GIST:gisteren, vandaag en morgen
10e Contactdag dd 21-9-13
A.K.L. Reyners
Internist-oncoloog UMCG
Gisteren
GISTEREN
GastroIntestinale Stroma Tumor
GIST• Subtype sarcoom
• 0.2% van de gastrointestinale tumoren
• 3000 - 5000 nieuwe patiënten per jaar (Europa en US)
• Man:vrouw verhouding
• Vooral in 5e – 7e decade
Gisteren• Operatie is DE behandeling
– 5-jaars overleving 50% tot 65%– Recidief kan pas na meer dan 10
jaar optreden!• Na incomplete resectie / uitzaaingen
bij presentatie– Gemiddelde overleving <1 jaar– 5-jaars overleving <35%
Gisteren Chemotherapie is niet werkzaam
– response rate: <10%– Geen overlevingsvoordeel
GISTs zijn niet gevoelig voor radiotherapie– response rate: <5%
GIST: CD117 positief
Imatinib
Maart 2001: NEJM
Mei 2001:
Vandaag
Vandaag
• 5 GIST centra in Nederland
Accrual in EORTC trial 62005
Foreseen
Achieved
05/12/02 05/06/02 05/12/01 05/06/01
600
500
400
300
200
100
Behandelingen
• Neo-adjuvant: voor operatie
• Adjuvant: na operatie
• Palliatief
Behandelingen
• Neo-adjuvant: imatinib
• Adjuvant: imatinib
• Palliatief: 1.imatinib
2.sunitinib
(3.regorafenib)
Palliatief – imatinib (fase 2)
n (%)
Complete response (CR) 0
Partial response (PR) 79 (53.7)
Stable disease (SD) 41(27.9)
Progressive disease (PD) 20 (13.6)
Nonevaluable 7 (5)
Demetri GD et al.NEJM 2002;347(7): 472-80
Palliatief - imatinib
Palliatief - imatinib
June 27, 2000 October 4, 2000
Before imatinib After imatinib
July 3, 2000 October 5, 2000
Before imatinib After imatinib
CT en PET Scan Resultaten
Lange termijn - imatinib• 147 US/Finland• mediane follow up 34 maanden• 67% PR en 16% SD• 84% PR na 1 jaar• mediane respons 30 maanden
GIST: mutatie analyse
Heinrich M C et al. JCO 2008;26:5360-5367
Palliatief - imatinib
Mutaties en respons • 88% KIT mutaties
76% exon 11: 84% PR
21% exon 9: 48% PR
1.6% exon 13: 100% PR
1.6% exon 17: 50% PR• 4.7% PDGFRA mutaties: 0-67% PR• Overig geen mutatie:0% PR, 35% SD
Resistentie
• Target• Dosering van de drug
Palliatief - sunitinib
2:1 Randomisatie
SU11248• 50 mg/d• 4 wk op,
2 wk af
PlaceboCrossover naarSU11248 bijprogressie
doel: N = 357Primair eindpunt: TTP
Palliatief - sunitinib
Seminars in diagnostic pathology 2008; 23;70-83.
Risicoclassificatie Miettinen-Lasota
Tumor karakteristieken Percentage patiënten met recidief
Groep Grootte Mitosen maag jejunum/ileum duodenum rectum
1 ≤2 cm ≤5/50 HPF 0% 0% 0% 0%
2 2-5 cm ≤5/50 HPF 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%
3a 5-10 cm ≤5/50 HPF 3.6% 24% 34% 57%3b >10 cm ≤5/50 HPF 12% 52%4 ≤2 cm >5/50 HPF 0% 50% 54%5 2-5 cm >5/50 HPF 16% 73% 50% 52%6a 5-10 cm >5/50 HPF 55% 85% 86% 71%6b >10 cm >5/50 HPF 86% 90%
JAMA 2012: resultaten
JAMA 2012: resultaten
Nederlandse richtlijn
• Bij patiënten met meer dan 50% kans op metastasen volgens een van de huidig beschikbare risicotabellen geldt dus het advies 3 jaar adjuvant te behandelen.
• Indien de patiënt neoadjuvante behandeling met imatinib heeft gehad dan wordt deze periode meegeteld in de totale duur van 3 jaar.
• Het advies is patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante behandeling te verwijzen naar een centrum voor mutatieanalyse en behandeling.
• Patiënten met imatinib resistente tumoren komen niet in aanmerking voor behandeling.
Morgen
Palliatief - regorafenib
Regorafenib
Percent control
0%0.1%
0.1-1%1-5%
5-10%10-35%
Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011; 129: 245-255.
Palliatief - regorafenib
De toekomst
Behandeling aangepast
aan de persoon en
aan de tumorkenmerken
in de loop van de tijd
De toekomst
Adjuvant - imatinib
OF F
TREATMENT
OF F
TREATMENT
Disease progressionper independent blinded
central review
Disease progressionper independent blinded
central review
GRID studie
2 : 1
Regorafenib + best supportive
care (BSC)160 mg once daily
3 weeks on, 1 week off (n=133)
Regorafenib + best supportive
care (BSC)160 mg once daily
3 weeks on, 1 week off (n=133)
Placebo + BSC 3 weeks on,
1 week off (n=66)
Placebo + BSC 3 weeks on,
1 week off (n=66)
RANDOM I ZAT I ON
UnblindingCrossover offered for
placebo arm or continued regorafenib for treatment
arm
UnblindingCrossover offered for
placebo arm or continued regorafenib for treatment
arm
Regorafenib (unblinded)
until next progression
Regorafenib (unblinded)
until next progression
Metastatic/ unresectable GIST
patients progressing
despite at least prior imatinib and
sunitinib(n=236 screened;
n=199 randomized)
Metastatic/ unresectable GIST
patients progressing
despite at least prior imatinib and
sunitinib(n=236 screened;
n=199 randomized)
Palliatief - regorafenib