Citratantikoagulation bei kontinuierlicher
Nierenersatztherapie –
CiCa-CVVHD
Torsten Slowinski
Klinik für Nephrologie
Charité Campus Mitte
5
Na-Citrat
• Citrat wird über den Citratzyklus zu
Bikarbonat metabolisiert
• Bikarbonat ist ein Puffer
• Bei AKI in der Regel metabolische Azidose
• Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll
und notwendig
6
Anforderung an das Dialysat
[mmol/l]
Standard
Citrate
CiCa K2
Potassium 2 2
Sodium 140 133
Chloride 112 116.5
Magnesium 0.5 0.75
Calcium 1.5 0
Bicarbonate 35 20
Glucose [g/L] 1 1
Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat
Erhöht wegen Chelatierung von Mg an Citrat
Null wegen Antikoagulation
Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat
7
Citrat-CVVHD
Warum Calciumsubstitution ?
Citrat
~50% Ca-Citrat eliminiert Calcium
CiCa Dialysat
Nicht wegen der Gerinnung !
8
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
9
Citratantikoagulation bei CVVH
Filterlaufzeiten vs. Nadroparin
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin
Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter
- Citrat 3 mmol pro L Blutfluß, keine post-filter iCa Mesung
- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde
10
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
• Beginn der Behandlung
mit 2.000 ml/h Fluss
• Angepasst entsprechend
dem metabolischen
Säure-Basen Status
Ci-Ca Dialysate K2 Dialysier-
flüssig-
keit
Dialysat
Ca++ Ca-Lösung (91 mmol/l)
• Beginn der Behandlung
mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat
• Eingestellt entsprechend
systemischem ionisierten Ca
F i l t e r • Beginn der
Behandlung
mit 100 ml/min
Blutfluss
Na3Citrat-Lösung 4%
• Beginn der Behandlung
~ 4 mmol/l Blut
• Eingestellt entsprechend
post-Filter ionisiertem Ca
• Angestrebt wird ein iCa
post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l
Na-Citrat
4%
Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation
bei CVVHD
14
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Filterlaufzeit
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84
Filter lifetime [h]
Sti
ll r
un
nin
g f
ilte
rs [
%]
all observed haemofilters
without censoring
with censoring of haemofilters discontinued
for non-CRRT reasons
Clotting kein Problem mehr !
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009
18
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Gewicht < 60 kg 60-90 kg > 90 kg
Einstellungen
bei Beginn
Blutfluß [ml/min] 80 100 120
Dialysat [ml/h] 1500 2000 2500
Citrat [ml/h] 140 170 205
entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0
Calcium [ml/h] 38 50 65
entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7
20
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l
- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
1. Möglichkeit: Erhöhung des Dialysatflusses
Erhöhung des
Dialysatflusses
Bicarb
21
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
weniger Bikarbonat und Citrat ►Korrektur der Alkalose
aber: höherer Dialystafluss ► höhere Calciumelimination
bedeutet: gleichzeitige Erhöhung des Calciumflusses notwendig
(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)
Calcium !
Ca
23
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrate
Ca-Citrate
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
2. Möglichkeit: Weniger Citrat geben
24
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
weniger Citrat ► weniger Bikarbonat ►Korrektur der Alkalose
aber: weniger Citrat ► weniger Calciumbindung ►weniger Antikoagulation
also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig
(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)
26
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Möglichkeiten
1. Erhöhung des Dialysatflusses
2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Dialysatflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) ► Verminderung des Citratflusses
27
Interventionen bei metabolischer Azidose
Metabolische Azidose
Möglichkeiten:
1. Verminderung des Dialysatflusses
2. Erhöhung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Citratflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) ► Verminderung des Dialysatflusses
28
Säure-Basen Management
Änderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler
Änderung des Citratflusses
Regulierungsmöglichkeiten:
Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]
Blo
od
flo
w [
ml/m
in]
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]
30 24 26 28
18
20
22
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
Alkalosis
Acidosis Änderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler
Änderung des Calciumflusses
29
26%
28%
30%
32%
34%
36%
38%
40%
42%
44%
46%
48%
50%
-1 0 1 2 3 4 5 6
Duration of citrate-CVVHD [days]
Dia
lysa
te t
o b
loo
d f
low
[%
]
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
Ba
se e
xce
ss [
mm
ol/
l]
group 1
group 2
group 3
baseline
Base excess
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009
30
Metabolische Alkalose unter
Citratantikoagulation?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)
31
Bessere Kontrolle des Calciums durch
Citratantikoagulation?
Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)
Total Calcium
ionisiertes Calcium
Calcium Substitution
32
Die drei Säulen der
Citrat-Antikoagulation
Calcium Balance
Start mit einer
Calcium Dosis
von 1.7 mmol/l
Kontrolle des
systemischen ion. Ca
Im gewünschten
Zielbereich ?
Adjustierung der
Calcium Dosis
Ja
Nein
Säure-Basen Status
Start mit einer
Standard Blut-
Dialysat-Ratio
z.B.: 100 ml/min : 2 l/h
Kontrolle des
Säure-Basen Status
Im gewünschten
Zielbereich ?
Adjustierung der
Blut-Dialysat-Ratio
Ja
Nein
Antikoagulation
Start mit einer
Citrate Dosis
von 4.0 mmol/l
Bestimmung des
postfilter ion. Ca
Im Zielbereich von
0.25-0.35 mmol/l ?
Adjustierung der
Citrat Dosis
Ja
Nein
33
Meta-Analysis: Bleeding complications
0
10
20
30
40
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[%]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
34
Meta-Analysis: transfusion requirements
0
0,5
1
1,5
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[EK/d]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
35
Citrat-Anticoagulation:
Less transfusions not only by less bleeding !
Monchi et al.
Intensive Care Med 30:260–265, 2004
0
10
20
30
40
50
60
Heparin Citrate
tra
ns
fun
die
rte
Pa
tie
nte
n [
%]
after clotting of hemofilter
other causes
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Heparin Citrat
tra
ns
fun
die
rte
Ery
tho
zyte
nk
on
eze
ntr
ate
pro
C
VV
H T
ag
36
Improved survival in sepsis ! Immunmodulation with citrate ?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
37
The next study ….
• Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation
• Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH
39
Citratmetabolismus
„Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert“
Was passiert bei Leberversagen?
40
Ca-Citrate accumulation
days
5 10 15 20 25 30 1,0
2,0
3,0
4,0
tota
l-C
a+
+ [m
mo
l/l]
Morgera S et al., Nephron 2004
10 patients with acute liver failure (MOF)
bilirubin 10,3±6,9 mg/dL
42
THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY
(L-CAT)
Endpunkt für Effektivität:
• Filterlaufzeit
Endpunkte für Sicherheit:
•Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH≤ 7.2; ≥ 7.55)
aus jedem Grund
•Schwere Hypo- oder Hypercalcämie (≤0.9; ≥1.5 mmol/L) aus
jedem Grund
44
Filter lifetime until clotting
181 filters analyzed
- 5 filters clotted overall = 3%
- 4 filters clotted before 72h = 2%
98% at 72 h
45
pH ≤ 7.20
•19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn
•pH range: 6.64 - 7.20
•Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h
•3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)
•Alle anderen Azidosen während der Behandlung ausgeglichen
•Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h
46
pH ≥ 7.55
•3 Patienten mit 4 Episoden
•pH range: 7.56 - 7.58
•Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h
•Alle Alkalosen erfolgreich behandelt
•Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h
49
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 1
Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei
MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation
Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose
pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)
Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h
pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).
Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L
-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.
50
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 2
Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom), Bili 18,8 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2
Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhöht
-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h
51
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
52
Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion
• Ist möglich.
• Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschränkter
Citratmetabolisierung führen ?
53
Factor: hypoxia ?
PATIENTS hepatic failure
n=10
hypoxic (PaO2<60mmHg)
n=10
other
n=20
pH BE (mmol/L) pH BE (mmol/L) pH BE (mmol/L)
Pre-treatment 7.30±0.12 -6.75±4.06 7.36±0.14 -0.67±1.24 7.41±0.07 -2.50±5.50
4 hrs 7.36±0.19* -5.03±3.07* 7.31±0.10* -3.83±2.22* 7.42±0.07 -3.90±1.10
12 hrs 7.40±0.25* -3.07±1.65* 7.31±0.12* -2.43±2.18* 7.43±0.08 -3.20±2.90
24 hrs 7.37±0.06** -3.06±2.63* 7.32±0.08* -2.13±0.15* 7.43±0.04 -1.90±1.20
36 hrs 7.36±0.02** -2.90±1.13** 7.31±0.07* -5.80±0.82** 7.44±0.05 -1.00±2.50
48 hrs 7.37±0.02** -1.50±1.55** 7.29±0.11* -6.40±2.83** 7.42±0.07 -1.50±1.40*
* versus pre-treatment, p<0.05; ** versus pre-treatment, p<0.01
Gong D et al., Chinese Medical Journal, 2003
55
Citratmetabolismus bei Hypoxie
Isocitratdehydrogenase
Abhängig von NAD+
Supprimiert durch NADH+H+
57
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
59
Metformin associated lactic acidosis (MALA)
--> impaired oxydation -> increased lactate production
--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance
- decreased citrate metabolism
60
Citratmetabolsimus
• Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist
möglich.
• Messung und Beobachtung von Zeichen der
Citratkumulation
• Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation
• Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,
Hyperlaktatämie, Schock, Paracetamolintoxiation
• Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation