Epidemiologie en pathofysiologie
nierziekten bij diabetes
Bruce H.R. WolffenbuttelAfd Endocrinologie
UMCG
http://www.umcg.net
Achtergrond
- 85-90%- insuline resistentie
- luie ß-cellen, minder insuline- erfelijk- overgewicht- ouderen
(& steeds meer jongeren)- dieet, tabletten, insuline- 60% afwijkend cholesterol- >50% hoge bloeddruk
- 25% HVZ bij diagnose
Langerhans eilandje in de alvleesklier
Type 2 diabetes
- 10-15%
- maken géén insuline - autoimmuun ziekte
(ß-cellen gedood door eigen T-cellen)
- normaal lichaamsgewicht- ontstaat alle lft.- Insuline behandeling- slechts 10% dyslipidemie
- slechts 10% hypertensie
Langerhans eilandje in de alvleesklier
Type 1 diabetes
Diabetes is epidemisch:dit is vooral type 2 diabetes
10 Zimmet, 1994, IDF 1997
Noord Amerika
Azië
Europa
Latijns Amerika
Wereldwijd
1994 2010
Me
nse
n m
et
dia
bete
s (
Milj
oe
ne
n)
0
50
100
150
200
250
300
1997 2025
Big M
Diabetes kan verwoestend zijn
Diabetes neemt de vierde plaats in van ziekten die de dood tot gevolg hebben, en is de 7e belangrijkste oorzaak van sterfte in de VS
12 American Diabetes Association, Vital Statistics 1996
Belangrijkste oorzaak blindheid
bij volwassenen
Amputaties
15 maal zo vaak
2 - 4x maal zo grote kans op
hart- en vaatziekten en beroerte
Belangrijkste oorzaak van terminale nierinsufficiëntie
Stadia diabetische nefropathie:
eiwit in urineNatuurlijk beloop van nierschade bij
type 1 diabetes
Hyper-
filtratie Micro
albumi-
nurie
Macro
albumi-
nurie
Nierinsuf-
ficiëntie
Eind
stadium
nierziekte
15 - 20 jr 1 jr4 - 5 jr
Normo
albumi-
nurie
Stadium Beschrijving Structurele GFR UAE BP
verandering
St I Hyperfiltratie Hypertrofie = 150 soms N
of hypertrophie glomerulus ↑↑↑↑
St II Normo ↑↑↑↑ BM ↑↑↑↑ 20% - N N
albuminurie verdikking 30%
St III Microalbuminurie Verdere ↑↑↑↑ BM ↑↑↑↑ GFR 20 - 200 BP ↑↑↑↑
verdikking µµµµg/min -chol ↑↑↑↑
Std Beschrijving Structurele GFR UAE BP
verandering
St IV Manifeste Duidelijke ↓↓↓↓ >200 Hyper-
proteinurie weefsel µµµµg/min tensie
afwijkingen Stick
pos.
St V Eindstadium Glomerulaire ↓↓↓↓ >200 Forse
nierziekte occlusie µµµµg/min hyper-
tensie
is een uiting van vaatschadewaardoor patiënten vooral een
verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten,
én
is een vroege uiting van nierziektewelke onbehandeld uit kan monden in volledig verlies van de nierfunctie.
MicroalbuminurieMicroalbuminurie en proteinurie voorspellen
CVA en CHZ bij type 2 diabetes
U-Prot = Urinary protein concentration.Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033-2039.
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
00 20 40 60 80 Stroke CHD
events
p<0.001
Incid
ence
(%)
Survival
Months
A
B
COverall: p<0.001
0
10
20
30
40
A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L
Hypertensie bij type 2 diabetes
Prevalence ofhypertension
(%)
0
50
100
Normoalbuminuria (n = 323)
Microalbuminuria (n = 151)
Macroalbuminuria (n = 75)
Total (n = 549)
Hypertension defined as BP ≥140/90 mm Hg.Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
71
9093
80 apoB ↑
apoA1 ↓
LDL-c = TC – HDL – (0,45 * TG)
Nierafwijking komt niet alleen !
Diabetische maculopathie
Apotheker 11
Non-proliferatieve retinopathie Het gevolg van retinopathie
Normale visus Zoals gezien door iemand
met diabetische netvliesafwijkingen
Proliferatieve retinopathie Druk = eelt = hoog risico ulcus
Diabetische voet
Nierafwijking door de jaren heen
165
89
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1990 1995 1999
PMP
BE-WAL
BE-FLAN
AT
DK
GR
UK-SCO
NL
FI
UK-E/W
NO
Nieuwe gevallen nierfunctievervangende therapie - 1990-1999
838
535
200
300
400
500
600
700
800
900
1990 1995 1999
PMP
BE-WAL
BE-FLAN
GR
AT
UK-SCO
DK
NL
FI
UK-E/W
NO
Totaal aantal mensen met nierfunctievervangende therapie
1990-1999
838
535
200
300
400
500
600
700
800
900
1990 1995 1999
PMP
BE-WAL
BE-FLAN
GR
AT
UK-SCO
DK
NL
FI
UK-E/W
NO
Totaal aantal mensen met nierfunctievervangende therapie
1990-1999
0
5
10
15
20
25
30
GN Pyelo PKD HT RVD DM Misc Unkn
1990 1999
Oorzaken van nierfalen
Nieuwe gevallen nierf.verv. therapie bij
type 1 diabetes
16
50
10
20
30
40
50
60
70
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
PMP
45-64
65+
0-44
Onveranderd ondanks 15%
toename type 1 diabetes
Nieuwe gevallen nierf.verv. therapie bij type 2 diabetes
59
1
0
10
20
30
40
50
60
70
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
PMP
65+
45-64
0-44
Patiënt overleving op dialyse
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Type I DM
Type II DM
Non DM
N=3,643
N=4,141
N=29,525
Years Since Start Dialysis
Su
rviv
al
Pro
bab
ilit
y
Risico factoren voor ontwikkelen van
diabetische nefropathie
• Slechte regulatie diabetes
• Lange duur van diabetes
• Aanwezigheid van andere complicaties
• Ras (Asiatisch)
• Pre-existente hoge bloeddruk
• Familie geschiedenis van diabetische nephropathie
• Familie geschiedenis van hypertensie
Toch neemt diabetische nefropathie af !Steno Kliniek, Denemarken, 600 patiënten met type 1 diabetes,
begin 1965-84
Hovind P, et al. Diabetes Care 2003
1961-65
1966-70
1966-70
1971-751971-75
1976-80 1976-80
Diabetische nefropathieProliferatieve diabetische retinopathie
1965-691965-69
1970-741970-74
1975-791975-79
1980-841980-84
30
20
10
40
Iets over pathofysiologie
Hyperglycemie Complicaties
GH / IGF-1
lipidenbloeddruk
PKC
VEGF en anderegroeifactoren
Aldose reductase
AGE vorming
Angiotensine-II
omgeving
genen
+
Advanced glycation endproducts (AGEs)
� AGEs zijn het gevolg van hoge bloedglucose speigels
� Zij worden gevormd doordat glucose aan eiwit plakt
� Dit zorgt dat eiwit minder goed functioneert:
� Elastine: stijve huid, stijve bloedvaten
� Collageen: verstijving gewrichten, carpaal tunnel syndroom
� Cholesterol deeltjes: meer atherogeen, ernstiger atherosclerose
� Eiwitten in het hart: slechtere hartfunctie
Algemeen principe van AGE-vorming
Wolffenbuttel. NTVG 1996
'Stiff hand' syndroom en 'limited joint mobility'
Controle Diabetes
AGE ophoping in de nier
Expressie van CML-AGE in diabetische nefropathie in mesangiale matrix, glomerulaire en tubulaire b.m., bloedvaten
Glycation and CML levels in skin collagen predict risk progression of diabetic retinopathy and nephropathy
Complicaties en erfelijkheid ?
• Slechts 30–50% ontwikkelt nefropathie, hoe slecht diabetes
regulatie ook is
• Clustering van complicaties in families kan beïnvloed worden
door andere factoren zoals omgeving en voeding
• Aanwezigheid (maar niet ernst) van nefropathie en ernsti
(maar niet aanwezigheid) van retinopathie clustert in families
(DCCT)
• Hoogste correlatie in moeder/kind paren: kan ook wijzen op
intrauterine milieu, of specifieke van de moeder geërfde
factoren (mitochondriaal DNA)
Het ACE I/D polymorfisme
Het ACE I/D polymorfisme in diabetes
• Slechtere nierfunctie bij type 2 diabetes met DD (Yoshida et al, Kidney Int 1996)
• Nierfunctie slechter bij type 1 diabetes met DD (Marre et
al, JCI 1997)
• ACE-remmer heeft groter effect bij type 1 diabeet met II polymorfisme (Penno et al, Diabetes 1998; Jacobsen et al.
Kidney Int 1998)
Iets over behandeling
Ons lichaam heeft geheugen voor ‘hyperglycemie’
Intensieve therapie bij type 1
diabetes remt complicaties
Langere follow-up (beide groepen
intensieve behandeling) toont langerdurend benefit
DCCT follow-up 2000DCCT 1995
Strikte bloedglucose regulatie heeft zin !UKPDS
0 10 20 30 40
any diabetes-relatedendpoint
acute myoc infarction
retinopathy
albuminuria
all microvascularendpoints
Vermindering van events (%)
<-- P=0.052
intensief (HbA1c 7.0%) vs
conventioneel (HbA1c 7.9%)
Behoud van nierfunctie en minder albuminurie
uitscheiding door ACE remmers
Effecten ACE-remmers UKPDS - intensieve bloeddruk verlaging is gunstig
0 10 20 30 40 50 60
hartfalen
beroerte
diabetes sterfte
diabetes eindpunten
retinopathie
albuminurie
alle microvasculaireeindpunten
Vermindering van events (%)
144/82 vs 154/87
UKPDS – hoe bereikt men beste bloeddruk controle
1 2 3 4 5 6 7 80
20
40
60
80
100
% o
f p
atie
nts
LessTight Control Policy
1 2 3 4 5 6 7 8
Years from randomisation
None one two > two
Tight Control Policy
number of antihypertensive agents
Gecombineerde effecten van bloedglucose en bloeddruk controle in de UKPDS
less
tightint
conv
0
20
40
60
80
100
RR
BG
Both need
to be treated !
Educatie essentieel
De helft van alle complicaties is te voorkomen
door betere diabeteseducatie !
Als de patiënt inzicht heeft in het belang van
• controle en regulatie van de eigen bloedglucosewaarde
• streefwaarden glykemische parameters, lipiden en bloeddruk
• (zelf) formuleren van haalbare behandeldoelen mbt gewicht,
rookgedrag, lichaamsbeweging en medicatietrouw
• dagelijkse inspectie voeten bij matig of hoog risico ulcus
• adequaat passend schoeisel en sokken zonder dikke naden
• regelmatige oogheelkundige controle
• herkennen hyper- en hypo, en hoe hierop te reageren
• adequaat handelen bij ziekte, koorts, braken en verre reizen
Samenvatting
• Ondanks betere behandeling toch meer patiënten met nierproblemen en aan de dialyse
• Microalbuminurie screening essentieel
• Preventie richt zich op:
betere diabetes, bloeddruk, lipiden regulatie
voorkomen van diabetes
www.umcg.net
© Howlin' Wolf, 2008