GMMG –Studien
Hartmut GoldschmidtSektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V, Universität HeidelbergNationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg
Myelomtage 2012 Heidelberg
• Ergebnis nach 6 Tagen:• ein Matrose der Zitrus-• früchte-Gruppe ist gesund, • der zweite deutlich • gebessert.
Skorbut-Studie (James Lind 1758)
Art der Therapie (einmal täglich)
Anzahl Matrosen
Trinken von ¼ Liter Apfelwein 2
Gabe einer Arznei aus Vitriol 2
Trinken bzw. Gurgeln mit Weinessig
2
Trinken von Seewasser 2
Essen von Zitrusfrüchten (zwei Orangen, eine Zitrone)
2
Gabe von Knoblauch, Senf und Perubalsam
2
Situation: 12 Seeleute mit Skorbut, Dokumentation im Logbuch
Ergebnis nach 6 Tagen:
ein Matrose der Zitrus-früchtegruppe ist gesund, der zweite ist gebessert
Empfehlung:
Zitrusfrüchte werden auf allen Schiffen der Navy mitgenommen und verteilt
Professor Serke, Professor HuhnPriv.-Doz. Martin, Professor HoelzerDr. Goldschmidt, Professor HaasHD1 1995
Dr. Cremer, Prof. Ho„Triple MMM“ 2000
GMMG-Studiengruppe
Primärtherapie-Studien GMMG-Studiengruppe (1996 – 2011)
HD1-Studie: Doppeltransplantation (Phase II, n=151)
HD2-Studie: Single- versus Doppeltransplantation (Phase III, n=480)
HD3-Studie: Doppeltransplantation plus/minus Thalidomid (Phase III, n=550, HOVON n=500)
HD4-Studie: VAD vs. PAD, Doppeltransplantation, Erhaltung Thalidomid vs. Bortezomib (Phase III, GMMG n=399, HOVON n=434)
MM5-Studie: VCD vs. PAd, Standard-Intensivierung, Lenalidomid-Konsolidierung/Erhaltung; Erhaltung für 2a vs. bis CR (Phase III, n=504, Start: 7/2010)
HD-1:Treatment Plan Time
VA(I)D, until CR or plateau, max. 6 cycles
HD-cyclophosphamide + G-CSF
Melphalan200 mg/m²
cycle 1
cycle 2
PBSCT
PBSCT
Leukaphereses(CD34+-selection)
-interferon
1996-1998(n=151)
Berlin Serke/HuhnFrankfurt Martin/HoelzerHeidelberg Goldschmidt/Haas
HD-cyclophosphamide (ifosfamide) + G-CSF Leukaphereses
CD34+-selection optional
Randomisation
Randomisation VID vs. VAD
interferon-
Melphalan200 mg/m²+ PBSCT
cycle 1
cycle 2
One cycle
interferon-
HD2 Therapy Plan
until CR or plateau, max. 6 cycles 1998-2001(n=485)
Mobilisation & Leukapheresis
Randomisation
MM Stage II oder III, Age 18-65
CAD
3 x VAD
CAD
3 x AD
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
Thal
idom
ide
-Interferon9 Mio. U/Week
Allogeneic Tx2Gy + FludaraEBMT-study
Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor
HD3/HOVON50-Studie 2001-2004
GMMG-Studien und 12. AMG-Novelle
HD1-StudieRekrutierung 1996-1998
9. August 200412. AMG-Novelle / GCP-Verordung
1996 2000 2005 2010
HD2-StudieRekrutierung 11/1998 – 2/2002
HD3-StudieRekrutierung 9/2001 – 9/2004
HD4-StudieRekrutierung 5/2005 – 5/2008
MM5-StudieStart 7/2010
6/2004EK-VotumHD4
„altes“ AMG „neues“ AMG
Studienvorbereitung –Neuerungen nach GCP-Verordung (Beispiele)
Bundesoberbehörde (BfArM / PEI):Genehmigungsverfahren (vs. „Vorlage“ nach altem AMG) GCP-Verordnung §7 und 9
Ethikkommissionen („federführend“ und „beteiligt“): Antrag gemäßGCP-Verordnung §7
Prüfärzte: Prüfung der Qualifikation durch Ethikkommission GCP-Verordnung §8(LKP: 2a Erfahrung; Prüfer: GCP-Schulungen)
Mobilisation & Leukapheresis
Randomisation
MM Stage II oder III, Age 18-65
CAD
3 x VAD
CAD
3 x AD
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
Thal
idom
ide
-Interferon9 Mio. U/Week
Allogeneic Tx2Gy + FludaraEBMT-study
Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor
HD3/HOVON50-Studie 2001-2004
Randomization
MM Stage II or III, Age 18–65
CAD + GCSF*
3 x VAD
CAD + GCSF*
3 x PAD
MEL 200 + PBSCT
In GMMG 2nd MEL 200 +
PBSCT
MEL 200 + PBSCT
In GMMG 2nd MEL 200 +
PBSCT
Thalidomide 50 mg/day for 2 years maintenance
Allogeneic Tx
Bortezomib 1.3 mg/m2 / 2 weeks for 2 years maintenance
HOVON 65 MM / GMMG-HD4 Trial
Bortezomib 1.3 mg/m2
Doxorubicin 9 mg/m2
Dexamethasone 40 mg HDD
*GMMG Granocyte
GMMG-MM5-Studie
PBSCT
Mobilisation
Induktion1)
Aufnahme
3 x PAd2)
Lenalidomid7)
über 2 Jahre
CAD4) + Granocyte + Leukapherese
3 x VCD3)
ErhaltungstherapieUntersuchung freier Leichtketten (FLC) + MRD8) alle 3 Monate
2. PBSCT (falls keine CR)
HDM + TPL5)
HDM + TPL5)
Konsolidierung 2 x R6)
Randomisierung9)
Lenalidomid7)
über 2 Jahre
Lenalidomid7)
falls keine CRLenalidomid7)
falls keine CR
A1 B1 A2 B2
A1 + B1 A2 + B2
Screening
1) Risikoeinschätzung innerhalb der ersten 4 Wochen; Hochrisikopatienten wird Wechsel in eine experimentelle Phase-II-Studie vorgeschlagen (z. B. allogene Transplantation)2) PAd = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Adriamycin 9mg/m², d1-4; Dexamethason 20mg, d1-4, d9-12, d17-203) VCD = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Cyclophosphamid 900mg/m², d1, Dexamethason 40mg, d1-2, d4-5, d8-9, d11-124) CAD = Cyclophosphamid 1g/m² d1; Adriamycin 15mg/m², d1-4; Dexamethason 40mg, d1-45) HDM + TPL = Hochdosis-Melphalan 200mg/m² und autologe Stammzelltransplantation6) R = Lenalidomid (Revlimid) 25mg/d, d1-217) Lenalidomid 10mg/d, Steigerung auf 15mg/d nach 3 Monaten8) MRD = minimale Resterkrankung
9) Randomisierung in einen der vier Behandlungsarme A1, B1, A2, B2: A1 = PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid über 2 Jahre; B1 = PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, falls keine komplette Remission erzielt wurde; A2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid über 2 Jahre; B2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, falls keine komplette Remission erzielt wurde
symptomatic MM 1st line treatment
18-70a
3 x PAd
2 x R
CAd + G-CSF + leukapheresis
3 x R-PAd
HDM + TPL
Lenalidomide maintenance
Randomization
2 x R2 x R-PAd 2 x R-PAd
A-I A-II B-I B-II
A-I + A-II B-I + B-II
1) 1)
GMMG HD6-Trial -proposal-
Flowsheet 13.12.20111) high risk patients, optional in phase II trialCRu* = CR unconfirmed (by bone marrow investigation)
2. HDM + TPL (if no CR / CRu*)
???????
Rezidivtherapie: Kooperation GMMG –Studiengruppe mit Studiengruppe
„Refraktäres Myelom“
• Studiengruppe „ Refraktäres Myelom“ (Professor Schmidt-Wolf, ehem. Priv.-Doz. Glasmacher) Kooperation bei VRID, TCID (TCED) und zukünftigen Projekten
ReLApsE-Studie
1) Stammzellmobilisierung und -sammlung wenn kein geeignetes Transplantat von früheren Mobilisierungen vorhanden2) Revlimid-Erhaltungstherapie 10mg/d kontinuierlichR-Revlimid ® (Lenalidomid), D-Dexamethason, HD Mel-Hochdosis Melphalan
Multiples Myelom, 1.-3. Rezidiv18-70 Jahre
Randomisation
3 Zyklen RD
RDbis Progress/ Rezidiv
HD Mel 200mg/m²+ autologe Transplantation
2) R-Erhaltungstherapiebis Progress/ Rezidiv
1) Cyclophosphamid + G-CSF
+ Stammzellsammlung
3 Zyklen RD
1) Cyclophosphamid + G-CSF
+ Stammzellsammlung
bei Progress/ RezidivHochdosistherapie + Auto Tx empfohlen
(außerhalb dieser Studie)
Studienverlauf für Patienten
Gesamtstudiendauer: 2,5 - 3 Jahre
regelmäßige Visits notwendig Routineuntersuchungen und Untersuchungen zum Therapieansprechen Therapie supportive Behandlung
Anzahl der Visits: > 60
Studienteilnahme weil
moderne Diagnostik (FISH, GEP; MRD)
innovatives Konzept (Medikamente, Responseadaptierte Doppel-TPX)
frühzeitiges „Kennenlernen“ des Transplantationszentrums
Stufen“ der gemeinsamen Betreuung
An Prüfzentrum gebunden: - Patientenaufklärung- Studieneinschluss- Diagnostik bei Studieneinschluss- Diagnostik im Verlauf für Endpunkte der Studie (Evaluation des Therapie-ansprechens)
- Hauptverantwortung für Studie - CRF-DokumentationÜberschneidungen:
- Routinebehandlung/auch im Prüfplan vorgesehen (Bisphosphonate) - Gabe der Prüfsubstanz
unabhängig: - Zusätzliche, nicht von Prüfplan geforderte Betreuungng
Fazit
- Gemeinsame Behandlung bedeutet für Praxis Mehrarbeit
- Bitte um Verständnis und Mitarbeit (finanzieller Support gering)
- Praxen haben oft sehr gute „Studieninfrastruktur“(Study Nurse)
- Bisher gute Erfahrung
Aktueller Status Subzentren (25.09.2012)
• Ethikvotum: 71 Subzentren + 3 weitere eingereicht
• schon initiiert: 69 Zentren
• derzeit aktiv: 50 Zentren
• Mitbehandelte Patienten: n = 132 (27 %)
Altenkirchen / StrehlAschaffenburg/Welslau Baden-Baden / StaigerBad Honnef / ForstbauerBad Kreuznach / SchulzBad Mergentheim / HartungBerlin / KieweBerlin / Ilona BlauBerlin Seestraße/ SchmittelBochum / NückelBonn / KoBonn / VerbeekBonn-Beuel / ForstbauerBraunschweig / PiesBuchholz / SchiederCelle / MarquardCoburg / LambertiDarmstadt / KojouharoffDortmund / LathanDuisburg / Selbach, AnhufErfurt / WenigerEschweiler / StaibFrankfurt / BollingFrankf.NW-KH / WeidmannFrankfurt Maingau KH/ Böck
Frankfurt / Prof. ChowFrechen / SchulzGießen / Schließer Hamburg / Engel (HOPA)HH-Schnelsen /Müller-HagenHH-Lerchenfeld / WolffHanau / FauthHanau Klinikum / ImmenschuhHeidelberg / Karcher/FuxiusHeilbronn / KoniczekHeilbronn / Martens (SLK)Hennigsdorf/SpeidelIdar-Oberstein / RoemerKaiserslautern / ReebKarlsruhe / ProcacciantiKoblenz / Thomalla (InVO)Köln / ReiserKöln / SchmitzKöln-Holweide / SchulteKöln / MVZ WeihrauchKronach / StauchLandshut / Vehling-KaiserLebach / KremersLüneburg / GoldmannMainz / Papesch
Mannheim / HenselMarburg / BalserNeunkirchen / SchmidtNürtingen / GolfOberhausen / SteinigerOffenbach / BöckOstfildern Paracelsus / AbelePforzheim / DencaussePinneberg / LeonhardPirmasens / ScheuerSiegburg / FronhoffsSiegen / KlumpSingen / Fietz Speyer / Franz-WernerStuttgart / Denzlinger Trier / GrundheberTrier / Kirchen (Brüder-KH)Trier / RendenbachTrier / Mahlberg (Mutterh.)Troisdorf / ForstbauerViersen / ReiterWendlingen / EckertWesterstede / JanssenWolfsburg / Gabrysiak
MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs – I (Stand 10.09.2012)
A1 (PAd) B1 (PAd) A2 (VCD) B2 (VCD) Total
Number of SAEs 80 102 98 57 337
Number of Subjects with at least one SAE 50 56 58 36 200
Number of SAE per SOC * 87 115 114 63
SOC: Blood and lymphatic system disorders 2 5 8 5 20
SOC: Cardiac disorders 2 6 3 2 13
SOC: Eye disorders 0 1 0 0 1
SOC: Ear and labyrinth disorders 1 0 0 1 2
SOC: Endocrine disorders 0 0 2 0 2
SOC: Gastrointestinal disorders 15 11 11 9 46
SOC: General disorders and administration site conditions 12 13 16 8 49
SOC: Hepatobiliary disorders 0 1 0 0 1
SOC: Immune system disorders 0 0 2 0 2
SOC: Infections and infestations 25 30 33 13 101
SOC: Injury, poisoning and procedural complications 7 5 3 2 17
SOC: Investigations 2 3 5 3 13
SOC: Metabolism and nutrition disorders 3 4 5 1 13
SOC: Musculoskeletal and connective tissue disorders 3 5 5 2 15
* The sum of SAE listed per SOC exceeds the total number of SAEs due to multireaction events (more than one diagnose per event + different SOC-assignment)
MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs - II
A1 B1 A2 B2 Total
SOC: Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 2 0 1 2 5
SOC: Nervous system disorders 3 8 7 7 25
SOC: Psychiatric disorders 0 3 2 1 6
SOC: Renal and urinary disorders 1 5 6 2 14
SOC: Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 2 9 0 2 13
SOC: Skin and subcutaneous tissue disorders 1 0 2 0 3
SOC: Surgical and medical procedures 2 3 1 0 6
SOC: Vascular disorders 4 3 2 3 12
Number of SARs 35 41 45 31 152
Number of SUSAR 2 2 3 2 9
häufigste SAEs: Infektionen, gastrointestinale Symptome, „general disorders“SUSARs: außergewöhnlich schwer verlaufende Influenza-Infektionen (H1N1) (2), schwer verlaufende Pneumonie, Thrombosen (Induktionstherapie) (4), Guillain-Barré-Syndrom, benigner Hauttumor (Op)
First patient in:
26.07.2010
Aktuelle Rekrutierung:
n=494 Patienten
Aktuell „on study“
n=412 Patienten
Rekrutierung MM5
geplantregistriert
Soll: ca. 7 Pat./Monat (erste 6 Monate)
Soll: ca. 15 Pat./Monat (ab Monat 7)
MM5 - Aktueller Stand (27.09.2012)
MM5 - Aktueller Stand (27.09.2012)
Hauptprüfstellen:
Initiiert: n=31 Aktiv (min. 1 Pat): n=29
Charité Campus Benjamin Franklin Berlin, Charité Campus Mitte Berlin,Helios Klinikum Berlin-Buch,Städt. Kliniken Bielefeld, Klinikum Braunschweig, UK Bonn, Klinikum Chemnitz,Klinikum Cottbus,Klinikum Darmstadt, UK Essen,KH Essen-Werden,UK Frankfurt/Main,Kath. KH Hagen, Hamburg Altona,Hamburg St. Georg,Ev. Krankenhaus Hamm
Siloah Hannover, UK Heidelberg, UK Homburg/Saar, Westpfalz-Kl. Kaiserslautern,UK Köln, Klin. Ludwigshafen, UK Mainz, UK Mannheim, J. Wesling Klinikum Minden,Franziskus-KH Mönchengladbach, Klinikum Harlaching, MünchenParacelsus-KH Osnabrück, KH Schwäbisch Hall, UK Tübingen, Ammerland-Klinik Westerstede
years since first HDM
OS P
roba
bility
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Overall Survival ITT
HD2HD3/HD4
Verbesserung des Gesamtüberlebens innerhalb der GMMG-Studien HD2-HD4 (HD3 50% Thalidomid, HD4 50% Bortezomib/50% Thalidomid)
Multiples Myelom: Prognose
„Standard für die Induktionstherapie war bislang VAD, so dass der Ersatz der ohnehin nicht sehr wirksamen Substanz Vincristin durch Bortezomib entsprechend dem GMMG/HOVON-Protokoll als neuer Standard für die Induktionstherapie anzusehen ist. Dies entspricht auch der Bewertung der deutschen Studien-gruppe GMMG.“
MDK Gutachten Prof. Heyll, August 2009
PAD (Vel/Dex) zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit multiplen Myelom
© 2009 OptumHealth Education
Treatment options for patients eligiblefor transplantation
Induction
‘Traditional’VAD
CyDex
Bortezomib-based:VelDex
VTDPADVCD
IMiD-based:Thal/Dex
TADCTDRd
VRD
Stem cell harvestHigh-dose melphalan
Stem cell infusion
Die GMMG Websitewww.gmmg.info
informiert Patienten und teilnehmende Zentren über die Aktivitäten der Studiengruppe (aufgelegte Studien, Projekte, Newsletter und Publikationen).
den teilnehmenden Zentren werden Hilfsmittel zur Erleichterung der Studiendurchführung bereitgestellt.