• Istoricul catedrei
• Personalul catedrei
• Informaţii generale
• Conţinutul cursului
• Evaluare
• Bibliografie
• Lucrări de licenţă
• Cercetarea catedrei
Istoricul catedrei
1919 - Universitatea Daciei Superioare – învăţământ medical şi
farmaceutic în limba Ro
• 1919-1939/profesor Dr. Gh. Pamfil
• 1946-1948/prof. Dr. Ioan Manta
• 1948-1956/ Chimie farmaceutică anorganică (conf. Dr. Elisabeta
Elecheş) şi Chimie farmaceutică organică (conf. Dr. Cristian
Maiorovici)
• 1957-1986: Prof. Dr. Valer Arieşan
• 1986-1992 : Prof. Dr. Georgeta Lupuţiu
• 1992-2000: Prof. Dr. Doina Ghiran
Personalul actual
Titulari
• Prof. Dr. Ovidiu Oniga - şef disciplină
• Conf. Dr. Brînduşa Tiperciuc
• Şef lucrări dr. Cristina Nastasă
• Asistent drd. Ioana Ionuţ
• Laborant Cristina Terec
Colaboratori
- Farm. drd. Anca Stana
- Farm. drd. Cristina Stoica
Informaţii generale
• 70 ore curs/an
• 84 ore de lucrări practice/an
• Credite – 6 (semestrul I), 6 (semestrul II)=12
Obiect de studiu:
• substanţele medicamentoase antiinfecţioase şi anticanceroase
Conţinutul cursului/sem. I
Curs introductiv: Concepte de bază în chimia farmaceutică 3h Tema 1. Antiseptice şi dezinfectante 9h Tema 2. Chimioterapice cu spectru larg 8h • 2.1 Nitrofurani • 2.2. 8-Hidroxichinoline halogenate • 2.3. Chinolone antibacteriene • 2.4. Sulfamide antibacteriene Tema 3. Medicaţia antiparazitară 8h • 3.1. Antimalarice • 3.2. Antitrichomonazice • 3.3. Antiamibiene şi antilambliazice • 3.4. Antihelmintice
Conţinutul cursului/sem. II
Tema 3. Antibiotice antibacteriene 22h Tema 4. Chimioterapice cu specificitate limitată 14 h • 4.1. Antituberculoase • 4.2. Antileproase • 4.3. Antimicotice • 4.4. Antivirale Tema 5. Medicaţia antineoplazică 6h • 5.1. Chimioterapice antineoplazice • 5.2. Hormonoterapia cancerului • 5.3. Modificatoare ale semnalizării celulare
Evaluare
• Examen scris • Examen practic • Verificări pe parcurs • Calcularea notei finale: Frecvenţă -curs: minim 70% -lucrări practice: 100%
N= 3x Nota scris + Nota practic
4
Nota scris= minim 4,5Nota practic= minim 5
Bibliografie
• O. ONIGA, DOINA GHIRAN, BRÎNDUŞA TIPERCIUC - Chimie Farmaceutică –
Antiseptice, dezinfectante şi chimioterapice generale, Editura Accent Cluj-
Napoca, 1999
• OVIDIU ONIGA, BRÎNDUŞA TIPERCIUC - Antibiotice antibacteriene, Editura
Medicală “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2003
• BRÎNDUŞA TIPERCIUC, OVIDIU ONIGA – Medicaţia antiinfecţioasă.
Antimicobacteriene, antimicotice, antivirale, Editura Medicală “Iuliu
Haţieganu” Cluj-Napoca, 2004
Bibliografie
• AFECT – Traite de Chimie Thérapeutique. Medicaments
antibiotiques (vol 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC,
1992
• AFECT – Traite de Chimie Thérapeutique. Principaux antifongiques
et antiparasitaires (vol 5, tome 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC, 1995
• Finch, Grenwood-Antibiotics and chemotherapy, 2004 • John Block, John M. Beale, Wilson and Gisvold’s Textbook of
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2004 • Patrick, Pharmaceutical Chemistry, ed. de Boeck, 2003
Lucrări de diplomă
• 10 studenţi/an
• Înscrierea studenţilor/ alegerea temei / martie 2013
Cercetarea catedrei - Dezvoltarea chimică şi screeningul activităţii antimicrobiene, antiproliferative şi antiinflamatoare a unor noi molecule din clasa heterociclilor azolici
Noţiunile: substanţă medicamentoasă/medicament
Planul general de studiu al substanţelor medicamentoase
Criterii de clasificare a substanţelor medicamentoase
Definiţia chimioterapicelor/farmacoterapicelor
Nomenclatura substanţelor medicamentoase
Descoperirea de noi molecule bioactive
Conceptele: analog structural şi bioprecursor
Noţiunile: substanţă medicamentoasă vs medicament
• SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ= substanţă pură, definită chimic,
obţinută prin extracţie, semisinteză sau sinteză, cu o activitate biologică
care justifică utilizarea sa în terapeutică
• MEDICAMENT= forma farmaceutică (comprimat, fiolă, unguent etc)
care conţine una sau mai multe substanţe medicamentoase şi excipienţi,
aprobată oficial pentru comercializare
Tipuri de medicamente: Originale sau Generice
Studii anterioare autorizării:
• farmacologice : preclinice, clinice
• toxicologice
• farmacocinetice, biofarmaceutice
• bioechivalenţă (pentru generice)
Definiţia chimioterapicelor vs farmacoterapicelor
• Chimioterapice = substanţe medicamentoase utilizate în infecţii
microbiene (bacterii, virusuri, fungi), parazitare (helminţi,
protozoare) sau în terapia cancerului
• Farmacoterapice = substanţe medicamentoase care modulează
funcţiile fiziologice ale organismului (ritm cardiac, tensiune
arterială, secreţia gastrică.....)
Planul general de studiu al substanţelor medicamentoase la Chimie farmaceutică
1. Aspecte de structură chimică şi nomenclatură
2. Preparare
3. Identificare şi caracterizare fizico-chimică (LP)
4. Utilizări: proprietăţi biologice esenţiale, indicaţii terapeutice,
reacţii adverse, contraindicaţii, interacţiuni medicamentoase,
forme de prezentare farmaceutică
5. Relaţii structură-activitate-proprietăţi farmacocinetice
6. Optimizarea pe cale chimică a unor proprietăţi farmacocinetice şi
biofarmaceutice nefavorabile
Criterii de clasificare a substanţelor medicamentoase
• Farmacologic
• Acţiunea la nivel molecular
• Structural
Criteriul farmacologic
Clasificare după acţiunea terapeutică asupra:
→ organelor
→ sindroamelor patologice
→ microorganismelor patogene, paraziţi
Criteriul mec. de actiune
Exemple selective
• Inhibitori ai biosintezei peretelui celular
• Inhibitori ai biosintezei proteice
• Inhibitori ai dihidrofolat-reductazei
• Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
• Blocanţi ai receptorilor beta1, H1, H2, etc
• Agenţi scindanţi ai ADN-ului
• etc
Criteriul structural
Aplicat în cadrul fiecărei clase sau subclase farmacologice
Exemplu: clasificarea antibioticelor:
• beta-lactamine (penami, cefeme, monobactame, carbapeneme, etc)
• macrolide, false macrolide
• aminoglicozide
• lincosamide
• tetracicline etc.
Nomenclatura substanţelor medicamentoase
• Denumirea chimică sistematică
• Denumirea comună internaţională = DCI (Denumirea farmacologică)
• Codul fabricantului
• Denumiri comerciale
• Sinonime
Denumirea chimică sistematică
• după I.U.P.A.C
Acid 6-fenilacetamido-1 aza-4 tia-3,3 dimetil-7 oxo-biciclo[3,2,0] heptan-2-carboxilic
Codul fabricantului
denumire utilizată pentru denumirea unui compus nou pe perioada investigării
Exemplu:
Telitromicina (DCI)
Nume de cod HMR 3647
(CH2)3
O
O
H3C
H3C
H3C
CH3
O
H3C
H3C-H2C
O
O
OCH3
O
N
O
CH3
NN
N
Telitromicina
O
N
CH3
HO
CH3H3C
Denumirea comercială
→ numele ,,de raft”
• Ex:
Sulfametoxazol + trimetoprim =
BISEPTOL, TAGREMIN, SUMETROLIM.....
Amoxicilina + acid clavulanic = AUGMENTIN, BIOCLAVID……
Metamizol = ALGOCALMIN, NOVALGIN,….
Alprazolam = XANAX, FRONTIN,…….
Sinonime
Metamizolum (DCI) = noraminofenazona
Benzocainum(DCI) = anestezina
Lidocainum(DCI) = xilina
Benzilpenicilina(DCI) = penicilina G
Fenoximetilpenicilina = penicilina V
Descoperirea unui nou medicament Trecut
< sec XX: plantele (extracte) ca surse de medicamente
1900-1950: primele sulfamide, primele antibiotice
>1950: devoltarea chimiei de sinteză şi a strategiilor de testare farmacologică
Descoperirea unui nou medicament
Prezent
Etape:
Alegerea unei maladii
Alegerea ţintei
Identificarea unei molecule cap de serie
Identificarea farmacoforului
Ameliorarea proprietăţilor farmacocinetice şi a interacţiunii cu ţinta
Studiul metabolismului
Teste de toxicitate pe model animal
Brevetarea moleculei
Elaborarea unei forme farmaceutice
Testarea clinică
Comercializare
Alegerea unei maladii. Alegerea ţintei
• Investiţii mari spre molecule active în bolile societăţii moderne
• Ţinte moleculare: receptori, enzime, acizi nucleici Ex:
– Molecule agoniste/antagoniste pe receptori
– Molecule inhibitoare ale unor enzime
– Molecule cu acţiune asupra formării/funcţiilor acizilor nucleici
Descoperirea unui compus cap de serie
• Molecule de origine naturală (regn vegetal, microbi, organisme marine, regn animal, veninuri)
• Molecule de sinteză din ,,băncile chimice,,
• Molecule noi concepute de la un medicament cunoscut
• Molecule concepute pornind de la asemănarea structurală cu un ligand (mediator) endogen
• Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar
• Molecule concepute prin chimie combinatorială
• Molecule ,,pilot” concepute prin modelare pe calculator
• Hazardul (serendipity) în descoperirea unui nou medicament
Molecule cap de serie de origine naturală
• Regn vegetal: morfina, chinina, paclitaxel (taxol), artemisinina.......
• Microbi (bacterii, fungi..): penicilina, cloramfenicolul, rifamicine, tetracicline, lovastatina.....
Artemisinina
Morfina Peniciline
Tetraciclina
Molecule cap de serie de origine naturală
• Lumea marină (spongi, corali): briostatina, spongistatina, curacina A....
• Regn animal (broasca veninoasă de Ecuator): epibatidina (analgezic)
Spongistatina
Epibatidina
Epipedobates tricolor
Molecule de sinteză din ,,băncile chimice,,
• Molecule cumpărate de companii de bănci chimice şi stocate
• Supuse unor baterii de teste farmacologice şi propuse spre vânzare
Izoniazida Chinolein-3-carboxamida
Molecule noi concepute de la un medicament deja existent
• Farmacomodularea structurii unor molecule
autorizate ca medicament
• De regulă au proprietăţi biologice optimizate
Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar
• Sulfamide chimioterapice sulfonamide antidiabetice
• Prometazina Clorpromazina
Molecule concepute pornind de la asemănarea structurală cu un ligand (mediator) endogen
• Adrenalină Salbutamol (agonist Beta2)
• 5-hidroxitriptamina (Serotonina) Sumatriptan (agonist 5-HT)
• Histamina Cimetidina (antagonist H2)
Molecule concepute prin chimie combinatorială
• Sinteza rapidă a mii de compuşi noi (tehnică specială, automatizată, pe suport solid)
• Se obţin amestecuri de produşi cu structură chimică apropiată
• Testarea farmacologică se realizează pentru amestecul de compuşi (asemănător extractelor din plante)
• Separarea ulterioară a produşilor şi identificarea celui mai activ compus
Molecule ,,pilot” concepute prin modelare pe calculator
• Se aplică în cazul în care structura 3D a ţintei (receptor, enzimă, proteină) este cunoscută
• Se modelează pe calculator structurile ideale care pot să interacţioneze cu probabilitatea cea mai mare cu ţinta
• Moleculele modelate sunt ulterior sintetizate şi testate
Hazardul în descoperirea medicamentului
• Exemple selective
Descoperirea penicilinei
Descoperirea azot-iperitelor anticanceroase
Descoperirea nitraţilor organici coronaro/vasodilatatori
Descoperirea disulfiramului
Descoperirea sildenafilului
Descoperirea praziquantelului
Sildenafil (Viagra)-inhibitor al fosfodiesterazei 5
(studiat iniţial ca antihipertensiv)
Ameliorarea interacţiunii cu ţinta Tipuri de interacţiuni (moleculă ipotetică)
leg. H
Interactiune
Van der Waals
Interactiune Van der Waals
Interactiune
Van der Waals
Leg H, Leg. ionica
Interacţiuni prin legături H Interacţiuni prin forţe Wan der Waals Interacţiuni prin legături ionice
Exemple de modulări chimice (farmacomodulări)
- modificarea unor resturi alchil
- extinderea moleculei
- alungirea/scurtarea unor catene
- modificarea unor cicluri
- simplificarea structurii
Optimizarea farmacocineticii Conceptele: analog structural şi bioprecursor
Ce sunt analogii structurali ?
• substanţe medicamentoase concepute prin modificări structurale
minore aduse unei molecule bioactive de referinţă (modificări ale
substituienţilor, scheletului de bază) prin care → compuşi cu
proprietăţi superioare (acţiune biologică, proprietăţi farmacocinetice
sau biofarmaceutice)
• Compusul de referinţă (prototip) este un derivat de sinteză sau
natural a cărui activitate biologică este cunoscută
Conceptul de Prodrug = promedicament
• → substanţe biologic inactive, rezultate prin modularea structurii
chimice a unor substanţe medicamentoase denumite substanţe
,,părinte’’, a căror activitate biologică se manifestă numai in vivo după o
bioactivare pe cale enzimatică (hidroliză) sau după biotransformare
(hepatică)
• Scopurile conceperii de prodruguri:
optimizarea proprietăţilor biofarmaceutice
optimizarea proprietăţilor farmacocinetice
reducerea toxicităţii
• Căi principale de bioactivare: hidrolize, reduceri , hidroxilare
Tipuri de prodruguri
• Tip ester
• Tip bază Mannich
• Tip azo-derivat
• Tip bioprecursor
• Prodruguri mutuale
Prodruguri tip ester
• Esteri simpli sau dubli
Exemple:
- Palmitatul (sau hemisuccinatul) de Cloramfenicol
- Pivampicilina
- Cefuroxima-axetil
- Propionatul (etilsuccinatul) de eritromicină
Esterii cloramfenicolului
so lub il în apã
H em isuccinat de c lo ram fen ico l si sod iu
N O 2
C
C
C H 2O C C H 2C H 2C O O N a
N H C O C H C l2H
O
H O H
P alm ita t de c lo ram fen ico lfara gust am arabsorb tie o ra la
(C H 2)14C H 3O C
N O 2
C
C
C H 2O
N H C O C H C l2H
H O H
absorb tie o ra la
in apa
C loramfenico l
gust amar
so lub ilita te
HH O
N O 2
C
C
C H 2O H
N H C O C H C l2H
Pivampicilina
• Esterul dublu al ampicilinei de tip pivaloil-oxi-metil
• Absorbţie superioară ampicilinei.
• In timpul absorbţiei intestinale şi în plasmă se hidrolizează la ampicilină (bioactivare in vivo)
Cefuroxima axetil (Zinnat)
• Ester ,,dublu,, al cefuroximei
• În vivo se transformă în cefuroximă prin hidroliză enzimatică
Propionileritromicina şi etilsuccinatul de eritromicină
• Absorbţie şi stabilitate la sucul gastric superioare eritromicinei
H
65
4
32
1O
N
CH3
RO
CH3H3C
O
O
H3C
OHHO
H3C
O
H3COCH3
CH3
O
H3C
H3C-H2C
OH
O
CH3
OH
CH3
OCH3
Dezozamina
9
Etilsuccinat de eritromicinãC2H5O CO(CH2)2 CO
Propionil eritromicinaCH3CH2CO
R
R=H Eritromicina ,,bază,,
Prodruguri tip Baze Mannich
• Rolitetraciclina N(CH3)2OH
OH
CONH
H3C
OH O OOH
OH
CH2 N
Rolitetraciclina (prodrug)
N(CH3)2OH
OH
CONH
H3C
OH O OOH
OH
plasmã
Tetraciclina
2
Prodruguri tip bioprecursor
• conţin o funcţiune latentă care se bioactivează in vivo printr-o transformare chimică
• Ex: idoxuridina
Prodruguri mutuale
• Molecule inactive care în organism se transformă în două noi molecule, ambele active
• Ex 1: Estramustin fosfat
efect citotoxic antitumoral
efect antiandrogenic - încetineşte evoluţia bolii canceroase