Effetti biologici dei mediatoriVasodilatazione Prostaglandine
Ossido d’azoto
Permeabilizzazione Amine vasoattiveLeucotrieniBradichinina
Dolore ProstaglandineBradichinina
Chemiotassi C5aPAFLeucotriene B4Chemochine
Danno tissutale Enzimi lisosomialiMetaboliti dell’ossigenoMetaboliti dell’ossido d’azoto
Febbre IL-1, IL-6, TNFProstaglandine
La stessa citochina può dare effetti locali o sistemici secondo la concentrazione
Manifestazione sistemica infiammazione
• Proteine di Fase Acuta Acute Phase Reactants - Aumento non-specifico di molte proteine sieriche - che fanno aumentare il valore della VES (Velocità di eritrosedimentazione)
• Leucocitosi- possono essere neutrofili, eosinofili o linfociti (Leucopenia - rara)
• Febbre - caratteristica clinica infiammazione• Pirogeni endogeni: IL-1 and TNF-a
Proteine della fase acuta
• Sono prodotte dal fegato• La produzione è stimolata dalle citochine
• Proteina C reattiva
• SAA, precursore sierico dell’amiloide A
• SAP, proteina sierica P dell’amiloide
• Proteine del complemento
• Fattori della coagulazione (fibrinogeno)
Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3
LEUCOCITOSI
Meccanismo per amplificare l’immunità innata dovuto
Fattori Chemotattici Produzione di fattori di crescita
Reclutamento del pool dei leucociti marginati
Agiscono a livello del midollo osseo aumentando la produzione di
leucociti maturi e il loro rilascio in circolo
IL-1 e TNF
IL-6GM-CSFIL-3IL-5
VES: LA VELOCITA’ DI ERITROSEDIMENTAZIONE
Il test misura la distanza in mm che il sangue non coagulato raggiunge in un tubicino speciale dopo 1 h.
Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una provetta, i suoi
globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente.
Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di persone gravemente
ammalate sedimentavano al fondo del contenitore più rapidamente degli eritrociti del sangue di persone normali con formazione di un
deposito scuro chiamato “bile nera”
In condizioni normali gli eritrociti hanno cariche negative
superficiali e non aggregano
Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline) determinando
una ragnatela tra le particelle, formano grossi aggregati e favoriscono la
sedimentazione.
Ma in condizioni patologiche aumentano le proteine di fase acuta…….
Leucocitosi
• 1 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo • 2 Aumento della produzione midollare
Neutrofilia nelle infezioni battericheEosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni (asma bronchiale, parassiti)
Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali (mononucleosi, parotite, rosolia)
LA FEBBRE
• Aumento della temperatura corporea (iperpiressia) per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche
La febbre
• Temperatura corporea è regolata da un nucleo nell’ipotalamo anteriore che funziona come un termostato
• La febbre si sviluppa quando il termostato è regolato ad una temperatura più alta
• Citochine responsabili:TNF, IL1, IL6, MIP1 che inducono la produzione di PGE2 nell’ipotalamo
La Febbre
• Innalzamento temperatura da 1 a 4°C• Aumento efficienza Killing• Blocco replicazione microrganismi• Citochine coinvolte: IL1, IL6, TNF-alfa detti
pirogeni endogeni prodotti anche dai leucociti• Segnali trasmessi al cervello anche via nervo
vago: ipotalamo anteriore-posteriore-centro vasomotore
Ipertermia Febbrile
Ipertermia non febbrile:Alterazione dell’equilibrio di assorbimento e di dispersione termico
Ipertermia, esempi
• Colpo di calore
• Colpo di sole
Soggetti a rischio: alterazione della termodispersione (sudorazione, insuff.cardiaca con riduzione flusso ematico superficie)
Sintomatologia: cefalea, sudorazione, ipertermia, turbe psichiche
Ipertermia
• Aumento della temperatura non è dovuta ad una regolazione alterata del “termostato” ipotalamico
• La dispersione non è adeguata alla produzione o all’assunzione di calore
LA FEBBRE: ALTRO MECCANISMO
• Inoculazione endovenosa organismi gram- produce brividi e rapido aumento temperatura: pirogeni batterici--rilascio dai macrofagi di IL1,TNF,MIP1
• sintesi di PGE2 Ipotalamo,aumentoTemperaturaMuscolatura, catabolismo proteine
Pirogeni esogeni
• Endotossine dei batteri gram-negativi• Batteri gram-positivi e attivatori fagocitosi• Alcuni virus• Agenti farmacologici, steroidi, antiblasticiI pirogeni batterici sono stabili al calore….le
inoculazioni endovenose devono essere sterili ma anche apirogene
Pirogeni endogeni
• IL1, IL6, TNF alfa, interferoni• Prodotti dai leucociti• Ma anche endotelio, miociti, cellule nervose• Stimolano rilascio PGE, NO,che agiscono sulle
cellule cerebrali
Patogeno
(pirogeno esogeno)
Risposta Infiammatoria
Produzione citochine (pirogeno endogeno)
Produzione PGE2:
effetto sui centri regolatori
Aumento temperatura di riferimento
TNFalfa/IL6FegatoProteine di fase Acuta
Attivazione del complemento,
opsonizzazione
Midollo osseo/endotelio
Mobilizzazione neu
Fagocitosi
Ipotalamo e grasso muscolo
Incremento temperatura corporea
Riduzione replicazione
Aumento processamento antigenico e risposta immunitaria acq.
Cellule Dendritiche
Migrazione ai linfonodi e maturazione
Risposta immunitaria acquisita
Effetti sistemici infiammazione
•Risposte endocrine e metabolicheProteine di fase acuta (fegato)
•Risposte sistema nervoso autonomo
•Risposte comportamentali
Effetti sistemici dell’ infiammazioneEffetti sistemici dell’ infiammazione
• FebbreFebbre• Reazione della fase acuta: Reazione della fase acuta:
Aumento C reactive protein (opsonine)Aumento C reactive protein (opsonine)Aumento proteina A e P amiloide (opsonine)Aumento proteina A e P amiloide (opsonine)Aumento proteine ComplementoAumento proteine ComplementoAumento proteine CoagulazioneAumento proteine CoagulazioneAumento produzione glucocorticordi con attivazione Aumento produzione glucocorticordi con attivazione risposta allo stress risposta allo stress
• LeucocitosiLeucocitosi• Aumento velocità eritrosedimentazioneAumento velocità eritrosedimentazione
La febbre
Cause: Infezione• Stadio Freddo: costrizione periferica,
pallore, brividi• Stadio Caldo: temperatura massima,
paziente asciutto e caldo. Bilancio fra calore perduto e quello formato. Ore, giorni.
• Fase di sudore: temperatura scende, calore intenso, sudore.
Valori normali leucociti
• Totale (per ml)• Neutrofili• Eosinofili• Basofili• Monociti• Linfociti
• 4000-11000• 60%• 3%• 0.6%• 4%• 33%
La Leucocitosi
• Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3
• Aumento rilascio dal pool riserva midollare (IL1 e TNF)- aumento neutrofili immaturi- left shift
• Neutrofilia: inf, batteriche
Linfocitosi: mononucleosi, parotite, rosolia
Eosinofilia: asma bronchiale,parassiti
InflammationAmplification – left shift
Cause di leucocitosi neutrofila
• Fisiologiche: attività fisica,stress,• Infezioni: batteri, malattie fungine,
parassiti,virus• Infiammazioni: ustioni, necrosi, malattie del
collageno• Alterazioni metaboliche: Chetoacidosi,
gotta• Alcuni tumori, emorragie
Proteine di fase acuta
• Aumento C3• Aumento
ceruloplasmina• Aumento proteina C
reattiva• Aumento alfa-1-
antitripsina• Aumento fibrinogeno• Aumento SAA
• Difesa antibatterica• Scavenger radicali
liberi• Opsonina
• Inattiva proteasi cellulari
• Arresto emorragia• ???
Aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES)
• In condizioni normali: densità eritrociti 1,09 simile a plasma 1,03. Sedimentazione eritrociti dopo 1hr 0-10mm(uomo) 1-15 (donna)
• In condizioni con danno tissutale: reazione di fase acuta- eritrociti=rouleaux per aumento fibrinogeno sulla superficie:aumento VES
• Test aspecifico, delayed
Infiammazione
Manifestazione sistemica infiammazione
• Shock – più comune nelle setticemie da Gram-negative (batteri nel sangue)in the bloodstream), anche se può avvenire nelle batteriemie da Gram-positivi• Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) dei
Gram-negatives produce I sintomi dello shock se iniettato negli animali
• TNF-produce un effetto analogo
Altri effetti sistemici
• Sonnolenza, mancanza appetito (citochine)
• Anemia (ridotta eritropoietina)
• Mialgia (aumento proteolisi muscolare da IL1 / PGE2)
Risposte sistema nervoso centrale
• Flusso ematico indirizzato dal distretto cutaneo al circolo vascolare profondo: diminuire dissipazione calore
• Aumento pulsazioni e pressione sanguigna
• Diminuzione sudorazione
Altre ipertermie
• Ipertermia maligna: ereditaria, autosomica dominante, aumento del Ca del reticolo sarcoplasmico muscoli scheletrici, mortale a seguito anestesia
• Ipertermia localizzata:da onde radio,per terapia dei tumori- necrosi cellulare
Inflammation
Systemic Manifestations of Inflammation
• Therapy for fever and inflammation targets arachidonic acid metabolism (aspirin)
• Therapy for shock focuses on fluid resuscitation, and proper selection of antibiotics (more to come later)
• Experimental therapy for shock using anti-TNF-, and other antibodies directed against cytokines, has, so far, failed to improve survival