GABRIELE FINCOPAOLO MURA
Cattedra di Anestesia e RianimazioneUniversità degli Studi di Cagliari
A.O.U. di Cagliari
Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)
Breakthrough Cancer Paindefinizioni
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristicsRussell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
“….The term breakthrough pain typically refers to a transitory flare of pain in the
setting of chronic pain managed with opioid drugs…..”
Il termine compare in letteratura per la prima volta nel 1990, con la seguente definizione:
Breakthrough Cancer Paindefinizioni
Episodic (Breakthrough) PainConsensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care
CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3
“Breakthrough pain is transitory exacerbation of pain that occurs in
addition to otherwise stable persistent pain”
Definizione dell’European Association for Palliative Care Research Network (2002):
Breakthrough Cancer PainDefinizioni, letteratura italiana
“Il BTcP è un’esacerbazione transitoria del dolore, diintensità moderata-elevata, che insorge, sia
spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti
con dolore di base mantenuto per la maggior parte dellagiornata sotto controllo o di intensità lieve.”
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
2010: Riprende sostanzialmente la definizione dell’EAPC
Breakthrough Cancer PainDefinizioni
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Il termine Breakthrough Pain, è di difficile traduzione nelle lingue neolatine
Questo ha portato a difficoltà nella rilevazione e
quantificazione del fenomeno nei paesi non anglosassoni
Nel corso degli anni si è provato a sostituirlo con altri termini, quali “Dolore episodico intenso”, senza successo
Breakthrough Cancer PainEpidemiologia
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristicsRussell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
La prevalenza rilevata in vari studi tra il 1990 ed il 2004, è risultata estremamente
variabile (30-90%)
Breakthrough Cancer PainEpidemiologia
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristicsRussell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Parte di tale variabilità e da attribuire all’ambiguità del termine (molti autori
includono erroneamente nel fenomeno l’end of dose failure)
Breakthrough Cancer PainEpidemiologia
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristicsRussell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Le già citate difficoltà di traduzione tendono a ridurre la percentuale di casi di BTcP nei paesi non di lingua
inglese. Nello studio di Caraceni, l’Odds Ratio sul BTcP per i
pazienti di lingua Inglese era di 2.3 (p<0.0001)!
Breakthrough Cancer PainEpidemiologia
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini, Ernesto Zecca, IASP Task Force on Cancer Pain
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Survey in 24 Paesi su 1095 pazienti con dolore da cancro
Prevalenza BTcP: 64,8%
Molteplici fattori di rischio (OR>1) per BTcP (esempi): • Metastasi • Lingua Inglese (?)• Basso Performance Status• Coinvolgimento di vertebre, ossa lunghe, pelvi,
articolazioni, radici nervose, plessi (BTcP in circa 80-90%)
Dolore spontaneo-idiopatico (40-60%) Dolore provocato (40-60%)
•volontario (indotto dal movimento o dallo sfioramento della cute)
•non volontario (indotto da cause inattese)
•da procedura (prevedibile ma non spontaneo, come nel caso della medicazione di una ferita)
Breakthrough Cancer PainClassificazione
Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough Cancer PainAlgoritmo fisiopatologia
L’algoritmo per il trattamento proposto dalla WHO aiuta a chiarire gli aspetti eziofisiopatologici alla base del
fenomeno
Dolore Episodico
Dolore presente costantemente
Tipo di dolore
Viscerale
Neuropatico Osso/Periostio
Tessuti Molli
SINon BTcP
No
Disestesia,Allodinia
Colico Al Contatto
Da Movimento, Carico
Episodic (Breakthrough) PainConsensus Conference of an Expert
Working Group of the European Association for Palliative Care
CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3
Breakthrough Cancer PainFisiopatologia
Il Breakthrough cancer Pain non è caratterizzato da meccanismi fisiopatologici o molecolari
differenti da quelli del dolore continuo da cancro, ma rappresenta un’espressione clinica del dolore, con caratteristiche qualitative e temporali definite,
più frequente in determinate situazioni, quali quelle identificate da Caraceni nello studio già
citato
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Le basi neurobiologiche delle terapie per il dolore da Cancro sono a lungo state empiriche e basate su studi scientifici di condizioni dolorose
non oncologiche
A partire dal 1999 sono stati sviluppati modelli animali di dolore oncogeno
Molecular Mechanism of Cancer PainPatrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi MolecolariCancer Pain
1999: primo modello animale di dolore da cancro
Iniezione nel canale femorale di coltura cellulare di sarcoma osteolitico
Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k
osseo o metastasi osseeMolecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.HuntNature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k
osseo o metastasi ossee
Correlazione di tali comportamenti con la crescita in loco del tumore e con modificazioni neurochimiche al livello dei neuroni del ganglio
della radice dorsale e nel midollo spinale
Reorganization of the spinal cord in a murine model of boneSchwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Neuroni sensitivi afferenti primari
Nocicettori: fibre Aδ e C:
Esprimono fisiologicamente• Canali attivati da stimoli meccanici
• Recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura)• Recettori Purinergici
• Recettori per mediatori della flogosi (Endotelina, Prostaglandine, NGF, Bradikinina ecc)
Reorganization of the spinal cord in a murine model of boneSchwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Neuroni sensitivi afferenti primari
Diminuzione del pH intra ed extracellulare (flogosi, apoptosi, attività osteoclastica)
Stimolo recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) e Recettori ASIC
(Ruolo per Bifosfonati, Osteoprotegerina)
Reorganization of the spinal cord in a murine model of boneSchwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Distensione di fibre sensitive del sito primario
• Stimolo Diretto• Danno Meccanico• Ischemia• Proteolisi
Malignant bone pain: pathophysiology and treatment.Mercadante, S.
Pain 69, 1–18 (1997).
Neuropatia periferica
Molecular Mechanism of Cancer PainPatrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi MolecolariCancer Pain
Infiltrato infiammatorio
• Macrofagi• Neutrofili• T-Linfociti• Piastrine attivate
PG, TNFα, Endotelina, IL-1, IL-6,TGFβ, EGF,
PDGF
Molecular Mechanism of Cancer PainPatrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi Molecolari
Sensibilizzazione centrale• Ipertrofia Astrocitaria
• Rilascio di Sostanza P dagli afferenti primari anche per stimoli sotto soglia
• Aumento espressione di cFOS nelle lamine I e II dei metameri tributari delle afferenze del sito
primario anche per stimoli sotto soglia • Facilitazione della trasmissione a centri
sopramidollari
Molecular Mechanism of Cancer PainPatrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Negli ultimi anni sono stati realizzati alcuni studi sperimentali sul ratto che si sono prefissati lo scopo di
individuare se il dolore provocato dal cancro presenti dei meccanismi
fisiopatologici di dolore diversi e che potrebbero spiegare anche il BTcP
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Acido Lisofosfatidico (LPA)
PLT ATTIVATE
DANNO TISSUTALE
AdesioneSopravvivenzaDifferenziazioneMorfogenesiProliferazioneMigrazione
EFFETTI CELLULARI
Rilascio
(Studio su modello di k murino: cultura di k mammario inoculata nel femore)
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Acido Lisofosfatidico (LPA)
PLT ATTIVATE
DANNO TISSUTALE
Proteine Gi
Proteine Gq
Proteine G12
RECETTORI (LPA1-6)Rilascio
Attivazione MAPK; PKC; Rho-KinaseInibizione PKA
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
(ruolo di LPA in cancer pain)
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Acido Lisofosfatidico (LPA)
Stiramento del periostio
Crescita tumorale nell’osso
STIMOLO SURECETTORI TRPV1
Flogosi/acidosi
LPA1 rec attiva PKC FOSFORILA
DANNO TISSUTALE
TRPV1-PO4(diminuzione della soglia di stimolo)
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
A 14 giorni dall’impianto delle cellule tumorali, in isolati di neuroni del DRG, si evidenziava:
Incremento delle correnti indotte da Capsaicina (agonista TPRV1) a dosaggi non desensibilizzanti
rispetto ai controlliPotenziamento di tale effetto mediante perfusione dei
preparati tissutali con LPA (effetto dose dipendente)Scomparsa di tali effetti in preparati perfusi con un
inibitore della PKC
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
L’espressione di TPRV1 nei neuroni del DRG dei segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo tumorale, era aumentata del 53% rispetto ai controlli
Studi immunoistochimici confermano la colocalizzazione di TPRV1 e LPA1 (il recettore che
attiva la PKC) a tale livello
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Correnti indotte da Capsaicina nei k Vs Controlli
Aumento dell’espressione di TPRV1 nei ratti trattati
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
Lo studio del comportamento dei ratti inoculati con le cellule cancerose, ha evidenziato una diminuzione delle
tipiche risposte di evitamento (retrazione dell’arto quando sottoposto a stimoli in grado di evocare allodinia
meccanica o iperalgesia termica) a seguito del trattamento con inibitori del recettore LPA-1 per via intratecale.
Possibile futuro ruolo terapeutico (?)
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Un ulteriore studio del 2010 ha esaminato le modificazioni elettrofisiologiche e
biomolecolari, indotte a livello del midollo spinale, dall’inoculazione di cellule di sarcoma osseo nel canale midollare del femore di ratto.
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
E’ possibile registrare EPSCs (Correnti Eccitatorie Post-Sinaptiche) in preparati cellulari di neuroni della
Substantia Gelatinosa.
La frequenza spontanea degli EPSCs non varia tra i ratti col tumore ed i controlli (proprietà passive di membrana
inalterate, a differenza di altri modelli di dolore infiammatorio e neuropatico non oncologico)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
L’ampiezza degli EPSCs è significativamente aumentata nei ratti col tumore
L’ampiezza degli EPSCs si mantiene aumentata nei ratti col tumore in presenza di TTX, per tratti di midollo
spinale che eccedono quelli tributari delle afferenze dal sito primario (espressione di canali NaV insensibili a
TTX? Aumento dell’espressione di canali NaV?)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Aumento del numero e della sensibilità dei recettori per il Glutammato, sia AMPA che NMDA
Concentrazioni di glutammato non significativamente differenti tra casi e controlli
Non si dimostra sviluppo di connessioni tra neuroni sensitivi primari Aβ e neuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (ulteriore elemento di differenza rispetto ad altre forme di dolore patologico)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Nessuna differenza tra casi e controlli per il numero di afferenze monosinaptiche da parte di
nocicettori Aδ e C su i secondi neuroni
Aumento di cellule che ricevono impulsi polisinaptici da nocicettori Aδ e C
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : ruolo della glia infiammatoria
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Uno studio del 2010 sullo stesso modello sperimetale, dimostra che l’espressione di TNF-α nel midollo spinale è significativamente
aumentata nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era stato in precedenza evidenziato in modelli murini di dolore
neuropatico
La somministrazione intraperitoneale di Talidomide (inibitore della sintesi del TNF-α) ha dimostrato ridurre i comportamenti di
evitamento di stimoli in grado di evocare iperalgesia termica ed allodinia meccanica
Intraperitoneal injection of thalidomide attenuates bone cancer pain and decreasesspinal tumor necrosis factor-a expression in a mouse model
Gu et al. Molecular Pain 2010, 6:64
CONCLUSIONI
Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)
Il BTcP non sembra avere a tutt’oggi dei propri meccanismi
molecolari
Tuttavia……
Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)
…… può essere affermato che il dolore da crescita tumorale
nell’osso presenta una maggiore incidenza e facilità di BTcP…..
Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)
……e questo potrebbe dipendere da:
incrementata attività dei recettori TPRV1 vari meccanismi di sensibilizzazione
centrale incrementata secrezione di fattori
infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che attivano la glia e ciò sembrerebbe determinare una diminuzione dell’espressione neuronale di recettori oppiacei
Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)
Grazie e a ‘si biri
Nuragic and Contemporary Art Museum, Cagliari, Sardinia