Farmakokinetik Neurofarmaka
Dr. Wawaimuli Arozal PhDDepartemen Farmakologi & Terapeutik FKUI
1
Tujuan Pembelajaran
Mampu menjelaskan faktor-faktor yang berperan pada proses farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi) termasuk sawar darah otak yang terkait dengan berapa jumlah obat yang sampai diotak
2
Pendahuluan (1)
Farmakokinetik :Mempelajari nasib obat dalam tubuh
Proses farmakokinetik :o Absorpsio Distribusio Metabolismeo Ekskresi
3
Absorpsi (2)
Obat bisa diberi dengan cara :o Oral paling seringo Intramuskular, lebih mudah masuk ke
sirkulasi lewat antar sel endotel pembuluh darah
4
inhalasio Sublingualo Perkutano Intratekal mis anestesi lumbalo Intraventrikular, jarang sekali mis untuk
meningitis yang memerlukan aminoglikosida
5
Pemberian per rektal
Pasien yang tidak sadar atau muntah , anak yang belum mampu menelan obat
Dipilih untuk menghindari iritasi lambung
Absorpsi tidak secepat & tidak sesempurna PO
Hanya sebagian lewat vena porta, metabolisme lintas pertama <<
6
Pemberian per rektal umum dilakukan pada anak untuk memberikan antipiretik (parasetamol, ibuprofen) dan antikonvulsan (diazepam)
7
IM & SC injection
Diberi untuk obat : Yang dihancurkan oleh asam lambung (mis.
benzylpenicilin) Ada extensive first-pass effect di hepar (mis. lidocain) Menjamin kepatuhan (compliance) terapi Menjadi onset kerja yang cepatAbsorpsi pemberian secara IM & SC dipengaruhi
oleh aliran darah setempat (lidocain lebih cepatdiabsorpsi di otot deltoid dibanding di gluteus maximus)
8
Absorpsi (3)
Proses dipengaruhi oleh :
1. Karakteristik molekul obat
a. molecular size & shape
b. degree of ionization
c. lipid solubility
2. Luas tempat absorpsi
9
Absorpsi
Struktural membran & fungsi :
Membran sel bsf semipermabel (relatif permabel terhadap air)
o Aqueous pasif difusi : BM < 100 D
endothelial capillary lining punya pori besar:
BM 20.000-30.000 (BBB tidak punya)o Passive lipid diffusion : gradien konsentrasi11
11
Carrier-mediated facilitated transport: obat yang terlalu besar atau bersifat polar tidak larut lemak misalnya: levodopa melewati membran mengikuti transport asam amino
Transport aktif, transport yang memerlukan energi
12
Absorpsi (7)
Tempat absorpsi: di usus halus Kecepatan absorpsi tergantung waktu
pengosongan lambung (gastric emptying time)
Bila tertunda karena diminum dalam lambung penuh, absorpsi tertunda
13
Absorpsi (8)
Faktor lainnya: dari sifat sediaan yang paling menentukan
ialah waktu desintegrasi tablet & disolusi (menyebar dalam cairan lambung)
14
Absorpsi (9)
Difusi pasif:o Tidak perlu energio Kecepatan difusi berbanding lurus dengan perbedaan
(gradient) konsentrasi, koefisien partisi lipid-air & luas permukaan membran yang tersedia untuk terjadinya difusi
o Obat : elektrolit lemah (ionised dan nonionised pKa obat & & pH medium)
o Nonionised lipid solubleo Obat dalam bentuk ion yang larut ait dan BM < 100 D
menembus membran sel lewat pori
15
Senyawa asam sulit terdisosiasi dalam asam, lebih mudah dalam suasana basa
Senyawa basa lebih sulit terdisosiasi dalam suasana basa, mudah dalam suasana asam
16
Absorpsi (10)
Obat yang mudah diabsorpsi :
1. Larut lemak
2. Non-ion
3. Obat asam sedikit terdisosiasi dalam
pada pH asam (non-ion)
Obat bsf asam lemah sudah mulai diabsorpsi di lambung.
17
Absorpsi (11)
Transport aktif:o Perlu energi karena bergerak melawan
gradien konsentrasio Mekanisme yang sangat spesifik &
digunakan untuk transpor makanan (naturally occuring subtance) mis. asam amino, & vitamin
mis. metildopa & levodopa transpor asam amino
18
Zat-zat makanan dan obat-obat yang strukturnya mirip makanan, yang tidak dapat / sukar berdifusi pasif memerlukan transporter membran untuk dapat melintasi membran agar dapat di absorpsi dari saluran cerna maupun direabsorpsi dari lumen tubulus ginjal. Fungsinya: tidak hanya untuk dapat mengabsorpsi zat-zat makanan yang diperlukan, tetapi juga untuk mengeluarkan zat-zat eksogen dan endogen yang tidak diinginkan.
Membran transporter:
1. P-gp transporter
- ATP-dependent efflux transporter Transporter untuk efflux atau eksport obat
- lokasi: apical membrane secretory cells:
* membran luminal sel intestinal
* membrane kanalikuler bilier
* luminal membrane sel tubulus proks. Ginjal
* luminal membran sel endotelial BBB, sawar uri , dan sawar darah testes
20
2. OATP, OCT, OATtransporter untuk fasilitasi uptake obat hidrofobik, tidak perlu ATPlokasi:- membran luminal enterosit- membran basolateral hepatosit- membran basolateral sel epitel ginjal- di intestine : absorpsi
21
Distribusi (1)
22
Obat didistribusikan ke cairan interstitial & intraselular
protein plasma
Drug + Protein Drug-Protein kompleks
Protein plasma : albumin, 1-acid glycoprotein, lipoprotein, sex-hormone binding globulin, thyroxin-binding globulin
Distribusi (2)
Ikatan obat – protein plasma:o Nonlinear & mengalami kejenuhano hipoalbuminemia: > obat bebas atau
kondisi yang menyebabkan pe asam 1-
glikoprotein, > obat terikato Merupakan tempat terjadinya interaksi antar
obat akibat pergeseran ikatan
23
Distribusi (3)
Albumin : BM 66.400 D Afinitas tinggi untuk obat bersifat asam (warfarin,
NSAIDs, penisilin, sulfonamid, asam salisilat) Ada 2 independent binding-site: Site I (warfarin site): warfarin, bilirubin,
glibenklamid, asam salisilat, fenitoin, asam valproat
Site II (diazepam site): benzodiazepin, naproksen, ibuprofen
24
Distribusi (4)
1-acid glycoprotein: Terutama mengikat obat bersifat basa (mis.
Kuinidin, imipramin, klorpromazin, propranolol)
Drug-protein kompleks ikatan lemah, cepat berdisosiasi (20 milisecond)
Hanya obat bebas yang bisa berdifusi ke dalam jaringan (ke tempat kerja, binding-site [depot tissue], elimination site), tetapi bukan penentu efikasi obat
25
Distribusi (5)
Volume of distribution :o Bukan volume anatomik, hanya volume yang
menggambarkan luasnya distribusi obato Jumlah obat dalam tubuh terhadap
konsentrasi obat dalam daraho Vd = amount of drug in the body = FD
C C
26
Distribusi (6)
o Nilai Vd yang kecil completely retained within the vascular comppartment
o Nilai Vd yang besar higher concertration in extravascular tissue than in the vascular compartment not homogeneously distributed
27
Distribusi (7)
Contoh:Vd fenilbutazon 0.1 L/kg = 7 L/70 kg terdistribusi
ke kompartemen vaskular
Vd diazepam 0.7 L/kg = 49 L/70 kg terdistribusi ke total body water
Vd digoksin 7 L/kg = 500 L/70 kg terdistribusi ke jaringan
28
Distribusi (8)
Implikasi klinik Vd:o Asites me Vd obat water-
solubleo Lansia masa otot Vd digoksin
total body water Vd
teofilin
29
Interaksi pergeseran protein
Obat-obat asam akan bersaing untuk berikatan dengan albumin di tempat ikatan yang sama
Obat-obat basa akan bersaing untuk berikatan dengan -glikoprotein
Karena tempat ikatan pada protein plasma tersebut ter batas, maka obat yang pada dosis terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat lain yang terikat pada tempat ikatan yang sama sehingga obat yang tergeser ini akan lebih banyak yang bebas. Selanjutnya obat yang bebas ini akan ke luar dari pembuluh darah dan menim bulkan efek farmak logik atau dieliminasi dari tubuh
Distribusi (9)
Interaksi obat akibat pergeseran ikatan obat – protein bisa diprediksi dengan mengetahui Vd & derajat ikatan obat – protein bermakna bila : (untuk obat yang digeser)
1. Terikat pada tempat ikatan yang sama
2. Derajat ikatan dengan protein plasma 85%
3. Mempunyai Vd kecil yaitu 0.15 L/kg
4. Narrow margin of safety
31
Distribusi
Yang memenuhi syarat sebagai obat peng geser adalah obat-obat yang pada kadar terapi telah menjenuhkan tempat ikatannya pada protein, misalnya fenilbutazon, asam valproat dan sulfona mid untuk albumin site I, ibuprofen dan ketoprofen untuk albumin site II, sedangkan asam salisilat dan naproksen untuk albumin site I maupun site II.
Sebagai contoh : fenilbutazon adalah obat asam yang pada dosis terapi telah menjenuhkan ikatan pada site I albumin plasma. Jika diberikan bersama warfarin, yang juga obat asam dan juga terikat pada site I albumin plasma (99%), maka fenilbutazon akan menggeser warfarin dari ikatan nya dengan albumin, dan warfarin bebas yang meningkat (Vd 0.14 L/kg) akan menimbulkan per darahan. Fenilbutazon juga akan menggeser tolbutamid dari ikatannya dengan albumin plasma (96%), dan tolbutamid bebas yang
meningkat (Vd 0.12 L/kg) akan menimbulkan hipoglikemia.
Obat dan sistem saraf sentral:o Kapiler di otak mengandung tight junctiono Hanya obat yang lipid-soluble, non-ion, bentuk
bebas dapat sampai di otako P-gp transporter: effluks drug yang sudah
masuk sel mencegah obat masuk ke dalam otak, loperamid (substrat P-gp) sedikit masuk otak tetap kalau diminum bersama inhibitor P-gp dapat menyebabkan depresi napas
33
Transporter interaction:- Kuinidin : substrat & inhibitor P-gp- Loperamid : substrat P-gp
Interaksi : konsentrasi loperamid di otak depresi pernapasan
34
Blood brain barrier A mechanism that controls the passage of
substances from the blood into the cerebrospinal fluid and thus into the brain and spinal cord. The blood-brain barrier (BBB) lets essential metabolites, such as oxygen and glucose, pass from the blood to the brain and central nervous system (CNS) but blocks most molecules that are more massive than about 500 daltons.
Peradangan otak dan selaput otak dapat merusak BBB sehingga permeabilitas lokal , menguntungkan pada pengobatan radang otak mis. meningitis
36
Metabolisme (1)
Tempat utama metabolisme obat : HEPAR lainnya : paru, kulit, darah, otak, ginjal, & intestin ekstrahepatic metabolism
Tujuan : mengubah senyawa larut lemak seny. Polar (larut air) mudah diekskresi lewat urin
40
Metabolisme (2)
41
ABSORPTION METABOLISM ELIMINATION
Drug
Drug
Drug
Lipophilic
Phase I Phase II
Conjugate
Conjugate
Conjugate
Drug metabolite with modified activity
Inactive drug metabolite
Hydrophilic
Metabolisme (3)
Metabolisme lintas pertama (first-pass metabolism) : metabolisme obat ketika pertama kali melewati organ pengeliminasi (usus & hati) sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik
Rasio ekstrasi hati (Hepatic extraction ratio) : fraksi obat yang dibersihkan dari darah selama melintasi hepar
Obat ekstensive 1st –pass metabolism rasio ekstraksi hepar (>0.7), mis. lidocain
42
Metabolisme (5)
Jalur Metabolisme obat :1. Reaksi Fase I :
- oksidasi, reduksi, & hidrolisis- mengubah obat larut lemak (nonpolar) polar dengan penambahan gugus polar (-OH, -NH2, -SH)
2. Reaksi Fase II :- konyugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat, asetat polar
43
Metabolisme (6)
REAKSI FASE I yg terpenting adalah oksidasi
Enzim pemetabolisme obat:o Terletak di membran retikulum endoplasma hepar &
jaringan laino Juga berada di mitokondria, sitosol, lisosom atau
plasma membrano Sitokrom P450 : kelompok enzim yang berfungsi
dalam metabolisme oksidatif obat dan zat endogen (prostaglandin, lipid & steroids)
44
Metabolisme (7)
Sitokrom P450 (disingkat CYP) utama pemetabolisme obat :
CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4 (>50%)
Enzim sitokrom P450 dapat diinduksi & diinhibisi
Polutan di lingkungan benzo[a]pyerene dalam asap rokok, daging bakar) inducer CYP1A2, mis metabolisme teofilin
45
Metabolisme (9)
Proses induksi enzim : perlu proses sistesis enzim dan peningkatan pembentukan membran sel hepar yang mengandung enzim tsb baru terlihat dalam 3 hari – 1 minggu
Proses inhibisi enzim : terjadi segera setelah pemberian obat yang bersifat menghambat enzim sitokrom tertentu
46
Metabolisme (11)
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat:
1. Variabel genetik
2. Variabel non-genetik : usia, seks, fungsi hati, nutrisi, & faktor lingkungan
47
Obat Respons Mekanisme kerja
Isoniazid, hidralazin, prokainamid, sulfametazin, dapson
Asetilator cepat :respons , toksisitas
olehderivat N-asetil
Asetilator lambat :toksisitas
Perbedaan aktivitas enzim N-asetil-transferase
Debrisokuin, metoprolol, lidokain, perheksilin
Hidroksilator ekstensif :respons
Hidroksilator lemah :Respons
Perbedaan aktivitas salah satu sitokrom P450 hati yang mengoksidasi debrisokuin/spartein
S-mefenitoin, diazepam, omeprazol
Hidroksilator ekstensif :respons
Hidroksilator lemah :respons
Perbedaan aktivitas salah sitokrom P450 hati yang mengoksidasi S-mefenitoin
Suksinilkolin Apnea Aktivitas pseudokolinesterase dalam plasma
Primakuin, klorokuin, kuinin, kuinidin, sulfa, sulfon, nitro-furantoin, kloramfenikol, aspirin, PAS
Hemolisis pada pemberian bersama obat-obat yang bersifat oksidator
Defisiensi glukose-6-fosfat dehidrogenase
Halotan, suksinilkolin Hipertermia maligna Tidak diketahui
Ekskresi (1)
49
Obat dieleminasidari dalam tubuh
bentuk utuh (ekskresi)
metabolit
Organ ekskresi : terutama ginjal lain : ASI, feces, paru
Ekskresi (2)
3 proses ekskresi ginjal:
- filtrasi glomerulus
- reabsorpsi pasif tubulus
- sekresi aktif tubulus
Gangguan fungsi ginjal ke 3 proses di atas
Fungsi ginjal : baru sempurna pada usia 2 tahun, setelah usia 40 tahun 1%/tahun
50
Ekskresi (3)
51
Filtrasi glomerulus GFR
plasma proteinbinding
Hanya obat bebas yang bisa di filtrasi
Ekskresi (4)
Sekresi tubulus aktif di tubulus proksimal
Obat berkompetisi pada transporter:
- Probenecid dengan penisilin probenecid mengganggu ekskresi penisilin sehingga kadanya meningkat. Dimanfaatkan pada pengobatan
52
Senyawa larut air ekskresi utuh lewat ginjal harus hati-hati digunakan pada pasien gagal ginjal, perlu penyesuaian dosis
53
Ekskresi (5)
Reabsorpsi tubulus pasif:Obat non-ion asam lemah & basa lemah pasif
reabsorpsi di sepanjang tubulus ginjalObat terionisasi: sel tubulus kurang permeabel
ekskresiDengan mempengaruhi pH urin: menjadikan basa
atau asam, ekskresi obat dapat dipengaruhi Ekskresi salisilat dapat ditingkatkan dengan
pemberian natrium bikarbonat yang menyebabkan alkalinisasi urin
54
Ekskresi amfetamin (basa)
dapat ditingkatkan dengan pemberian amonium klorida yang mengasamkan urin
55
Farmakokinetik levodopa
Levodopao Bersifat polar sulit melalui membran, transport dengan
bantuan transporter asam amino, berkompetisi dengan asam amino dalam makanan
o F’kin:- absorpsi tergantung pada kec. Pengosongan lambung & pH lambung- makanan dalam lambung memperlambat absorpsi- hanya 1-3% administreted levodopa yang bisa masuk ke dalam otak
56
Absorpsi (14)
Levodopa ……o F’kin :o Perlu diberi bersama inhibitor dopa
decarboxylase (carbidopa) jumlah
levodopa yang masuk ke otak & dosis
yang diberikan bisa lebih (75%)
57
Terima Kasih
59
Absorpsi (10)
60
Dalam plasma :[A-]/[HA] = 10 (7.4-4.4) = 103 = 1000
Dalam cairan lambung pH = 2 :[A-]/[HA] = 10 (1.4-7.4) = 103 = 0.001
61
Recommended