La deficiencia completa de OATP1B1 y OATP1B3
causa el síndrome Rotor Humano mediante la
interrupción de la captación en el hígado de la bilirrubina conjugada
Evita van de Steeg, Viktor Stránecký, Hana Hartmannová,Lenka Nosková,Martin Hrˇebícˇ ek, Els Wagenaar, Anita van Esch,Dirk R. de Waart,
Ronald P.J. Oude Elferink,Kathryn E. Kenworthy, Eva Sticová,Mohammad al-Edreesi,A.S. Knisely, Stanislav Kmoch, Milan Jirsa, and Alfred H. Schinkel1
HIPERBILIRRUBINEMIA
No conjugada
S. De GilbertS.Crigler-Najjar
tipo 1 Crigler-Najjar
Tipo 2
Conjugada
S. Dubin-Jonson
SINDROME ROTOR
SINDROME ROTOREnfermedad autosómica recesivaHiperbilirrubinemia conjugada
benigna hereditariaCoproporfirinuriaReducción en la captación hepática
de compuestos de diagnóstico (ej. 99mTc-HIDA)
Vinculado a mutaciones que causan deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3
OATP1B1 y OATP1B3 Polipéptidos Transportadores de
Aniones Orgánicos12 dominios transmembranaProteínas de desintoxicación que
median absorción y eliminación de diferentes fármacos y conjugados de drogas por la membrana sinusoidal del hepatocito
Absorción celular independiente de sodio
Se localizan en membrana sinusoidal del hepatocito
Síndrome Rotor-S. Dubin-Jonson
SIMILITUDESHiperbilirrubinemias conjugadasIctericiaNo hay hemólisisPruebas hematológicas con
resultados normales
Ictericia
S. Rotor- S. Dubin-JonsonDIFERENCIASCarece de depósitos de pigmentos de
hepatocitos típicos en DJEn RS pero no en DJ hay retardo en el
clearence de bromosulftaleina no conjugada (BSP)
En hígado con RS apenas se visualiza 99mTc-HIDA, de captación hepática lenta, acumulación en sangre y prominente excreción renal.
Mayor excreción urinaria en RS de coproporfirinas (tipo I)
DJ es causado por mutaciones que afectan ABCC2, en RS no está esta mutación
Los OATPs no son estrictamente esenciales para la absorción de UCB en el hígado
Hay reversión casi completa de los aumentos en los niveles en plasma y en orina de BMG y BDG en ratones transgénicos humanos.
Ratones transgénicos
Los hepatocitos humanos solo expresan 2 OATP1A/1B: OATP1B1 y OATP1B3
Mapeo de homocigocidad cromosoma 12Se estudiaron 8 familias:4 centroeuropeas
(CE1-CE4), 3 de Arabia Saudita (A1-A3) y 1 de filipinas (P1) de las cuales 8 sujetos tenían RS
Haplotipos homocigotas identificadosLa interacción entre estos haplotipos definió una región genomica
candidata que abarca los genes SLCO1C1, SLCO1B3, SLCO1B1, SLCO1A2 Y IAPP
R1: deleción de 7,2kb que elimina el exón 12 en SLCO1B3 generando
codón de stop prematuro eliminando 3 dominios transmembrana del extremo C-terminal
Mutación sin sentido en el exón 13 ,c.1738C>T (p.R580X),introduce codón de parada SLCO1B1 que elimina 1 y ½ dominio transmembrana del extremo C-terminal
R2: Deleción de 405kb que comprende exones 3-15 en SLCO1B3 y
todo el SLCO1B1R3: Mutación en el sitio donante ,c.1747+1G>A en el intrón 13,
afectando SLCO1B3, eliminando 1 y ½ dominios transmembrana Mutación sin sentido ,c.757C>T (p.R253X) en el exón 8 en
SLCO1B1, eliminando 7 dominios transmembrana en el extremo C-terminal
Figura 4
La gravedad de las mutaciones identificadas que afectan SLCO1B3/B1 y su
estricta cosegregación causa RS por co-heredabilidad de las deficiencias completas de las funciones en OATP1B1 y OATP1B3.
Individuos con completa deficiencia de OATP1B1 u OATP1B3 no se reconocen por
obvia ictericia, no RS.
Estudio inmunohistoquímico
Biopsia de hígado en sujetos RS, usando Ac anti-OATP1B1/B3
Ausencia de tinción detectable para OATP1B en el hígado
Membrana basolateral fuertemente teñida en sujetos control
Conclusiones En hígado humano normal las proteínas
ABCC3,OATP1B1 y OATP1B3 forman un bucle hígado-sangre
Abcc3 es un factor importante para la hiperbilirrubinemia conjugada tipo RS
Abcc3 es el que secreta a la sangre Bilirrubina conjugada desde el hepatocito y es reabsorbida por OATP1
Cuando la recaptación es impedida, aumentan niveles plasmáticos de BC, hay ictericia
Este bucle facilita la eficiente desintoxicación de fármacos y sus conjugados
La glucuronidación mediada por UGT1A1 también puede ocurrir en tejido extrahepático los cuales carecen de OATPs.
Hay un marcado aumento en la excreción urinaria de Coproporfirinas del isomero I sobre el III
La ausencia de absorción de OATP1B1/B3 mediada en el hígado causaría la disminución del clearence plasmático de colorantes aniónicos de diagnostico (verde de indocianina y BSP) y disminución de visualización en hígado de marcadores colesistograficos aniónicos (99mTc-HIDA y 99mTC- mebrofenin)
Bromosulftaleína
Verde de Indocianina
99mTc-mebrofenin
Hiperbilirrubinemias conjugadas inducidas por
fármacos
Portadores heterocigotas de mutaciones de deficiencia completa de OATP1B1 u OATP1B3 podrían ser mas susceptibles de tales efectos inhibidores, provocando un cuadro similar al RS
Gómez-Morán-2012