17 de Marzo de 2010
Fase post-analítica. Variabilidadindividual. Influencia de la
enfermedad hepática, renal y diálisis en la disposición de los
fármacos
Monitorización de Fármacos
Carmen Carmen MihaelaMihaela MigdanMigdanMIR de Bioquímica año 3º
17 de Marzo de 2010
Efectos de la enfermedad renal sobre la disposición de fármacos
Monitorización de fármacos
17 de Marzo de 2010
Riñón
� Principal regulador del medio interno
� Equilibrio hidro-salino
� Equilibrio ácido-básico
� Volumen líquido extracelular
� Eliminación de sust. endógenas (fármacos)�
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ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
� Alta incidencia y prevalencia
� P 7,5 – 18,4% pobl. española
� P12,7% pobl. española (EPIRCE)�
� 6-8% diálisis/anual (EEUU)
� EEUU 340 000 pac.1999 – 651 000 pac. 2010
� Mayor longevidad, HTA, diabetes
� Morbimortalidad CV
� La uremia afecta a todos los sistemas del organismo
� ER Farmacocinética
� Absorción gastrointestinal� Grado de unión a proteínas� Volumen de distribución � Reabsorción y secreción tubular� Metabolismo hepático y renal� Excreción renal
(FG, secreción y reabsorción tubular)
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Absorción fármacos en ERC
� ph gástrico
Sales de hierro, Ácido fólico, Cloxacilina
� Antiácidos
� Ciclo urea - amoniaco
� Nauseas, vómitos
� Gastroparesia
� Quelantes de fósforoDigoxina, Antibióticos
� Disminución de la absorción
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Volumen de distribución de fármacos en ERC
� Edema y ascitis :
Vd fármacos hidrosolubles y unidos a proteínas
� Deshidratación y atrofia muscular : VdVd Digoxina, Metotrexate, Insulina
� Diálisis altera Vd
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Unión de medicamentos a tejidos en ERC
� Disminuida:
Teofilina, Fenitoína, Salicilatos
� Dosis de carga = Vd x IBW x Cp
� Digoxina, aminoglucósidos ototóxicos
25% de reducción de su dosis de carga
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• Malnutrición• Trauma, incluyendo
quemaduras• Edad (> 75 años)�• Infección HIV• Interacciones fármaco-fármaco
• Uremia• Enfermedad hepática,
incluyendo cirrosis• Embarazo• Hipertiroidismo
Condiciones fisiopatológicas que reducen las concent raciones de albúmina incrementando la fracción de fármaco li bre
Unión de medicamentos a proteínas en ERC
Hammett-Stabler C, Dasgupta ATherapeutic Drug Monitoring Data: A Concise guide. AACC Press, 2007
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Unión de medicamentos a proteínas en ERC
Ácidos orgánicos
endógenos
�Cefalosporina�Ciprofloxacino�Vancomicina
Uremia Hipoalbuminemia(malnutrición, sd. nefrótico) �
�Benzodiazepinas�Digitoxina
competición
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Unión de medicamentos a proteínas en ERC
• Pancreatitis aguda• Fumar• Cirrosis hepática• Accidente cerebrovascular• Inflamación• Edema pulmonar• Malignidad• Trauma
• Infarto agudo de miocardio• Fallo renal• Quemaduras• Infecciones• Artritis reumatoide• Leucemia mieloide crónicaen fase avanzada
• Enfermedad de Crohn
Condiciones fisiopatológicas que elevan las concentr aciones de α1-glicoproteína ácida disminuyendo la fracción de fár maco libre
Reactantes de fase aguda
�Tobramicina
α1-glicoproteína ácida
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Unión de medicamentos a proteínas en ERC
� Fracción libre biológicamente activa
� >80% unión a proteínas
� Vd bajo
� Indice terapéutico bajo
� Fenitoína, Valproico
Cp= 10-20 mg/L Cp= 3-6 mg/L
IRCNo ER
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Metabolismo fármacos en ERC
� Biotransformación hepática:� Altera el metabolismo hepático de primer paso
� Fármaco activo en la circulación sistémica
Expert Opin Drug Metab Toxicol. Dreisbach and Lertora, 2009
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Metabolismo farmacos en ERC
� Biotransformación hepática:
� Ralentiza la velocidad de las reacciones de reduccióne hidrólisis.
� Se reduce la oxidación microsómica por reducciónhasta en un 50% de isoenzimas CYP450.
� Se reduce la glucuronización.
Con esto se reduce la transformación de los fármacosliposolubles en polares e hidrosolubles.
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Metabolismo fármacos en ERC
� Biotransformación renal:
� Metabolitos activos tóxicos
� Secreción biliar Deriv. Glucuronoconjugados plasma
� Interacciones metabolitos - medicamento inicial
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Eliminación fármacos
� Aclaramiento de creatinina en ml/min:� Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica
(mg/dl)�
� *Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de superficie corporal� Cálculo de superficie corporal: m2
� Du Bois and Du Bois:� 0.20247 x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425
� Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] / 3600
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FFÓÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININARMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA
MDRD-7, fórmula de Levey
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m 2) �
170 x Cr (mg/dl) -0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318
MDRD abreviada
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m 2) �
186 x Cr –1,154 x edad –0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210 afroamericano ) �
BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14
Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck JB, Group MS. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine (abstract).J Am Soc Nephrol 2000; 11: A0828
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Sistema de transporte de ácidos orgánicos
� Salicilatos
� Penicilinas
� Acetazolamida
� Ácido etacrínico
� Probenecid
� Furosemida
� Metabolitos
sulfato/glucoronidados
Acidosis metabólica
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Sistema tubular de transporte de base
� Morfina
� Tolazolina
� Tiamina
� Histamina
� Colina
� Catecolaminas
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Reabsorbción tubular
� pk fármaco
� ph urinario� Lipofilia
Intoxicación salicilatos
ph urinario Eliminación urinaria
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� Proceso físico-químico:� Difusión
� Osmosis
� Ultrafiltración o transporte convectivo
� Clasificación:
� Hemodiálisis (membrana sintética)�
� Diálisis peritoneal (peritoneo)�
Diálisis
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� Hidrosolubilidad
� Tamaño - Pm<500 dalton
� Flujo de dializado y sanguíneo
� Tipo de filtro
� Unión a proteínas
� Volumen de distribución
Hemodiálisis
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� HD elimina más eficazmente:
� Bajo peso molecular < 500 D
� Baja unión a proteínas plasmáticas
� Pequeño volumen de distribución
� Drep=Vd(Cpre-Cpos)
Desconocimiento de la función renalEstimación equivocada del filtrado glomerularIgnorancia de las vías de metabolización y eliminacióndel medicamentoDosificación inadecuadaFalta de control de la terapéutica y de los efectosadversosInducción de mayor deterioro de la función renal por el medicamento mal ajustado, con incremento progresivode sus niveles y mayor efecto tóxico
Errores más frecuentesen la prescripción de medicamentos en ERC
Recomendaciones
� Ajuste dosis fármaco:
� No necesaria� Metabolismo extrarrenal
� FG > 50 ml/min
Excepciones
� Aminoglucósidos
Metabolismo renalMuy Tóxicos
� Descartar fármacos que no llegan al sito de acción
� Antisépticos urinarios poco efectivos en IR
� Conocer si la IR impide el efecto del fármaco
� Diuréticos osmóticos, tiazídicos, poco efectivos en IR� Alterada la alfa-hidroxilación de colecalciferol
� Valorar concentraciones en plasma
� Fenitoína e IR
Cp= 10-20 mg/L Cp= 3-6 mg/L
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Efectos de la disfunción hepática sobre la disposición
de fármacos
Monitorización de fármacos
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Hígado
� Rol central en la absorción, distribución, y eliminación de fármacos y sus metabolitos activos/inactivos
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Enfermedad hepática
� Biotransformación hepática
� Flujo sanguíneo hepático
� Unión a proteínas plasmáticas
� Excreción biliar
Farmacocinética
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Transporte basolateral (sinusoidal)
� SLC: OATPs, OATs, OCTs, NTCP� Transp. hacia hepatocito
� Algunos ABC� Eflujo hacia circulación sistémica
OATP: organic anion transporting polypeptideOAT: organic anion transporterNTCP: Na+-taurocholate cotransporting polypeptide
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Transporte apical (canalicular) �
� ABC:� MRP2, MDR1, BCRP, BSEP, and MDR2
BSEP: bile salt export pumpBCRP: breast-cancer-resistance proteinMDR, MRP, multi-drug transport protein
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Absorción
� Metabolismo hepático de primer paso � Shunt porto-sistémico� TIPS� Disminución activ. CYP3A
� Biodisponibilidad� AUC
Ajuste de dosis
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Biodisponibilidad
Chalasani et al.
Pacientes cirróticos con TIPS
0.76 ± 0.20
Pacientes cirróticos controlVoluntarios sanos
0.30 ± 0.10
Midazolam
vs
CYP3A
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Unión a proteínas y distribución
� Albúmina
� Alfa -1 glicoproteína
�Incrementa el Vd de algunos fármacos�Ajuste de dosis de carga
CeftazidimaVd cirrosis > 3 x Vd normal
Metabolismo hepático
� Oxidación (oxidación, demetilación)�
� Reducción
� Síntesis (glucuronidación, acetilación, conjugación)�
� Hidrólisis (proteólisis, desesterificación)�
Metabolismo hepáticoR. fase I
� Reducción masa hepática� Shunt porto-sistémico� Capilarización sinusoidal� Perfusión reducida
�CYP450�NADPH-CYP450
�O2
� CYP450� CYP3A Biodisponibilidad >50% fármacos
Metabolismo hepáticoR. fase I
� CYP3A4 (la más abundante)� CYP3A5 17-50%
� Midazolam
� Nifedipina� Tacrolimus, Ciclosporina,
Sirolimus, Everolimus
Metabolismo hepáticoR. fase II
� Glucuronidación
� UGT (UDP glucuroniltransferasa)�
� Oxazepam, Lorazepam,Temazepam Enf. Hepática moderada no se afecta la conjugación
� Morfina, lormetazepam, oxazepam, lamotrigina, zidovudina, mofetil micofenolato
Enf. Hepática severa
Excreción biliar
� Colestasis intra/extrahepática
� Ampicilina
� Piperacilina� Cefalosporinas
� Clindamicina
� Ciprofloxacion
� CYP2C/CYP2E1� CYP3A
� ABC: MRP2, MDR1, BCRP
� Sd. hepato-renal IR+EHC
Excrecion renalExcreción renal
� Diuréticos: Furosemida y Bumetanida
� Antag. - H2: Cimetidina, Ranitidina� Antiepilépticos: Levotiracetam
Recomendaciones
� 1. Fármacos con alta fracción de extracción hepática
� Biodisp. oral � Ajustar dosis
� Adm. sistémica (im, iv, sc, etc.)�
� Flujo hepático reducido CL plasma reducido
� 2. Fármacos con baja fracción de extraccion hepática y alta unión a proteínas plasmáticas (>90%)�
Recomendaciones
� CL hepático intrínseco
� fu
� CL oral/plasmático
No hay diferencias significativas
< 60%
Pacientes cirrosis alcohólica Voluntarios sanosvs
Recomendaciones
� 3. Fármacos con baja fracción de extracción hepática y baja unión a proteínas plasmáticas (<90%)�
� CL oral/plasmático
� CL hepático intrínseco
� fu sin modificaciones
Recomendaciones
� 4. Eliminación de fármacos alterada en Sd. hepato-renal
� CL creatinina sobreestima el FG
� 5. Vd de fármacos hidrófilos incrementado especial edema, ascitis.
Recomendaciones
Dosis de carga
Si se quieren efectos rápidos y completos del fármacoAdemás tener en cuenta la función renal
Recomendaciones
� 6.Extremada precaución con fármacos con intervalo terapéutico estrecho en pacientes con EHC y Child-Pugh C.