de transfusión GR
INCIDENCIA
0,15/1000 NV en USA (2016)
En Chile 0,24-0,25/1000 NV (2014)
OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI
INFECCIÓN
CONTACTO
fetal ocurre durante espiroquetemia materna o por contacto con
lesiones genitales al parto
TRANSMISIÓN
Sífilis primaria y secundaria a
cerca del 100% de los fetos
• 50% abortos, mortinatos, muerte neonatal
• 50% sífilis congénita
DIAGNÓSTICO
Estudio embarazada Test no
treponémicoscuantitativos (VDRL)
• Confirmación con pruebas treponémicas
• Seguimiento serológico
SÍFILIS CONGÉNITA (TREPONEMA PALLIDUM)
OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI
60% de RN asintomático à manifestaciones antes de 2a40% sintomático: multisistémica (grave) u oligosintomática
Hidrops infrecuente (anemia, hipoalbuminemia y sepsis)
• Estudio RN: No existe un prueba Dg que confirme la infección
• Test no treponémico > 2 diluciones a la madre• Estudio en LCR• Control 3-6 meses para evaluar curva
• Tratamiento PNC G sódica
SÍFILIS CONGÉNITA (TREPONEMA PALLIDUM)
Incidencia Infección congénita 1/3.000 a 1/20.000 NV
85% casos contagio periparto / 10% posnatal y 5% intrauterino à primoinfección o recurrencia
Vía de transmisión transplacentaria o ascendente
60 a 80% de la madres asintomáticas al parto y sin historia de herpes genitalManifestaciones clínicas RN:
Diseminada à mayor mortalidad asociada (hepatitis, CID, neumonitis, encefalitis)SNC à mayor morbilidad y secuelas asociadasSEM (skin, eyes, mouth) à mayor presencia de lesiones cutáneas
Hidrops se presenta de manera infrecuente (9% en reporte de 64 casos en 46 años)
Todos los casos de HFNI reportados fallecen
Estudio RN: cultivo viral vesículas, faringe, conjuntivas, recto, orina y sangre. PCR en LCR
Tratamiento: Aciclovir ev Wolfert etal.Journal ofClinical Virology 2011Nazia K.Neoreviews 2018
OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNIVIRUS HERPES SIMPLEX
§ Infección materna subclínica 85%à Dg serológico§ 70 a 90% RN asintomáticos al nacer§ Lesiones coriorretinianas y encefálicas son las más frecuentes y relevantes§ Hidrops es poco frecuente
AptW.RevMedClin Condes2014;CofréF.Rev ChilenaInfectol 2016
OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNITOXOPLASMOSIS
• Zoonosis más frecuente en el mundo. 40% de población adulta en Chile se ha infectado
• Toxoplasmosis congénita Incidencia 0,1 a 1/1000 NV • 85% mujeres en edad fértil susceptibles a infección
aguda à riesgo de transmisión al feto• Riesgo de transmisión fetal 40% à >or riesgo a >or
edad gestacional (hasta 90% al término)• > riesgo de secuelas severas a <EG (50% 1° trimestre
– 25% 2° trimestre – 3% 3° trimestre)
OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI
• Estudio materno: serología (IgG, IgM, avidez de IgG, IgA)• Estudio fetal: PCR en líquido amniótico o sangre fetal más rápida y sensible que serología,
cultivo o inoculación en ratón)
IgM o IgA en sangre se considera diagnóstico. Si son negativos no descartan : PCR sangre, orina y LCR
Estudio neonatal
Pirimetamina + sulfadiazina + ácido fólicoTratamiento
TOXOPLASMOSIS CONGÉNITA
AptW.RevMedClin Condes2014;CofréF.Rev ChilenaInfectol 2016
CONCLUSIONES
CONCLUSIONESHF es la acumulación patológica de líquido en 2 o más compartimientos fetalesHFNI es el tipo más frecuente desde introducción de gamaglubulina anti D en la 2ª mitad del siglo XX (85%)Incidencia 1/2500 a 1/4000 embarazos
Alta mortalidad (80% sumando muerte fetal y neonatal)Principales causas son cardiológicas, genéticas/cromosómicas, hematológicas e infecciosas (7%)
Considerar origen infeccioso cuando hidropsse asocia a hepatoesplenomegalia, ascitis, lesiones SNCEtiologías infecciosas más frecuentes: Parvovirus B19, CMV, Treponema pallidum, VHS, Toxoplasmosis
Estudio debe considerar: Historia clínica, laboratorio materno, ecografìa fetal, estudio LA y sangre fetalCMV es la infección congénita más frecuente (1%) pero es causa poco habitual de HidropsInfección por Parvovirus B19 es menos frecuente, pero se asocia a mayor incidencia de HFNI (anemia fetal)Treponema pallidum, VHS y Toxoplasma gondiison causas menos frecuentes de HFNIManejo fetal incluye transfusión fetal GR, aspiración de cavidades, procedimientos o Qx
Manejo neonatal debe considerar reanimación avanzada en centro 3º, paracentesis pleural-abdominal, manejo en UCI, soporte hemodinámico, drenajes pleurales, BH estricto y reposición de albúmina y pérdidas
HIDROPS FETAL DE CAUSA INFECCIOSA
Dr. José Antonio Salinas T.Hospital San Juan de Dios
Clínica Las Condes