Clara MartorellServicio de Farmacia
22/05/2014
Definición
¿Qué es un medicamento biotecnológico?
Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegetal).
Los medicamentos biológicos pueden ser:-Proteínas obtenidas por biotecnología-Productos inmunológicos como vacunas y alérgenos-Productos derivados de la sangre o plasma y alternativas recombinantes-Productos obtenidos de terapias génicas y celulares
Definición
Características medicamento biotecnológico
Definición
Síntesis química
Biotecnología
Tamaño molécula
Pequeñas Grandes (tridimensionales)
Estructura Simple Proteínas (glicosiladas)
Métodos caracterización
Análisis químicos
Ensayos clínicos
Pérdida de patente
Genéricos Biosimilares
Bioequivalencia
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
•la misma cantidad de principio activo la misma cantidad de principio activo •la misma forma de dosificaciónla misma forma de dosificación
•la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condicionesidénticas condiciones
los los efectos farmacológicosefectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales de ambos medicamentos serán iguales
Definición
Biosimilar or Biosimilarity means:
That the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components
and There are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.
Biosimilar Guidance Webinar FDA
¿Qué es biosimilar? Definición
¿Qué es biosimilar? Definición
Biosimilar Definition by EMA:
A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.
Definición
Product Type2016 Rev. (USD bn)
2010 Rev. (USD bn)
1. HUMIRA Biologic 10.0 6.7
2. AVASTIN Biologic 7.7 6.2
3. RITUXAN Biologic 7.6 6.1
4. ENBREL Biologic 7.1 7.3
5. CRESTOR Small molecule 7.5 6.0
6. SERETIDE/ADVAIR
Respiratory / device 6.7 7.9
7. REMICADE Biologic 6.2 6.5
8. HERCEPTIN Biologic 6.3 5.2
9. REVLIMID Small molecule 6.1 2.5
10. LANTUS Biologic 5.3 4.7
1 Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis
Definición
Pharmaceuticals 2012, 5, 1393-1408
Definición
Definición
Regulación
“Ejercicio de comparabilidad” para establecer la similitud entre el biosimilar y el producto de referencia.
Regulación
Regulación
Ejercicio de comparabilidad
Regulación
Regulación
Regulación
Regulación
Desarrollo de biosimilares
Regulación
Calidad: Calidad: Caracterización físico químicaCaracterización físico químicaActividad biológicaActividad biológicaPurezaPureza
EficaciaEficaciaEstudios no clínicos Estudios no clínicos in vitro in vitro e e in vivoin vivoEstudios toxicológicos repetición dosisEstudios toxicológicos repetición dosisEficacia clínica: Eficacia clínica:
FarmacocinéticosFarmacocinéticosEnsayos clínicos 2-3 brazosEnsayos clínicos 2-3 brazos
SeguridadSeguridadPerfil efectos adversosPerfil efectos adversosInmunogenicidadInmunogenicidadPlan farmacovigilancia postcomercializaciónPlan farmacovigilancia postcomercialización
Regulación
Defines principles
General Guidelines
Quality/SafetyEfficacy
Product classSpecific datarequirements
Insulin Somatr.
G-CSF Epo IFN LMMH
mAbs*
European Biosimilar Guidelines
Overarching Guideline (CHMP/437/04).“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”
Biotechnology – derived proteinsQuality
CHMP/40348/05
Non-clinical
+Clinical Issues
CHMP/49348/05
Non-clinical
Clinical
Non-clinical
Clinical
Non-clinical
Clinical
Non-clinical
Clinical
Non-clinical
Clinical
Non-clinical
Clinical
Adaptado de McCamish M and Woollett G. Worldwide experience with biosimilar developement. mABs 3:2, 209-217
March/April 2011.
Non-clinical
Clinical
FSH
Non-clinical
Clinical
INF β
Non-clinical
Clinical
Regulación
Evaluación
Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos
Comparador es el medicamento de referencia
El margen delta aprobado
La variable reconocida
Evaluación
Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos
Comparador es el medicamento de referencia
El margen delta aprobado
La variable reconocida
¿Habría dudas de equivalencia?
¿Habría dudas de equivalencia?
Evaluación
Si todavía hay controversia con los genéricos….
Si todavía hay controversia con los genéricos….
Evaluación
Evaluación
Baja calidad
Moléculas no idénticas
Seguridad (inmunogenicidad)
Seguimiento post comercialización
Eficacia
Indicaciones clínicas
Equivalencia e Intercambio terapéutico
Controversias biosimilares
Weise et al. What clinicians should know. Blood 2012;120:5111-17.
Evaluación
Proceso de fabricaciónMismos requerimientos que para cualquier
producto biológico
Descripción detallada del proceso
Amplia comparación vs originalAsegura producto de elevada calidad
Evaluación
Calidad
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Isoelectric focusing gels
Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40
Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7
Approved biosimilar in EU
Sample 1 2 3 4
NO difference to originator
Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E
Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilar
NOT similar to Reference E Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Incertidumbres injustificadas ya que ocurre lo mismo con biológicos originales2 lotes nunca son idénticos controles
suficientes para que las diferencias no afecten
Diferencias aceptadas pero deben ser explicadas y justificadasCaracterización fisico-química y funcional
Evaluación
Moléculas diferentes
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Experiencia insuficiente en el momento de la aprobación
InmunogenicidadPacienteEnfermedadProducto
Evaluación
Seguridad
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
McCamish1 and Gillian Woollett. mAbs 3:2, 209-217; March/April 2011; BioscienceWorldwide experience with biosimilar developmentMark
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Modification of Eprex formulation outside USA
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
No es biosimilar, es una copia de un
producto biotecnológico
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Plan de farmacovigilancia post-autorización
Seguimientopost-comercialización
EPAR NivestimEvaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Plan de farmacovigilancia post-autorización
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Plan de farmacovigilancia post-autorización
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
0 ʺIf dose comparative and highly sensitive PD studies cannot be performed convincingly showing comparability in a clinically relevant manner, similar clinical efficacy between the similar and the reference product should be demonstrated in adequately powered, randomised, parallel group comparative clinical trial(s), preferably double-blinded and normally equivalence trialsʺ
0 Normally equivalence trials: Acknowledges debates as ʺ ʺregards acceptance of non-inferiority
Eficacia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Elección de la variable del estudioObjetivo no es demostrar eficacia de la molécula
sino similitud con el originalSe pueden aceptar variables subrogadas
Recuento de neutrófilos para G-CSF Nº de oocitos para FSH
Definición del límite de equivalencia o no inferioridad Igual que en muchos de los estudios que se
realizan actualmente con moléculas originales
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Indicaciones
Evaluación
Se estudia en la indicación más sensible
Datos sólidos de eficacia en esta indicación
No se realiza extrapolación de todas las indicaciones de forma generalizada
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Condiciones para solicitar todas las indicaciones aprobadas para el original:
Similitud del producto demostrada de forma convincente
Sólo se podrían extrapolar para indicaciones con igual mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos en esa indicación
Seguridad ampliamente conocida y estudios de inmunogenicidad Paciente de alto riesgo bajo riesgo
Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis mayor riesgo de inmunogenicidad
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Los biosimilares desarrollados bajo los requisitos de la EMA se pueden considerar alternativas terapéuticas:Estudios clínicos de no inferioridad con el
comparador adecuado máximo nivel de evidencia
Biosimilares como ejemplo de alternativas terapéuticas equivalentes:Fármacos que pueden ser usados
indistintamente en una población determinada
Selección en base a coste Precio biosimilar hasta 20% menos que original
Equivalencia e Intercambiabilidad
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
• FDA contempla la designación de intercambiable entre FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilaresbiosimilares
• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específicaespecífica
• Mayor introducción mercado, mMayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
Evaluación
- Baja calidad- Moléculas
diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia
0
10.000
20.000
30.000
40.000
50.000
60.000
70.000
80.000
Filgrastim Pegfilgrastim
2009 2010 Diferencia
FILGRASTIM+PEGFILGRASTIM 493.859 € 271.557 € -222.301 €
Experiencia Filgrastim en HUSE
INCIDENCIA DE NEUTROPENIA FEBRIL CON FILGRASTIM Y PEGFILGRASTIM EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA EN
TRATAMIENTO ADYUVANTE CON DOCETAXEL, ADRIAMICINA Y CICLOFOSFAMIDA
Martorell Puigserver C., García Álvarez A., Delgado Sánchez O., Alarcón Company J., Periáñez Parraga L., Terrasa Pons J.
36 pacientes (1 hombre) Ca mama, 51 años.8,6% NF (serie histórica Pegfilgrastim 6,7%; p: 0.31)
Coste profilaxis NF Pegfilgrastim: 3.852€Coste profilaxis NF Filgrastim biosimilar: 959€ (25%)Ahorro: 2.892€/pacienteAhorro estimado anual: 69.413 euros
0 Criterios de regulación que permiten garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los biosimilares. Guías compartidas entre UE, USA, Canadá No todo es biosimilar
0 Características de registro específicas que es necesario conocer. Endpoints de los estudios Indicaciones
0 Biosimilares como ATE pueden ayudar a contribuir al acceso de todos los pacientes a tratamientos biológicos. Reducción de costes de adquisición (hasta 20%)
Conclusiones