Evaluación de la Equivalencia Terapéutica
Dra.Olga Delgado
Hospital Universitario Son [email protected]
6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos
Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008
• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico
• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico
Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad
Igual eficacia y mejor en otros
aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/No-inferioridad
¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia?
• Mayor seguridad
• Eficacia difícil superar
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo
de la superioridad a la equivalencia terapéutica
¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?
HIPÓTESIS NULA H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
SUPERIORIDAD C=ESon iguales
E≠CSon diferentes
HIPÓTESIS NULA
H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA
H(a)
EQUIVALENCIA C ≠ ESon diferentes
C≈E Son equivalentes
Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.
Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.
HIPÓTESIS NULA
H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA
H(a)
NO-INFERIORIDAD C - E ≥ MLa diferencia es mayor de
lo aceptado
C - E < MLa diferencia está en el margen de
NI
Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
Comparación gráfica de tipos estudios
M 0%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Inferior
Estudios para establecer la equivalencia
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Metodología para el diseño e interpretación
de ensayos de equivalencia y no-inferioridad
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Objetivo
Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med
2005;143:559-569.
Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant) D of 10%, a p (1-sided), and power of 90% (the power calculation in-0.025 cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater than
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
Superioridad
No-Inferioridad
0
0MM 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
Equivalencia
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticosM 0
No-Inferior
Delta, M, Margen No-inferioridad
Margen NI
0 5 10 15 20
P CE
0 5 10 15 20
P C
El margen de NI tiene 2 connotaciones:
1. No puede ser mayor que el efecto del control.
Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible.
Ensayos No Inferioridad (NI)
El margen de NI tiene 2 connotaciones:
2. La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.
Es un tema clínico, no estadístico.
La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1.
Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia
Control no lo había demostrado frente a no tratamiento
Temple, 2008.
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
Referencia Fármacos Indicación Margen
Babinchak T.
CID 2005;41(suppl 5):S354-67.
TIG 50mg/12h
IMI 500mg/6h
Infección intraabdominal
15%
CID 2005; 41: S341-353.
TIG 50mg/12h
VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h
PPBc 15%
Arbeit. CID 2004;38:1673-81.
Daptomicina 4mg/Kg/d
VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)
PPBc 10%
Jauregui LE.
CID 2005;41:1407-15
Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%
Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.
Daptomicina 6mg/Kg/d
Penicilina anti-Sth o VANCO
Bacteriemia St.aureus
Endocarditis St.aureus
20%
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Intervalo de Confianza
IC
Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad
El IC es la llave que nos permite
salir del ensayo clínico
El valor medio de una medida no es el real
Valor IC95%
-30 -20 -10 0 10 20 30
Experimental mejorControl mejor-12
O%
IC 95%
4%
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Valor de p
p
Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo
Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95%
Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores
p de no-inferioridad
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
M 0%
Significación
estadística
Interpretación
ASi No-inferior
BSi No-inferior
CNo No-inferior
DSi NI/¿Equivalentes?
ENo No se puede
establecer NIF
Si Inferior/No
equivalentes
A
B
C
D
E
F
No-inferioridad
Significación de p
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
Tamaño muestral
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Análisis
Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad
Eficacia
Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia
Inconsistente
Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos
¡Ni No-inferioridad ni equivalencia
es Eficacia!
Ensayos No Inferioridad (NI)
El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1).
No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.
Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.
Riesgos de asumir la eficacia histórica
Población, criterios inclusión, tratamientos previos
•Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia)
•Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona.
•Trombolítico por el momento en el que se hace
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15:373-374.
En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar.
Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.
Sensibilidad del ensayo
Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM
Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:
Ansiedad Síntomas ICC
Depresión Angina
Insomnio GERD reflujo gastroesofágico
Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable
Profilaxis asma Dolor
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)
Faropenem: bronquitis
FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17,
2008. Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.
Aspectos éticos de los ensayos equivalencia
Principio de incertidumbre
Beneficio para los participantes
Consentimiento informado
Tamaño muestral
Margen de No-inferioridad
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Calidad
Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
Eficacia: 5,8 frente 5,7
Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)
Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico