CURSO SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS
Alcañiz. Enero, 2009
PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO
Dr. Antonio BaldellouUnidad de Enfermedades MetabólicasHospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza
MPS I patients visit a variety of specialists (paediatricians most frequently) before a final
diagnosis is made
Order that Physicians Were Seen
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Pediatrician GP ENT
Geneticist
Ortho surgeon
Cardiol.
Pulmon.Opthal
Neurol.
Metabolic spec
Pa
tie
nts
1st 2nd 3rd
4th 5th+
Long interval between first symptoms and diagnosis in Fabry disease
First Symptoms to Diagnosis
14
30
0
10
20
30
40
First symptoms Diagnosis
Average Age
Yea
rs
PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO
I. Introducción
I. Concepto y clasificación de ECM
I. Carga sanitaria de los ECM
I. Estrategias de prevención de las ECM
I. Conclusiones
I. Introducción
Pitágoras de SamosSiglo VI A.C.Prohíbe la ingesta de habas
Sir Archibald E. GarrodAño 1908Royal College of Physicians of LondonConcepto de error congénito del metabolismo
Normal Alcaptonúrico
Bickel HInfluence of phenylalanine intakeon phenylketonuriaLancet, 1953; II: 812-813
Robert GuthrieA simple phenylalanine method for detection phenylketonuria inlarge populations of newborn infantsPediatrics 1963; 32: 338-343
“…Every patient who has on of the so-called “single-gene” diseases described in this book has one “orphan” disease:furthemore, because of biological identity, each patient has his or her own private (orphan) form of unhealth. In other words, this book is an ultimate guidebook for individualizedmedicine…”
Charles R. Scriver, MMBID-8, 2001. Preface
II. Concepto y clasificación de ECM
CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO
Los errores congénitos del metabolismo son trastornos bioquímicos determinados genéticamente, de la función o estructura de una proteína.
MUTACIÓN GÉNICA
ALTERACIÓN ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA
ALTERACIÓN HOMEOSTASISALTERACIÓN ORGÁNICA
SÍNTOMAS CLÍNICOS
FACTORES EPIGENÉTICOSFACTORES GÉNICOS
ENFERMEDAD METABÓLICA
E.C.M. CLASIFICACIÓN
I. Alteraciones del metabolismo intermediario
II. Alteraciones del metabolismo de las moléculas complejas
III. Otros…
Alteraciones del metabolismo intermediario
ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIO
Trastornos del metabolismo de los aminoácidosAlteraciones de la -oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesisTrastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratosAlteraciones mitocondrialesAlteraciones congénitas del metabolismo de las vitaminasAlteraciones del transporte de aminoácidosTrastornos del metabolismo de los péptidosAlteraciones del metabolismo de los minerales
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS
Alteraciones lisosomalesAlteraciones peroxisomalesTrastornos del metabolismo de esterolesTrastornos del metabolismo de los ácidos biliares y del hemeAnomalías congénitas de la glicosilaciónTrastornos del metabolismo de las lipoproteínas
III. Carga sanitaria de los ECM
FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS
Uno de cada 800 – 1.000 recién nacidos nace afecto de unerror congénito del metabolismo
Casi dos tercios de ellos dan lugar a un conjunto de signos ysíntomas que configuran una “enfermedad metabólica congénita”
El 80 % de estas enfermedades debuta durante la infancia
El 50 % lo hace durante la época del recién nacido
ENFERMEDADES METABÓLICASÓRGANOS Y SISTEMAS AFECTOS
ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN
SNC 43Sangre 18Hígado-Páncreas 17Esqueleto 16Ojos 16Piel 15Genitourinario 15Endocrino 14Circulatorio 14Muscular 13Inmunológico 12ORL 5
Jimenez-Sánchez G, MMBID-8
COSTE SANITARIO DE UN PACIENTE AFECTO DE UN ECM
Gasto medio: 600.000 – 1.000.000 € /vida
IV. Estrategia de prevención de las ECM
PREVENCIÓN DE LAS E.C.M.
PrimariaAsesoramiento familiarDiagnóstico preimplantacion
SecundariaDiagnóstico prenatalExamen sistemático del recién nacidoDiagnóstico precoz
► clínico ► bioquímico ► molecular
TerciariaTratamiento
PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.
ASESORAMIENTO FAMILIAR60 % de las EM tienen herencia AR20 % de las EM tienen herencia AD20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial
DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACION
PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.
VENTAJASEvita la aparición de la enfermedad
INCONVENIENTESHabitualmente se inicia tras la aparición de un afectoDP técnicamente complejoAsesoramiento familiar probabilístico
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M.
1. DIAGNÓSTICO PRENATAL
1. Selección de sexo2. Diagnóstico durante el embarazo
► molecular ► bioquímico / enzimático ► morfológico
DIAGNÓSTICO PRENATAL
VentajasFiabilidad técnica creciente
InconvenientesCaso índice debe estar perfectamente definidoProcedimientos diagnósticos limitados en el tiempoProcedimientos diagnósticos complejosMuestras delicadas y de transporte comprometidoProblemas éticos no siempre fáciles de resolver
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M
2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL
1. POBLACIÓN NO SELECCIONADA
2. POBLACION SELECCIONADAa. etnia:
mediterráneos, raza negra, gitanos, canadiensesaskenazis, irlandeses, etc.
b. antecedentes familiares
E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL
SCREENING INTERVENCIÓNDEL PEDIATRA
CLÁSICOHiperfenilalaninemias Todos los demásHipotiroidismosHiperplasia cong. suprarrenal F.Q.P.
“AMPLIADO” MS/MSAlteraciones metabolismo aminoácidosAlteraciones ciclo de la ureaDefectos de la b-oxidaciónEnfermedades lisosomales
Micro “chips”Enfermedades con mutaciones identificadas
I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SECREENINGMS/MS
COSTES
Por proceso 8-10 €Por paciente diagnosticado 30.750 €Coste anual por paciente no identificado por screening 30.000 - 40.000 €
*Antes de la implantación del cribado neonatal ampliadose diagnosticaba (en Galicia) una enfermedad metabólica por cada 5.445 recién nacidos, y tras su introducción de ha diagnosticado un caso por cada 1.725 recién nacidos.
POBLACIONES SELECCIONADAS
POBLACIÓN ENFERMEDAD DE RIESGO
Askenazis Tay-Sachs
Norrborttian Gaucher III
Canadienses Tirosinemia I
Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa-talasemia
Gitanos MCAD
Raza negra Hemoglobinopatías
Menonitas MSUD
Irlandeses Homisctinuria (CBS)Daneses
DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL
VentajasNuevas tecnologías ►ampliación de las posibilidades diagnósticasSe trata del método diagnóstico “ideal”
sencillosensible y específicoprecozno “debería” estar sometido a fallos humanos
Puede poner en evidencia alteraciones maternas desapercibidas
InconvenientesSigue teniendo un alcance limitadoSu progresiva expansión plantea problemas diagnósticos difícilesLos falsos negativos pueden tener consecuencias muy lamentablesLos falsos positivos pueden originar una gran carga emocional familiarSu progresiva ampliación genera carga económica creciente
A. Antecedentes familiares
ConsanguinidadFallecimientos inexplicados en la familiaAntecedentes familiares conocidos
60 % de las EM tienen herencia AR20 % de las EM tienen herencia AD20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M
3.1 . DIAGNOSTICO CLÍNICO
ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNOSTICO CLINICO
B. SINTOMATOLOGÍA
I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIO
A. INTOXICACIONES
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Alt. Aminoácidos Intérvalo libreAc. Orgánicas Síntomas “tóxicos”agudos o crónicosDef. ciclo urea Trastornos metabólicos recurrentesIntolerancia azúcares La clínica puede ser tardía o intermitente
B. DÉFICITS ENERGÉTICOS
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los síntomasDef. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia hepática,Acidosis lácticas muscular, cardiaca, del SNC, etc.Def. oxidación de las grasas Muerte súbita infantilOXPHOS Malformaciones congénitas frecuentes
HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA
ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNOSTICO CLINICO B. SÍNTOMATOGÍA
I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Lisosomales Síntomas permanentesPeroxisomales Síntomas progresivos de afectación orgánicaDeficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y dismórficosAlteración síntesis de colesterol característicosAl. de síntesis de ácidos biliaresCDG
I. 3. OTRAS ENFERMEDADES
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variadosPorfirias Frecuente afectación neurológicaAlt. Metabolismo creatinaAlt. Metabolismo Cu, Zn, FeAlteraciones del transporteEtc.
MPS IMANIFESTACIONES CLÍNICAS
Evolución crónica y progresivaAfectación multisistémicaOrganomegliaDisóstosis múltipleHernia umbilical/inguinalFacies “tosca”Artropatía severaAfectación de la audiciónAfectación de la visiónAfectación respiratoriaAfectación cardiovascular
DIAGNÓSTICO CLINICO
VentajasEl sistema sanitario español facilita la sospecha diagnóstica
acceso universal y gratuitoprogramas de salud infantilcontrol del niño por el Pediatra
InconvenientesDepende de la calidad del acto médico
conocimientos suficientes ► aplicados a la asistencia sanitaria
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
1. Identificación de alteraciones bioquímicas
2. Identificación de alteraciones enzimáticas
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
VentajasLos avances metodológicos agigantan las posibilidades diagnósticasEl transporte de las muestra biológicas no suele ser difícil
InconvenientesTécnicas complejas en muchas ocasionesPrecisan orientación clínica previaEs necesario saber interpretar adecuadamente los resultados
COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO COMPATIBLE
MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR
Sangre Glucosa Dry Spot Gases. Anión GAP 10 c.c. Sangre EDTA (- 20º)Ac. Úrico 3 ml plasmaAmonioLáctico / Pirúvico3OHButírico / AcetoacéticoÁcidos grasos libresAminoácidos
Pruebas coagulaciónHemograma
Orina C. Cetónicos Muestras antes y despuésC. Reductores de cualquier tratamiento.Test Sulfitos y BrandpH, IonogramaAc. Úrico
Otras 2 ml LCR (- 20º)Cultivo fibroblastos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
1. ADN NUCLEARFrecuencia de anomalías: 1 / 800 – 1.000 recién nacidos
2. ADN MITOCONDRIALFrecuencia de anomalías : 1 / 10.000 recién nacidos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNÓSTICO MOLECULAR
ADN NUCLEAR
VentajasPuede utilizarse cualquier célula nucleadaDiagnóstico precisoAyuda a “definir” al paciente en bastantes ocasiones Permite información génica familiar adecuadaSimplifica el diagnóstico prenatal
InconvenientesTécnicas complejas y largas en muchas ocasionesNo siempre se identifican las mutaciones patógenas
ADN MITOCONDRIAL
VentajasSu tamaño reducido facilita su estudio
InconvenientesTodos los tejidos no son iguales para su estudioEs muy difícil interpretar los resultadosNo es fácil una correlación genotipo/fenotipoSu uso en el diagnóstico prenatal es todavía muy limitado
PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM
POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO2. TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA4. TRATAMIENTO GÉNICO
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO
Cirugíamalformaciones
Ortopediaalteraciones esqueléticas
Tratamiento farmacológicoanticonvulsivantesbifosfonatosEtc.
Trasplante de órganossustitución de órganos dañados
riñón (cistinosis, oxaluria ) hígado (Wilson, α-1-AT, Niemann-Pick, etc..)corazón (FQP, defectos -oxidación, etc )
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS2. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO BIOQUÍMICO
Restricción ingesta sustratoalteraciones metabolismo aminoácidos, ciclo urea
Bloqueo de la absorción intestinal del sustratouso de inhibidores de la absorción de colesterol
Inhibición de la síntesis de sustratos“iminoazúcares” para inhibir acúmulo de glicoesfingolípidosdicloroacetato en los defectos de PDHalopurinol en la hiperuricemiaNTBC en la tirosinemia I
Eliminación-quelación del sustratobenzoato sódico / fenilbutirato en el ciclo urea
Bloqueo de los receptores celularesdextrometorfan en la hiperglicinemia no cetósica
Puesta en marcha de vías metabólicas alternativascisteamina en la cistinosis
Administración del producto deficientecolesterol en el S-L-O
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA / FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA
Uso de vitaminas como coenzimasVitaminas C, fólico, B1, B2, niacina, B6, B12, K1
Administración de cofactoresDeficiencias de síntesis o regeneración de BH4
Estabilización enzimáticaUso de chaperonas
Estimulación enzimática“Carbaglu” en defectos del ciclo de la urea
Administración de la proteína deficiente (T.E.S.)Gaucher, MPS I, FabryMPS II, VI, PompeMPS IV, VII, Niemann Pick B
Trasplante de órgano como fuente de células productoras de enzimaHígado: Ciclo urea, MSUD, etc.
Trasplante de célulasHepatocitos
Trasplante de médula ósea o HSCT como fuente de células “madre”X-ALD, MLD, Gaucher III, Osteopetrosis, MPS I, etc..
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS4. TRATAMIENTO GÉNICO
Trasplante de órganos o de células no modificadastrasplante de órganostrasplante auxiliar de órganostrasplante de células
Implante de células modificadas “ex vivo”células del pacientelíneas celulares alogénicas
Administración de genes mediante vectorvector plasmídicovector viralvector no viral
Manipulación de la expresión génica
Inhibición de la síntesis del ADN anormal
V. CONCLUSIONES
EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS,REQUIERE:
1. Red sanitaria adecuadapersonal sanitariorecursos técnicos
2. Coordinación estatal
3. Apoyo a las Asociaciones de familiares