I sartani sono tutti uguali?I sartani sono tutti uguali?
Claudio BorghiClaudio BorghiDipartimento di Medicina Interna, dellDipartimento di Medicina Interna, dell’’InvecchiamentoInvecchiamento
e delle Malattie Nefrologichee delle Malattie NefrologicheUniversitUniversitàà degli Studi di Bolognadegli Studi di Bologna
Changes in prevalence and control of Hypertension in the United States (1988-2004)
Chobanian A et al, 2003Cutler JA et al, 2008
Hypertension Prevalences in 6 European Countries, Canada and USA, Men and Women Combined, by Age Group
Wolf-Maier K et al. JAMA 2003;289:2363-2369
Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.
Systolic Blood Pressure Diastolic Blood Pressure
50-59 years
60-69 years70-79 years
80-89 years
Age at risk:
40-49 years
256128
643216
84210
80 90 100 11070
IHD
Mo
rtal
ity
(flo
atin
g a
bso
lute
ris
k a
nd 9
5% C
I)
50-59 years
60-69 years
70-79 years
80-89 yearsAge at risk:
40-49 years
256128
643216
84210
120 140 160 180
Str
oke
Mo
rtal
ity
(Flo
atin
g A
bs
olut
e R
isk
and
95%
CI)
Usual Systolic BP (mm Hg)
50-59 years
60-69 years
70-79 years
80-89 years
Usual Diastolic BP (mm Hg)
50-59 years60-69 years
70-79 years
80-89 yearsAge at risk: Age at risk:
256128
643216
84210
120 140 160 180
256128
643216
84210
70 80 90 110100
CHD
Stroke
CHD and Stroke Mortality vs. Usual BP by Age
Modulazione farmacologica del RAAS
Angiotensinogeno
Vie Non-ACE(chimasi)
• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione Simpatica• Aldosterone
renina Angiotensina I
Angiotensina II
Tosse,Angioedema
Benefici?↑ Bradichinina
FrammentiInattivi
• Vasodilatazione• Inibizione della
Proliferazione• Chinine
AT2
AT1
ACEI
ACE
ACE Sartano
Law, M R et al. BMJ 2009
Relative risk estimates of coronary heart disease events and stroke in 46 drug comparison trials comparing each of the five classes of blood
pressure lowering drug with any other class of drug
I sartani sono tutti uguali?
Limiti ad un approccio comparativo tra sartani
Limitata disponibilità di dati vs. placebo
Variabilità delle dosi impiegate negli studi
Differenze nelle popolazioni in studio
Scarsità (≈ assenza!) di studi di confronto
Efficacia antipertensiva dose-risposta di ValsartanDati da 9 studi controllati
-6.6-11.2
-14.3-15.0
-19.5
-23.2-21.7
-25.5
-6.4
-9.1
-11.1 -11.5
-14.5-16.1
-15.0-16.6
-28
-23
-18
-13
-8
-3
Placebo(N=879)
Val 80(N=506)
Val 160(N=881)
Val 320(N=647)
Val/HCT160/12.5(N=261)
Val/HCT160/25(N=94)
Val/HCT320/12.5(N=168)
Val/HCT320/25(N=167)
Mea
n B
P d
ecre
ase
(mm
Hg
)
PAS
PAD
Weir-MR et al., J Clin Hypertens, 2007
Rapporto valle/picco di diversi sartaniRapporto valle/picco di diversi sartani
FarmacoFarmaco Rapporto Rapporto valle/piccovalle/picco
LosartanLosartan 0,70,7
ValsartanValsartan 0,690,69
IrbesartanIrbesartan 0,60,6--0,70,7
CandesartanCandesartan 0,80,8
TelmisartanTelmisartan 11
EprosartanEprosartan 0,670,67
Olmesartan Olmesartan 0,80,8--11
Elementi di differenziazione tra sartani
Struttura chimica
Profilo farmacologico generale
Proprietà additive (metaboliti attivi)
Effetti metabolici
Aspetti “traslazionali” in clinica
COOH
N
N
COOH
S
EPROSARTAN
Struttura chimica dei sartani
Variazioni dei livelli sierici di acido urico Variazioni dei livelli sierici di acido urico dopo 6 settimane di trattamento con losartan e valsartandopo 6 settimane di trattamento con losartan e valsartan
--0,80,8
--0,60,6
--0,40,4
--0,20,2
00
0,20,2
0,40,4LosartanLosartan
ValsartanValsartan
p<0.001p<0.001
Monterroso VH et al, Adv in Ther 2000Monterroso VH et al, Adv in Ther 2000
Va
ria
zio
ne
da
l ba
sale
(m
mo
l)V
ari
azi
on
e d
al b
asa
le (
mm
ol)
Uric acid handling
Normal + Losartan
from Sica DA et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482.
Hyperuricemia predicts CV Events: studies in the Hypertensive Population
Analisi multivariata dellAnalisi multivariata dell’’influenza dellinfluenza dell’’acido urico sul tasso di eventi acido urico sul tasso di eventi cardiovascolari nellcardiovascolari nell’’intera popolazione del intera popolazione del ““Brisighella Heart StudyBrisighella Heart Study””
Borghi C & Alderman M, 2009Borghi C & Alderman M, 2009
Quartili di acido urico nel siero (mg/dl)Quartili di acido urico nel siero (mg/dl)
2,12,1 2,02,0
3,73,7
5,75,7
00
11
22
33
44
55
66
77
<4<4 44--4.94.9 4,94,9--5,95,9 >5,9>5,9
N. 2935 N. 2935 Malattia Malattia coronaricacoronarica
Malattia cardiovascolare + Malattia cardiovascolare +
Ta
sso
di e
ven
ti in
24
an
ni
Ta
sso
di e
ven
ti in
24
an
ni
Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan
Losartan potassium
Valsartan Telmisartan Olmesartan
Active metabolite
Yes (candesartan) No No
Yes (EXP 3171)
No No yes
Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18%
% protein binding
99.55 98.0% 90.0%97.7% (EXP:
99.8%)95.0% >98% 95%
Major route of elimination
Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary
Half life (h) 9-12 5-7 11-15 2 (EXP: 6-9 ) 9 24 12
Tmax 2-5 1-3 1.3-31-1.5
(EXP: 3-6)2-4 0.5-1 2-2.5
Vd (l) 9 13 53-9328-47 (EXP:
10-12)17 500 10
Effect on food No ↑Cmax/AUC No ↓Cmax ↓Cmax/AUC Min No
Pharmacological characteristics of ARBs
Modificazioni della pressione media delle 24 ore (ABPM) in pazienti ipertesi trattati con diversi dosaggi di losartan
****
****
****
****
**
**
**
**
*, ** p < 0.05, 0.01*, ** p < 0.05, 0.01
Weber MA et al, Arch Intern Med 1995
n.121n.121
**
**
Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan
Losartan potassium
Valsartan Telmisartan Olmesartan
Active metabolite
Yes (candesartan) No No
Yes (EXP 3174)
No No yes
Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18%
% protein binding
99.55 98.0% 90.0%97.7% (EXP:
99.8%)95.0% >98% 95%
Major route of elimination
Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary
Half life (h) 9-12 5-7 11-15 2 (EXP: 6-9 ) 9 24 12
Tmax 2-5 1-3 1.3-31-1.5
(EXP: 3-6)2-4 0.5-1 2-2.5
Vd (l) 9 13 53-9328-47 (EXP:
10-12)17 500 10
Effect on food No ↑Cmax/AUC No ↓Cmax ↓Cmax/AUC Min No
Pharmacological characteristics of ARBs
Attivazione del sistema Akt/eNOS con EXP3179, Attivazione del sistema Akt/eNOS con EXP3179, EXP3174, e losartan nella cellula endotelialeEXP3174, e losartan nella cellula endoteliale
* p < 0.05 vs EXP3174 * p < 0.05 vs EXP3174
Watanabe T et Al., Circulation 2005; 112: 1798Watanabe T et Al., Circulation 2005; 112: 1798--18051805
Effetto emodinamico-vascolareEffetto anti-aterogeno
Effetto metabolico ( ins-resistenza)Effetto strutturale a livello cardiaco
Sistema e-NOS/Akt e prevenzione CV
Riduzione della MVS dal basale e terapia nello studio LIFE
--1818
--1616
--1414
--1212
--1010
--88
--66
--44
--22
00
Prodotto CornellProdotto Cornell SokolowSokolow--LyonLyon
Va
ria
zio
ne
me
dia
da
l ba
sale
(%
)V
ari
azi
on
e m
ed
ia d
al b
asa
le (
%)
LosartanLosartan
AtenololoAtenololo
p < 0.0001p < 0.0001
DahlDahlööf B et al Lancet 2002; 359: 995f B et al Lancet 2002; 359: 995--10031003
10.2 %10.2 %9.0 %9.0 %
15.3 %15.3 %
4.4 %4.4 %
p < 0.0001p < 0.0001
Fagard RH et al, Hypertension 2009
Pairwise comparison of each class of drugs compared with other classes on regression of LVH
Fortuno, A. et al. Hypertension 2009;54:744-750
Fortuno, A. et al. Hypertension 2009;54:744-750
Effects of different antihypertensive treatments on (A) phagocytic NADPH oxidase-dependent O2- production and (B) plasma levels of
MMP-9 in hypertensive patients
Riassunto della riduzione del rischio di ictusRiassunto della riduzione del rischio di ictusnello studio LIFEnello studio LIFE
Popolazione totale 1
Sottogruppo con ISH 2
Sottogruppo con Diabete
Mellito 3
Sottogruppo con FA 4
Sottogrupposenza
malattie vascolari 5
NNT 59 28 51 11 54
Riduzione percentualedel rischio di ictus
25% 40% 21% 49% 34%
Valore p 0.001 0.020 0.204 0.018 <0.001
1. Dahl1. Dahlööf B et al. Lancet 2002;359:995f B et al. Lancet 2002;359:995--1003. 2. Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288:14911003. 2. Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288:1491--1498. 3. 1498. 3. Lindholm LH et al. Lancet 2002;359:1004Lindholm LH et al. Lancet 2002;359:1004--1010. 4. Dahl1010. 4. Dahlööf B et al. Presented at the European f B et al. Presented at the European
Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31––September 4, 2002. Poster 2163. 5. September 4, 2002. Poster 2163. 5. Devereux RB et al. American Heart Association Scientific SessionDevereux RB et al. American Heart Association Scientific Sessions; Chicago, IL, USA; November s; Chicago, IL, USA; November
1717––20, 2002. Oral presentation.20, 2002. Oral presentation.
GFRProteinuriaAldosterone releaseGlomerular sclerosis
Angiotensin II
LV hypertrophyFibrosisRemodelingApoptosis
Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.
0
10
20
30
40
50
Cu
mu
lati
ve %
of
pa
tie
nts
wit
h e
ven
t
Months
240 12 36 48
Placebo
Losartan
Risk reduction=16%P=0.02
*doubling of serum creatinine, end stage renal disease, death
0 12 24 36 48Months
0
5
10
15
20%
of
pa
tie
nts
w
ith
eve
nt
32% Risk reductionP=0.005
Placebo* (n)
Losartan* (n)762 685 616 375 53
751 701 637 388 74
Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.
Schupp M et al, Circulation 2004
Effetto di diversi sartani sull’attività PPAR-γin cellule PC12W
Kappert, K. et al. Hypertension 2009;54:738-743
PPAR{gamma} target gene expression in primary monocytes ex vivo
Study-Disease Drug Control RR
VALUE-HBP Valsartan Amlodipina -21%
LIFE-HBP Losartan Atenololo -25%
TRANSCEND-High risk CV Telmisartan Placebo -9% (NS)
NAVIGATOR-IGT/IGF Valsartan Placebo -14%
SCOPE-HBP Candesartan Placebo (±) -22%
CHARM-CHF Candesartan Placebo -27%
JIKEY HEART-High CV risk Valsartan All -30%
KYOTO HEART-HBP Valsartan All -35%
ARB’s and new onset of diabetes in clinical trials
TRANSCEND
ONTARGETPRoFESS
ACCESSElevato rischio CVS
DETAILCALM
DIRECTIDNT
IRMA IIRENAALMARVAL I
MARVAL II
DiabeteInsufficienza
renale
OPTIMAALVALIANTPost-IMA
SCOPETROPHY
AMAZE
CHOICELIFEVALUE
KYOTO-HEARTJIKEI
Ipertensione
CHARMI-PRESERVEELITE-IIHEAAL
Val-HeFTScompenso
TelmisartanCandesartanIrbesartanLosartanValsartanPopolazione
NAVIGATORVAL-MARC
Olmesartan
ROADMAP
Sartani: grandi trials
Sartani: indicazioni registrate
O = solo in caso di impossibilità di utilizzo di un ACE inibitore (indicazione approvata solo in Italia)
Nefropatia
diabetica
Post-IMA
Scompenso cardiaco
XXXIpertensione
TelmisartanCandesartanIrbesartanLosartanValsartanIndicazione Olmesartan
X X X
X O X
X
X X
Ictus X
Elevato rischio CV X