FoBi Klinische Onkologie │St. Gallen
Ralf Bartenschlager
Universität Heidelberg / Deutsches Krebsforschungszentrum
Virale Infekte und Krebs
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Schnell-transformierende Tumorviren• überwiegend Retroviren• nur bei Tieren• schnelle Tumorinduktion• eigenes Onkogen (v-onc)
Langsame-transformierende Tumorviren• verschiedene Virusarten• beim Menschen• lange Latenzperiode (Jahrzehnte)• kein klassisches Onkogen
Tumor-assoziierte Viren
jede sechste Krebserkrankung
assoziiert mit Infektion
Viren >> Bakterien >> Parasiten
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Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend
Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer
Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom
Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome
Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom
Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom
Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom
Viren und Krebs
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Papillomviren: Struktur und Genom
100nm100nm
7857/1
1000
2000
30004000
5000
6000
7000
URR E 6
E 1
E 7
E 2
E 4
E 5
L 2
L 1
HPV 18
Courtesy Lutz Gissmann
E = earlyL = late
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HPV Proteine: Direkte Interferenz mit dem Zellzyklus
Rb
p53
Rb: Retinoblastom ProteinZellzyklusarrest
p53: Apoptose
HPV E7: Inaktivierung von Rb
HPV E6: Abbau von p53
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infizieren Haut und Schleimhäute
Vermehrungszyklus von Papillomviren
Basal (Stamm)Zellen
ParabasalZellen
Stratum granulosum
Stratum corneum
Nach Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54.
Schuppung von Virus‐haltigen Zellen
Virus Assemblierung
virale DNA
Infektion von Basalzellen
virale Kapsidproteine
Courtesy Lutz Gissmann
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Transformation
Akute Infektion
Virusproduktion
HPV Infektion: Vermehrung und Transformation
Persistente Infektion
Nac
h D
oorb
arC
linS
ci20
06
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HPV-bedingter Krebs: High-risk Typen
• anogenital (Zervix, HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,Penis, Vulva, Perianum) 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73
• HNO HPV 16, 33
• Ösophagus?, Lunge? HPV 16
• EV HPV 5, 8, 12
• Haut? HPV 20, 38, novel types
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Auch andere menschliche Tumoren sind mit HPV assoziiert
Papillomviren und Krebs
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500,000 Fälle von Gebärmutterhalskrebs pro Jahr:80% davon in armen Ländern
Park
in&
Bra
y Va
ccin
e 20
06, 2
4 S3
:11
Inzidenz/100,000 (Alters-standardisiert)
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Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3‐8; Feoli‐Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: 284‐292; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).
Häufigkeit
60‐80%aller Frauen
weltweit
Monate Jahre Jahrzehnte
akute HPV‐Infektion
chronischeInfektion (≥ 12 Monate) LSIL KrebsHSIL
Krebsvorstufen
0.2‐2% allerFrauen weltweit
Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen
Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs
Courtesy Lutz Gissmann
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0
20
40
60
80
100
120
0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+
Brazil UK
Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs:
Pap Screening
Bosch, Gynecol Oncol. 2006
Inzi
denz
Zer
vixt
umor
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Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3‐8; Feoli‐Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: 284‐292; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).
Häufigkeit
60‐80%aller Frauen
weltweit
Monate Jahre Jahrzehnte
akute HPV‐Infektion
chronischeInfektion (≥ 12 Monate) LSIL KrebsHSIL
Krebsvorstufen
0.2‐2% allerFrauen weltweit
Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen
Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs
Verhindern der Infektion und der Konsequenzen
Courtesy Lutz Gissmann
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Virus-spezifische Antikörper kontrollieren Papillomvirus Infektionen
• Schutz vor Infektionen mit Papillomviren bei Tieren wird durch neutralisierende Antikörper vermittelt
• HPV Genotypen sind Serotypen
• Sero-positive Frauen sind (partiell) gegen Reinfektionen geschützt
Poppe et al., EUROGIN 2010; Safaeian et al. Abstract IPVC 2010
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Antigen (VLPs) HPV 6/11/16/18 HPV 16/18
Adjuvant AAHS1 AS042
Schema i.m. 0,2,6 Monate i.m. 0,1,6 Monate
erhältlich seit Juni 2006 Oktober 2007
zugelassen ab 9 Jahre ab 9 Jahre
Cervarix (GSK)“bivalent“
HPV Impfstoffe
1AAHS: Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate2ASO4: Aluminum hydroxide + 3-deacetylated monophosphoryl Lipid A (MPL): detoxified
lipopolysaccharide prepared from Salmonella minnesota
Gardasil (MSD) “quadrivalent“
Courtesy Lutz Gissmann
L1
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Neutralisierende Antikörper nach Impfungsind höher als nach Infektion
* 1 Monat nach 3. Impfung
nach Pastrana et al. Virology 2004
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Wirksamkeit unter nicht‐Studien Bedingungen:Australien und Schottland
Wirksamkeit unter nicht‐Studien Bedingungen:Australien und Schottland
Australien
• seit 2007 Schulprogramm für Mädchen 12‐13 Jahre (Gardasil) • > 70% Impfrate
Schottland
• seit 2008 Schulprogramm für Mädchen 12‐13 Jahre (Cervarix)• > 90% Impfrate
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Schnelle Effekte bei hoher Impfrate (Australien: >70%) Schnelle Effekte bei hoher Impfrate (Australien: >70%)
Keine Änderung bei Frauen > 30 Jahre; Nicht‐Australier Courtesy Lutz Gissmann
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Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend
Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom (90%), Karzinome im Anal-und Genitalbereich, Head and neck cancer
HCV und HBV: Hepatozelluläres Karzinom
Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome
Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom
Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom
Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom
Viren und Krebs
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Inzidenz Leberkrebs (2002)
• 6. häufigste Tumorentität weltweit
• ~85% bedingt durch HCC
• ~750,000 neue Diagnosen pro Jahr
• 3. häufigste Krebs-bedingte Todesursache
• steigende Inzidenz in Industrieländern(1.75% pro Jahr in den USA)
• hohe Mortalität (~600,000 Tote pro Jahr)
• 75% assoziiert mit HBV oder HCV50% mit HBV; 25% mit HCV
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Leberschädigung bedingt durch chronische Virushepatitis
cirrhosis
healthy liver inflammation; steatosis, fibrosis
HCC
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kleines DNA Virus; ~3,200 bp (Hepadnaviridae)
~2/5 der menschl. Bevölkerung infiziert (~300 Mio chronisch)
Replikation über DNA Intermediat (reverse Transkriptase)
stabiles nukleäres Episom
Hepatitis B Virus
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Cellularreactions
Genetic
Epigentic
Chronic inflammationOxidative stressRegeneration
Fibrosis
Genome integration
Viral proteins
miRNADNA methylation
Histone modification
Cis‐activationMutagenesis
Genome instability
Trans‐activationReplication/ ER stress
Altered signalling
Nach Yoon et al
Molekulare Mechanismender HBV-assoziierten Hepatokarzinogenese
Genome integration
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Integration von HBV Genomsequenzen bei HCCs
HBV Integration bei ~70% aller HBV-assoziierten HCCs
Buendia & Neuveut, CSH Perspect Med 2015
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Replikationszyklus des Hepatitis B Virus
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PEG‐IFN über 48 Wochen Virostatika: Nukleotid‐ und Nukleosidanaloga (Lamivudin, Entecavir,
Telbivudin, Adefovir, Tenofovir)
Entscheidung über geeignetes Therapieregime im Einzelfall
Ursprünglich rasche Resistenzentwicklung(Lamivudin)
Neuere Virostatika (Entecavir, Tenofovir) deutlich geringere bzw. fehlende Resistenzentwicklung
Therapie der chronischen Hepatitis B
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Replikationszyklus des Hepatitis B Virus
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Hosaka et al., Hepatology 2013
Einfluss der virostatischen Therapie auf die HCC Inzidenz bei chronischen Hepatitis B Patienten
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Empfohlene Routineimpfung aller Säuglinge seit 1995
Nachträglich Impfung in Hochrisikogruppen, z.B. Dialyse-Patienten und med. Personal
Rekombinante Protein-Vakzine: HBsAg aus Hefe
HBV Impfung
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0.52
0.13
0
0.2
0.4
0.6
1974-84 1984-86Year of birth
Inci
denc
e (1
0-5 )
* Mass HBV immunization since 1984.
Chang et al, N Engl J Med 1997; 336: 1855-9
Inzidenz HCC bei Kindern in Taiwan
Kinder die vor oder nach 1984* geboren wurden
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kleines RNA Virus; ~10,000 Nte (Hepacivirus)
~170 Mio Menschen chronisch infiziert
Replikation über RNA Intermediat (RNA-abhängige RNA Polymerase)
kein stabiles Persistenzreservoir (dauerhafte Replikation)
Hepatitis C Virus
Bartenschlager et al., 2011Catanese et al., PNAS 2013
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Natürlicher Verlauf der Hepatitis C
acute infection persistent infection
asymptomatic(~80%)
chronic hepatitis C(~20%)
steatosis;cirrhosis(4-20%)
HCC(1-6%/year)
1 – 3 decades; cofactor-dependentalcohol, obesity, age, sex ……..
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Pathogenese der chronischen Hepatitis C
• Korrelation der Stärke der I‘antwort mit Symptomatik und Viruselimination
• Keine Korrelation zwischen Virämie und Krankheitsverlauf
• Ribavirin Monotherapie: Kein Effekt auf Virämie, aber Normalisierung Leberhistologie
• Immunosuppression nach LTx
Zerstörung der Leberzellen durch die Immunantwort
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HCV
ChronicInflammation
Bühler & Bartenschlager, 2012
Pathogenese der chronischen Hepatitis C:Implikationen für die HCC Entstehung
Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012
DNA damage(Aflatoxin)
Cirrhosis(EtOH)
Steatosis(Diabetes)H
OST
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Evidenz für eine direkte Rolle von HCV in der Karzinogenese
• Inzidenz von HCC ist höher bei HCV-assoziierter Zirrhose als beiautoimmun-vermittelter Zirrhose
(Degos et al., Gut 2000; Lok et al., Gastroenterology 2009)
• HCV-assoziiertes HCC kann in Abwesenheit von Zirrhose entstehen(Bralet et al., Hepatology 2000; Yeh et al., Mod Pathol 2010)
• HCV Protein Expression ist direkt onkogen in best. Mausstämmen(e.g. Moriya et al., Nat Med 1998; Lerat et al., Gastroenterology 2002)
Moriya et al., Nat Med 1998
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HCV
ChronicInflammation
HCV RNA (miR122)Core (DDX3)NS5B (Rb)
Induction of lipid synthesisReduced lipid secretion
Oxidative stressER stress
Enhanced TGF-β synthesis
VIR
US
Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012
DNA damage(Aflatoxin)
Cirrhosis(EtOH)
Steatosis(Diabetes)H
OST
Pathogenese der chronischen Hepatitis C:Implikationen für die HCC Entstehung
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HCV
ChronicInflammation
HCV RNA (miR122)Core (DDX3)NS5B (Rb)
Induction of lipid synthesisReduced lipid secretion
Oxidative stressER stress
Enhanced TGF-β synthesis
VIR
US
Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012
DNA damage(Aflatoxin)
Cirrhosis(EtOH)
Steatosis(Diabetes)H
OST
Pathogenese der chronischen Hepatitis C:Implikationen für die HCC Entstehung
Keine prophylaktische Vakzine in Sicht
Enorme Verbesserung der antiviralen Therapie
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HCV ReplikationszyklusLDLrEGFRNPC1L1……
membranousweb
• Primär persistent (~80%)• Keine Integration• Keine zytolytische Replikation
Bar
tens
chla
gere
t al.,
Nat
Rev
Mic
robi
ol20
13
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Revolution der Hepatitis C Therapie
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Erfolgsrate der Behandlung der CHC
Adapted from Heim MH. Nat Rev Immunol 2013;13:535-542
0
100
50
SVR
[%]
NewDAA
combi-nations
(IFN-free)1st-gen
PI-basedtriple
PEG-IFN- + RBVIFN-
+RBV
IFN-
1989 1998 2001 2011 2014and beyond
60 – 80 K€ pro Behandlung (12 Wochen)
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Globale Kontrolle der chronischen Hepatitis C
Thomas DL. Lancet 2010;376:1441-1442; Nat Med 2013;19:850-858; Mohd Hanafiah K et al. Hepatology 2013;57:1333-1342.
Progress ineradication of CHC
from individuals
Progress ineradication of CHC
from the world
Indi
vidu
al S
VR (%
)
Popu
latio
n SV
R (%
)
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Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend
Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer
Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom
Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome
Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom
Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom
Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom
Viren und Krebs
FoBi Klinische Onkologie │St. Gallen
Angewandte Tumorvirologie
Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg