De l’imagerie préclinique (petit animal) aux
applications chez l’homme
Pierre-Olivier KOTZKI
40e ANNIVERSAIRE & 71e REUNION SCIENTIFIQUE DE
L’ACOMEN
Montpellier, 28 - 29 mars 2014
Imagerie préclinique du petit animal: développement de modèles
animaux pour la recherche :
• Physiopathologiques
• Mise au point de médicaments et de biothérapies
• Mise au point de radiopharmaceutiques diagnostiques et
thérapeutiques
• Exploration de la transgénèse
Sans sacrifier les animaux
Imagerie préclinique du petit animal: apport croissant de l’imagerie
TEMP et TEP
• Imagerie in vivo
• Sensibilité
• Suivi
• Appareillage dédié
IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : ASPECTS
TECHNOLOGIQUES
-12
-9
-6
-3
0
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Log (résolution) (m)
Log (s
ensib
ilité) (m
ole
) X-ray
IRM
TEP
S-RMN
Fluorescence
TEMP
Anesthésie
Injection IV
Animalerie
TEMP : résolution spatiale x10
Amélioration de la résolution spatiale Collimation spécifique
~ 5 mm ~ 0,5 mm
TEMP : multipinhole
MicroSPECT II
(MILabs, The Netherlands)
75 pinholes
3 -caméras NaI(Tl)
HISPECT II (Bioscan, USA)
9 à 20 pinholes par -caméras
2 à 4 -caméras NaI(Tl)
TEMP : multipinhole
TEMP : Semi-conducteurs
5x5 modules de 16x16 détecteurs
CdZnTe de1,5x1,5 mm
champ de 12,7cm par12,7cm
FLEX Triumph (GE Healthcare,USA)
TEMP-TDM
MicroSPECT-CT II (MILabs, The Netherlands)
MicroSPECT II MicroCT
NanoSPECT-CT (Bioscan, USA)
TEMP-TEP
Vector (MILabs, The Netherlands)
NRI (République de Corée)
TEP-CT
NanoPET-CT (Bioscan, USA)
BioPET-CT (Bioscan, USA) Inveon (Siemens, Germany)
TEP-CT
Perfusion myocardique
IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL :
PHYSIOPATHOLOGIE
Explorations fonctionnelles et métaboliques
Perfusion cérébrale
Cat brain perfusion with a multi-pinhole SPECT imaging system
A. Dobbeleir et al
Explorations fonctionnelles et métaboliques
Quantitative Imaging of Mouse Thyroi with 99mTc and 123,131I using nanoSPECT-CT
Mathé et al.
Explorations fonctionnelles et métaboliques
Thyroïde
Explorations fonctionnelles et métaboliques
Métabolisme osseux
99mTc-MDP
Explorations fonctionnelles et métaboliques
Fonction rénale
IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : MISE AU
POINT DE MÉDICAMENTS ET BIOTHERAPIES
Mise au point de médicaments
• Pharmacocinétique tissulaire
• Mécanisme d’action
• Définir la Posologie
• Suivre une pathologie
• Déterminer l’efficacité et la toxicité
Imagerie pré-clinique et clinique par l’accès à la cible du
médicament (récepteur, enzyme, transporteur, gène …)
Pas de sacrifice
Xenogreffe J12 et J17. Nécrose péri tumorale visible en TEP et pas sur le scanner X
Mise au point de médicaments : modèle de croissance tumorale
Mise au point de médicaments : efficacité du traitement
Fulvestrant (Faslodex®) : antagoniste des récepteurs des estrogènes
Fowler AM JNM
2012
18F-FluoroEStradiol (18F-FES), 18F-FluorofuraNylnorProgesterone (18F-FFNP),
Métastases osseuse sous
traitement
Suivi sous ®Tamoxifen
et anti-estrogène
Patiente 1
Patiente 2
Récepteur +
Favorable
Récepteur -
Défavorable
Mise au point de médicaments : biothérapies
18Fluorotyrosine sur Modèle de singe Parkinsonien
Baukiewicz K
IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL : MISE AU
POINT DE RADIOPHARMACEUTIQUES
Radiopharmaceutiques diagnostiques
• Imagerie pré-clinique par l’accès à la cible du radiopharmaceutique
(récepteur, enzyme, transporteur, …)
• Biodistribution
Kun-Ju Lin et al 75 MBq 123I ADAM : transporteur serotonine
Radiopharmaceutiques diagnostiques
123I-FPCIT (®Datscan)
Ciblage de l’intégrine :
- récepteur d’adhésion des cellules épithéliales
capillaires
- néoangiogénèse : augmentation des
récepteurs
- 18F-Galacto-RGB …
Radiopharmaceutiques diagnostiques
Carcinome pulmonaire : localisations osseuses et hépatiques
Dijkgraaf I, 2009
Radiopharmaceutiques thérapeutiques
• Modèle tumoral
• Biodistribution
• Courbes de survie
• Relation dose effet
125I-111In-AC monoclonal
Carcinose péritonéale
Boudousq et al JNM 2010
125I-mAbs Radioimmunothérapie intra péritonéale
Radiopharmaceutiques thérapeutiques
111In-mAbs
Carcinose péritonéale
Boudousq et al JNM 2010
Radiopharmaceutiques thérapeutiques
D’après Marion de Jong
Müller C 2011 Xénogreffe ovaire
M = (111In, 177Lu)
→ Diagnostic et thérapie
DOTA-Click-folate
- Conjugués de l’acide folique : fixation sur les récepteurs folates
Tumeurs épithéliales …
- 177Lu-EC0800 :
- Pemetrexed (PMX) : diminue la fixation rénale
Müller C 2013
IMAGERIE NUCLÉAIRE PRÉCLINIQUE DU PETIT ANIMAL :
ÉVALUATION DE LA TRANSGÉNÈSE
Incorporation d’un plasmide porteur
- gène d’intérêt
- gène rapporteur (imagerie) Fluorescence : protéine fluorescente
Bioluminescence : luciférase + luciférine
TEMP et TEP :
• Thymidine kinase +Prodrogue phosphorylée
(18F-Fluoroganciclovir, …)
• d’un récepteur cellulaire + Ligand
(Dopamine D2, …)
Gène luciférase Gène HSV1-tk
TEP Bioluminescence
Prodrogue phosphorylée
Ligand récepteur D2
- Greffe et croissance tumorale
- Thérapie génique
Transplantation intracardiaque de cardiomyoblastes
embryonnaires exprimant HSV1-tk
- Thérapie cellulaire
C’est pas bientôt fini ….