Hypertonie 2007Bochum
24. November 2007
Diagnostik des Phäochromozytoms
Matthias SchottKlinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
PhäochromozytomTumore chromaffiner Zellendes sympathischen Nervengewebes
– Nebennierenmark(85-90%; ~10% bilateral)
– Extraadrenal(9-23%) Paraganglien, Glomus caroticum
Bethesda, ML, USA20.-23. Oktober 2005
Themen– Genetik– Biochemische Diagnostik– Lokalisation– Management– Malignent Phäochromozytom– Pathologie
Symptome bei Phäochromozytom
• Hypertonie 90 %• Kopfschmerzen 70 – 90 %• Schwitzen 60 – 70 %• Tachykardien 50 – 70 %• Fieber 60 – 70 %• Tremor 40 – 50 %• Gewichtsverlust 30 – 60 %• Blässe 30 – 60 %• Diabetogene Stoffwechsellage ~30%
Tyrosin
Vanillin-mandelsäure
Vanillin-mandelsäure
3-Methoxy-4-Hydroxy-
Phenylglycol
Dihydroxy-Phenylalanin(DOPA)
DopaminDOPACHomovanillin-säure
3-Methoxy-4-Hydroxy-
Phenylethylamin
Tyrosin-hydroxylase
L-aromatische-Aminosäuren-Decarboxylase
Homovanillin-säure
MAOCOMT MAOCOMT
Norepinephrin
Epinephrin
Dihydroxy-Mandelsäure
Normethanephrin
DihydroxyDihydroxy--PhenylglycolPhenylglycol Metanephrin
Dopamin-β-Hydroxylase
3-Methoxy-4-Hydroxy-
Phenylglycol
MAOCOMT
COMT
MAO
MAO
MAO
COMT
COMT
Phenylethanol-Amin-N-Methyl-Transferase
Katecholamin-Synthese- und Abbauweg
MessmethodenHPLC (Flüssigkeits-Chromatographie)
Retention times:5.11 min: normetanephrine, 6.20 min: metanephrine, 9.49 min: internal standard, 15.81 min: 3-methoxytyramine
ELISA / RIA für Plasma / Urin-(Nor)Metanephrine- Sensitivität und Spezifität geringer
Bestimmung fraktioniertePlasma-Metanephrine (1)
vs.Kombination (2)
Urin-Metanephrinenund -Katecholaminen
Sens.(%) Spez.(%)
(1) 97% 85%(2)* 90% 98%* ein Test positiv
Sawka, A. M. et al.J Clin Endocrinol Metab 2003
Plasma (1)
Urin (2)AdrenalePhäochromozytome
extraadrenalePhäochromozytome
Metanephrine Normetanephrine
kompl. Metanephrine Noradrenalin
Adrenalin Dopamin
Vergleich verschiedener biochemischer Messmethoden
Sens.(%) falsch (-) Spez.(%) falsch (+)PlasmaAdrenalin 40 12 89 7Noradrenalin 60 8 73 17Adr. + NA 70 6 69 19MN 71 7 79 14NMN 92 2 96 3MN + NMN 96 1 79 14
UrinAdrenalin 73 4 64 19Noradrenalin 73 4 85 8Adr. + NA 93 1 59 22MN 80 3 83 9NMN 93 1 86 7MN + NMN 93 1 75 13
Methoden: Vergleich HPLC (Adr. / NA)Mit RIA (MN / NMN)
Patienten / Probanden (n = 150), davonn = 24 Phäochromozytome n = 17 Aldosteron-prod. Adenomen = 21 Cortisol-prod. Adenome n = 30 Hormon-inaktive Adenomen = 16 essentielle Hypertonie n = 42 Kontrollen (normotensiv)Unger N et al., Eur J Endocrinol 2006
Plasma- vs. Urin-Metanephrin-Bestimmung
Plasma Urin
Pacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006
Falsch positive Ergebnisse einerNor-/ Metanephrin-Bestimmung
• trizyklische Antidepressiva• Theophyllin• Phenoxybenzamin• L-Dopa• Diuretika in hohen Dosen• Niereninsuffizienz ...
n = 208 Phäochromozytomen = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss)
Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003
Ausschluss von falsch positiven Ergebnissen
PlasmaNormetanephrine /
Noradrenalin
PlasmaMetanephrine /
Adrenalin
Verhältnis MedikamenteNoradrenalin Normetanephr.
Ausschluss von falsch positiven Ergebnissen
n = 208 Phäochromozytomen = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss)
Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003
Clonidin-Hemmtest
BestätigungPhäochr.
AusschlussPhäochr.
Pl.-N
orm
etan
ephr
ine
Pl.-
Nor
adre
nalin
Plasma-Noradrenalin
Plasma-Normetanephrine
Phäochr. beiAbfall < -40%
Phäochr. beiAbfall < -50%
Nor- / Metanephrine und Niereninsuffizienz
Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989
Nor-/ Metanephrin-Bestimmung
bei Niereninsuffizienz
Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989
Nor-/ Metanephrin-Bestimmung
bei Niereninsuffizienz
Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989
Bildgebung beim PhäochromozytomCT und MRT weitgehend gleichwertig
CT: - häufig ähnliche Intensität wie Leber- häufig zystische Komponenten aufgrund zentraler Nekrosen- starkes Enhancement aufgrund der Hypervaskularisation
T2-Wichtung T1; opposed phase T1; in-phase
MRT: - häufig niedriges T1-Signal und leuchtendes T2-Signal- häufig kaum Signaländerungen von out-of-phase zu in-phase
Zwei Patientenfälle • dialyseplichtige NI• Hypertonus (6-fach-Komb.)• MN 148 ng/ml (<90)• NMN 454 (< 200)• Clonidin-HT: NMN-Abfall 32%
• dialyseplichtige NI• Hypertonus (5-fach-Komb.)• MN 134 ng/ml (<90)• NMN 587 (< 200)• Clonidin-HT: NMN-Abfall 28%
Histologie:KeinPhäochromo-zytom CgA(-)
Histologie:NachweisPhäochromo-zytom CgA(+)
MIBG-Szintigraphie
• MIBG = Meta-Iodobenzylguanidine• Noradrenalin-Analogon• 131J-MIBG
Sensitivität: 77 – 90%Spezifität: 95 – 100%
• 123J-MIBGSensitivität: 83 – 100%Spezifität: 95 – 100%
• HWZ: 123J-MIBG < 131J-MIBG
6-[18F]-Fluorodopamine-PET
• höhere Sensitivität als 131J-MIBG und 123J-MIBG-Szintigraphie• nur in speziellen Zentren
123J-MIBGnegativ
[18F]-Fluoro-dopamin pos.
123J-MIBGpositiv
[18F]-Fluoro-dopamin pos.
Ilias I et al. Endocr Rel Canc 2007
Phäochromozytom und Genetik
~20% - 30% aller Phäochromozytome mit hereditärer Genese
Pacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006
Bausch B et al. N Engl J Med 2006;354:2729-2731
Phäochromozytom und Genetik
Genetische Untersuchung !
123J-MIBG-Szintigraphie
R V L L D R
Frühaufnahme
R V L L D R
4h p.i.
• Messung der fraktionierten Nor- und Metanephrinen istsensitiver gegenüber einer Katecholaminbestimmung
• kein Konsens zu Bevorzugung der Plasma- oder Urin-Nor-/Metanephrin-Bestimmung
Plasma-Bestimmung ggf. etwas sensitiverLenders JW et al. JAMA 2002; Unger N et al. Eur J Endocrinol 2006
• 4-fache Erhöhung der Nor-/Metanephrine Sensitivität / Spezifität fast 100%
• kein Konsens zu Bevorzugung von CT oder MRT (zuerst Abdomen, später Becken)
• 123J-MIBG-Szintigraphie hoch spezifisch (aber keine generelle Empfehlung)(eigener Kommentar: bei Niereninsuffizienz in jedem Fall !)
• 6-[18F]-Fluorodopamine-PET etc. insbesondere sensitiv bei Metastasierung
• genetische Untersuchung empfohlen, keine Altersgrenzebei Normetanephrin-Erhöhung keine MEN2-Diagnostik, da Adrenalin-prod.
www.endocrine-cancer-center.netPacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006
1886 Erstbeschreibung einer18-jährigen Frau mit einemPhäochromozytom durchFelix Fränkel
Neumann H et al. N Engl J Med 2007;357:1311-1315