ASCOT :
un essai pas comme les autres
Daniel Herpin (Poitiers)Daniel Herpin (Poitiers)
1
25 Novembre 2010
2
Pr Daniel Herpin
Conflits d’intérêts
avec les Laboratoires:
Abbott Negma
Astra Zeneca Novartis
Bayer Pfizer
Boehringer-Ingelheim Pierre Fabre
Chiesi Sanofi-Aventis
Ipsen Servier
Menarini Takeda
MSD …….
EnquêteEnquête CNAM 2007CNAM 2007
B. Dahlof (Co-chair), P. Sever (Co-chair), N. Poulter (Sec retary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Co llins
S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. NieminenE. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Inv estigators
Essai contrôlé randomisé évaluantla prévention des évènements coronaires ou
des autres évènements vasculaires
ASCOT-BPLA
www.ascotstudy.org
aténolol ±bendroflumethiazide
amlodipine ±périndopril
19,342 Patients
hypertendus
PROBE design
ASCOT-BPLA
placeboatorvastatine 10 mg Double aveugle
ASCOT-LLA10,305 patients
TC ≤ 6.5 mmol/L (250 mg/dL)
Essai multicentrique, contrôlé et randomisé
Des hypertendus « de tous les jours »
Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al; for the ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.
Patients avec facteur de risque (%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Hypertension
Age ≥ 55 ans
Homme
Microalbuminurie/protéinurie
Tabagisme
Antécédent familial m. coronaire
Cholestérol total / HDL-C ≥ 6
DNID
Anomalies ECG pré-spécifiées
HVG
Antécédent cérébrovasculaire
Artériopathie périphérique
84
77
61
30
27
24
24
14
13
11
6
100
AVC fatals et non fatalsRRR =23 %
Evènements totaux et procédures CVRRR = 16%
Mortalité CVRRR = 24%
Mortalité toutes causesRRR = 11%
- 19 257 patients- 40-79 ans- Hypertendus- ≥ 3 autres FdR CV- 50% sous l’association amlodipine et perindopril
Évènements coronaires totaux: HR=0,87; 95%IC: 0,79-0,96; P=0,0070
ASCOT-BPLA: valeur pronostique de l’associationamlodipine et perindopril
ASCOT-BPLA: valeur pronostique de l’associationamlodipine et perindopril
Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895-906.
- 19 257 patients- 40-79 ans- Hypertendus- ≥ 3 autres FdR CV- 50% sous l’association amlodipine et perindopril
ASCOT-BPLA: les résultats complets
Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.amlodipine/périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)
0.50 0.70 1.00 1.45
Critère IIDM non fatals (incl. IDM silencieux) et décèsd’origine coronaire
Critères IIIDM non fatals (excl. IDM silencieux) + décèsd’origine coronaireEvènements coronaires totauxEvènements et procédures CV totauxMortalité toutes causesMortalité CVAVC fatals et non fatalsInsuffisances cardiaques fatales ou non
Critères IIIIDM silencieuxAngor instableAngor stable chroniqueArtériopathie oblitéranteArythmies menaçant le pronostic vitalDéveloppement d’un diabèteDéveloppement d’une insuffisance rénale
Post hocCritère primaire + revascularisations coronairesMortalité CV + IDM + AVC
2.00
Unadjusted HR (95% CI)0.90 (0.79-1.02)
0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)
1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)
0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)
0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.50Amlodipine ±±±± périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)
DiabétiqueNon diabétique
FumeurNon fumeur
ObèseNon-obèse
Agé (>60 years)Vieux (≤60 years)
FemmeHomme
HVG (ECG or ECHO)Pas d’HVG (ECG or ECHO)
Antécédents de vasculopathiePas d’antécédents de vasculopathie
Insuffisance rénalePas d’insuffisance rénale
Syndrome métaboliquePas de syndrome métabolique
Tous patients
p value
0.0283<0.0001
0.00010.0030
0.0162<0.0001
<0.00010.0227
0.00150.0001
0.0056<0.0001
0.00190.0001
<0.00010.0055
0.00150.0002
<0.0001
Hétérogénéité p
0.5205
0.1138
0.6753
0.7816
0.2889
0.6364
0.4863
0.7130
0.9417
Amélioration du pronostic CVquelque soit le profil de patient
Ostergren et al. Journal of Hypertension 2008, 26:2 103-2111
Réductions du risque dans le
groupe amlodipine-perindopril
versus aténolol-BFZ:
14% pour évènements et procédures cardiovasculaires(p=0,026)
25% pour les AVC nonfatals (p=0,017)
48% pour les artériopathiespériphériques (p=0,004)
57% pour les revascularisationsnon coronaires (p<0,001)
Réductions du risque dans le
groupe amlodipine-perindopril
versus aténolol-BFZ:
14% pour évènements et procédures cardiovasculaires(p=0,026)
25% pour les AVC nonfatals (p=0,017)
48% pour les artériopathiespériphériques (p=0,004)
57% pour les revascularisationsnon coronaires (p<0,001)
Bénéfices pronostiques chez le diabétiqueBénéfices pronostiques chez le diabétique
STRICTLY CONFIDENTIAL
ASCOT-BPLA :
les explications
Plus efficace sur le plan tensionnel
mm
Hg
60
80
100
120
140
160
180
Temps (années)
Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5
aténolol/thiazideamlodipine/périndopril
137.7
136.1
79.2
77.4
∆ PAD = 1.9 mmHg
Dernière visite
∆ PAS = 2.7 mmHg163.9
164.1
94.8
94.5
Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.
Supériorité multifactorielle de la stratégie périndopril/amlodipine
Différence moyenne(Amlodipine ±±±±
perindopril – Stratégie de référence)
Significativitép-value
PAS (mm Hg) -1.78 <0.0001PAD (mm Hg) -2.05 <0.0001Fréquence cardiaque (bpm) 11.12 <0.0001Poids (kg) -0.79 <0.0001HDL-cholesterol (mmol/L) 0.11 <0.0001Triglycérides (mmol/L) -0.23 <0.0001Glucose (mmol/L) -0.20 <0.0001Créatinine (µmol/L) -5.06 <0.0001Potassium (mmol/L) 0.05 <0.0001
• Ces paramètres expliquent en partie la différence sur le nombre d’évènements CV entre les 2 bras
• La différence de pression n’est pas la seule explication
• Même après ajustement sur tous ces paramètres, la stratégie périndopril/amlodipine reste toujours plus efficace en termes de protection CV… alors ???
Quelles sont les autres explications ?
Une plus grande efficacité sur la PAS nocturne
Dolan E, et al. J Hypertens. 2009;27:876-885.
Temps (ans)
mmHg
130
125
120
amlodipine/périndopril
aténolol/bendrofluméthiazide
PAS nocturneDifférence moyenne = -2.2 mmHg, P=0.0008
p=0.07 vs non-dippers
Incidence of Clinical Stroke
Dippers(n = 230)
Non-dippers(n = 185)
Reverse dippers(n = 63)
Extreme dippers(n = 97)
0
5
10
15
20
25%
12 events
14 events 14 events
p=0.0001
p=0.00214 events
Adjustedstroke incidence
White-coat hypertension
p=0.055
p=0.02 vs dippersp=0.01 vs non-dippers
Hoshide et al. Lancet 2000;355:1645-6.
Le Cerveau du Non Dipper
• 131 Hypertendus âgés de + de 60 ans>= 140 et/ou 90; élimination de 31 Ht BB
0102030405060708090
100
Extreme Dipper Dipper Non dipper
Lacunes Hyperdensité% de patients
Kario K. Hypertension 1996; 27 : 130-5.
Le Coeur du Non Dipper
Q1Q2
Q3Q4
NDD
ND
D
80
90
100
110
120
130
140
FEMMES
HOMMESPAM
IMVG
Verdecchia, 1992
Une plus grande efficacité sur la PAS centrale
115
120
125
130
135
140
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6Temps (années)
mm
Hg
Aténolol/thiazideAmlodipine/périndopril
PAS brachialeDiff. Moy. (AUC) = 0.7 (-0.4,1.7) mm Hg
PAS centraleDiff. Moy. (AUC) = 4.3 (3.3, 5.4) mm Hg
AUC
133.9133.2
121.2
125.5
P=.07
P<.0001
Aténolol/thiazide 86 243 324 356 445 372 462 270 339 128 85 1031Amlodipine/périndopril 88 248 329 369 475 406 508 278 390 126 101 1042
Circulation . 2006;113:1213-1225
Une plus grande efficacitésur la variabilité tensionnelle
entre chaque visite !
Amlodipine/périndopril
Aténolol/thiazide
Rothwell PM et al., Lancet Neurol 2010;9:469-480
Paramètres étudiés
• Variabilité inter-visites– SD (déviation standard)– Coefficient de variation (SD/mean)– Variation indépendante de la moyenne (SD/mean x)
• Average successive variability (différences absolue s moyennes entre les valeurs successives)
• Variabilité intra-visite• PA minimale• PA maximale• Variabilité à la MAPA (jour, nuit): 1905 pts
25
TracTrac éé de pression artde pression art éérielle mesurrielle mesur éée de manie de mani èère continue au doigtre continue au doigtàà ll ’’aide de Finapresaide de Finapres ®® chez un adulte en position deboutchez un adulte en position debout
On observe lOn observe l ’’oscillation de premier ordre oscillation de premier ordre (pulsatilit(pulsatilit éé)) et les oscillationset les oscillations
amples amples (ondes de Mayer)(ondes de Mayer) , de p, de p éériode proche de 10 secondesriode proche de 10 secondes
Le segment reprLe segment repr éésente une secondesente une seconde
mm HGmm HG
100100
5050
00
1s1s
26
PA
S (
mm
Hg)
PA
S (
mm
Hg)
200200
150150
100100
08 h 4508 h 45 09 h 0009 h 00 09 h 1509 h 15
HoraireHoraire
∆∆∆∆∆∆∆∆PASPAS
ArrivArriv éée du me du m éédecindecin
Moyenne des 24 heures : 143 / 89
Moyenne diurne: 127 / 82
Moyenne nocturne: 190 / 110
Variabilité de la pression artérielle et dégâts visc éraux chez des hypertendus. 108 HT ayant eu un enregistrement sang lant de PA sur 24h ont été divisé en 5 groupes en fonction de leur P AM. Dans chaque groupe les patients étaient distingués en fo nction de la valeur de leur variabilité de PA (ET de la PAM calcu lé sur chaque 1/2h) selon qu’elle était en dessous ou au dessus d e la variabilitémoyenne du groupe
Parati et al. J Hypertens 1987 ; 5 : 93-98.
Variabilité de la PA et risque cardiovasculaire
30
Mean values Mean values ((±± standard error of the mean)standard error of the mean) of the first and second readingsof the first and second readingsof systolic blood pressure of systolic blood pressure (SBP)(SBP) and diastolic blood pressure and diastolic blood pressure (DBP; phase V)(DBP; phase V)
recorded on 12 visits of 32 patients with previous office readinrecorded on 12 visits of 32 patients with previous office readin gsgs> 140/90 mm Hg on at least 3 occasions> 140/90 mm Hg on at least 3 occasions
SB
P m
m H
gS
BP
mm
Hg
9090
8585
8080
130130
135135
140140
145145
150150
DB
P V
mm
Hg
DB
P V
mm
Hg
11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 Visit No.Visit No.
La variabilité tensionnelle, meilleur marqueur du risque CV que la PAS moyenne
Rothwell PM, et al. Lancet. 2010;375:895-905.
Stroke CHD
PAS moyenne
Coefficient de variation de la PAS
amlodipine/périndopril
aténolol/thiazide
amlodipine/périndopril
aténolol/thiazide
Résultats (I)
• Variabilité inter-visites : fort prédicteur d’AVC et d’événements coronaires, indépendamment de la PAS moyenne
• La PAS max est plus prédictive que la PAS moyenne
• L’HTA « stable » a un meilleur pronostic que l’HTA « épisodique »
Résultats (II)• Concernant l’analyse d’ASCOT
(1,2 millions de mesures de PA)– Importante variabilité résiduelle malgré le traitemen t
intensifié et la protocolisation des mesures tension nelles– La variabilité de la PAS prédit fortement les risque s d’AVC,
d’événement coronaire (angor, IDM) et d’insuffisanc e cardiaque
– La valeur pronostique de la variabilité inter-visite s de la PAS est indépendante de la fréquence cardiaque et d e la variabilité de la FC
– La variabilité intra-visite de la PAS est un mauvais prédicteur
– La valeur pronostique de la variabilité inter-visite s de la PAS est sans rapport avec l’effet blouse blanche
– La variabilité inter-visites de la PAS pourrait expl iquer la différence de pronostic entre les deux groupes de r andomisation
Résultats (III)
• Concernant l’analyse d’ASCOT MAPA– La variabilité inter-visites de la PAS n’est pas due aux
différences d’horaires de mesure– La variabilité inter-MAPA de la PAS diurne est
fortement corrélée à la variabilité inter-visites de la PAS clinique
– La variabilité de la PAS à la MAPA est un plus faible prédicteur des événements vasculaires que ne l’est la variabilité inter-visites de la PAS
– La variabilité inter-visites de la PAS est un prédic teur après ajustement sur la PAS clinique moyennée ou su r la PAS MAPA moyennée
Commentaires (de l’auteur)
• La variabilité inter-visites de la PAS est associée aux facteurs déterminants de la rigidité artérielle (âge, sexe féminin, tabagisme, diabète, AOMI)
• Sa valeur prédictive est plus forte chez les sujets plus jeunes
• Problématique de la causalité• Quid de l’instabilité posturale de la PA, de la répo nse
tensionnelle aux stimuli ?• Conséquences directes
– Ne plus exclure des essais les patients « normotendus » avec variabilité tensionnelle accrue
– La variabilité systolique résiduelle chez des patien ts traités doit être considérée
Incidence des AVC en présenced’une HVG
02468
101214161820
pour 1000 patients-
année
LIFE LVH+ SHEP LVH+ SHEP LVH-
PlaceboDiu+BBARA2
LIFE : 67 ans, 174/97 (77)SHEP : 72 ans, 170/77 (93)
Le rôle pronostique de la pression pulsée sur la mo rtalitétotale chez l’hypertendu âgé (62-76 ans)
(méta-analyse sur 15 693 sujets, 8 essais randomisé s)
Staessen J Lancet 2000;355:865-872.
Risque de mortalité
pour 100 sujets à 2 ans
(groupe placebo)
PAS mmHg au début de la surveillance
PAD mmHg au début de la surveillance
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70Pression pulsée (mmHg)
Inci
denc
e (%
)
Incidence IDM
P <0.001
Incidence IC
P <0.001
Mortalité totale
P <0.001
VALEUR PRONOSTIQUE DE LA PRESSION PULSEE CHEZ LE SUJET AGE
Vaccarino et al, JACC; 2000 - 36: 130
Relations entre PP de base et l’incidence d’IDM, IC et mortalité globale
Number at riskAmlodipine ±±±± perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618Aténolol ±±±± thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
Amlodipine ±±±± perindopril(Nbre d’évènements = 567)
Aténolol ±±±± thiazide(Nbre d’évènements = 799)
HR = 0,70 (0,63-0,78)p < 0,0001
30%
%
Evè
nem
ents
cum
ulés
Années
Apparition de nouveaux cas de diabète sous perindopril et amlodipine: ASCOT-BPLA.
Apparition de nouveaux cas de diabète sous perindopril et amlodipine: ASCOT-BPLA.
Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895-906.
Primary endpoint result
• Losartan/HCTZ increased blood plasma glucose significantly more than verapamil SR/trandolapril following OGTT by study end*
STAR Study- Bakris G et al - Diabetes Care 2006; 29: 2592-7
--1010
--55
00
55
1010
2020
2525
Cha
nge
in b
lood
glu
cose
at 2
hou
rs a
fter O
GT
T (
mg/
dl)
Cha
nge
in b
lood
glu
cose
at 2
hou
rs a
fter O
GT
T (
mg/
dl)
3030
Losartan/HCTZLosartan/HCTZ
Verapamil SR/trandolaprilVerapamil SR/trandolapril
1515
n=108n=108
n=107n=107
PP<0.001<0.001 • Baseline values:Verapamil SR/trandolapril 144mg/dlLosartan/HCTZ 142mg/dl
** Mean period of followMean period of follow--up for OGTT was 45.5 up for OGTT was 45.5 weeks for verapamil SR/trandolapril weeks for verapamil SR/trandolapril and 48.3 weeks for losartan/HCTZand 48.3 weeks for losartan/HCTZ
Effect on kaliemia
• Losartan/HCTZ decreased kaliemia significantly more than verapamil SR/trandolapril by study end*
--.15.15
--.10.10
--
00
Cha
nge
in s
erum
pot
assi
um (
mm
oll)
Cha
nge
in s
erum
pot
assi
um (
mm
oll)
+0.025+0.025
Losartan/HCTZLosartan/HCTZ
Verapamil SR/trandolaprilVerapamil SR/trandolapril
--.05.05
+ 0.01+ 0.01
--0.170.17
NSNS • Baseline values:4.2 mmol/l in both groups
** Mean period of followMean period of follow--up for OGTT was 45.5 up for OGTT was 45.5 weeks for verapamil SR/trandolapril weeks for verapamil SR/trandolapril and 48.3 weeks for losartan/HCTZand 48.3 weeks for losartan/HCTZ
STAR Study- Bakris G et al - Diabetes Care 2006; 29: 2592-7
Autre objectif d’ASCOT :
Evaluer les intéractions entre les statines et les traitements
antihypertenseurs sur les évènements CV
Une protection CV potentialisée avec une statine
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.0
1.0
2.0
3.0
4.0
Années
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
Atorvastatine
Placebo 53%
Amlodipine /périndopril
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.0
1.0
2.0
3.0
4.0
Années
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
Atorvastatine
Placebo 16%
Aténolol/thiazide
HR=0.84 (0.60 - 1.17) p=0.30HR=0.47 (0.32 - 0.69) p<0.001
Sever P et al., Eur Heart J 2006;27:2982-2988
Critère primaire : IDM non fatal et décès d’origine coronaire
ASCOT-BPLA: réduction de la mortalité totale
Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.
amlodipine/périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)0.50 0.70 1.00 1.45
Critère IIDM non fatals (incl. IDM silencieux) et décès d’origine coronaire
Critères IIIDM non fatals (excl. IDM silencieux) + décès d’origine coronaireEvènements coronaires totauxEvènements et procédures CV totauxMortalité toutes causesMortalité CVAVC fatals et non fatalsInsuffisances cardiaques fatales ou non
Critères IIIIDM silencieuxAngor instableAngor stable chroniqueArtériopathie oblitéranteArythmies menaçant le pronostic vitalDéveloppement d’un diabèteDéveloppement d’une insuffisance rénale
Post hocCritère primaire + revascularisations coronairesMortalité CV + IDM + AVC
2.00
Unadjusted HR (95% CI)0.90 (0.79-1.02)
0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)
1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)
0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)
La mortalité globale,un critère rarement pris en compte
dans les essais
Méthodologie
⌲⌲⌲⌲ Critères d’inclusion :• Essai de morbi-mortalité incluant des IEC ou AAII dans le bras
actif, entre 2000 et juin 2010• Essai incluant principalement des hypertendus
( > 66% de la population pour chaque essai)• Mortalité totale : un critère défini à priori ou reporté dans la
publication principale
⌲⌲⌲⌲ Critères d’exclusion :• Essai dans l’insuffisance cardiaque• Essai portant sur le syndrôme coronarien aigü
IMPACT OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT ON MORTALITY : A LATE-B REAK ANALYSIS OF RECENT CLINICAL TRIALS IN HYPERTENSION JJ MOURAD, M BERTRAND. ESC 2010
Ascot, une étude qui a fait changer les recommandations anglaises
< 55 ans ≥ 55 ans
Step 1 IEC ICa
Step 2 IEC + ICa
Step 3 IEC + ICa + Diurétique
Step 4 IEC + ICa + Diurétique + α-bloq.
Step 5 IEC + ICa + Diurétique + α-bloq. + spiro