{ MỘT SỐ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN
Case-Cohort : Bệnh – đoàn hệ
Nguyễn Văn Kính – Bộ môn Dịch tễ học – ĐHYD TP.HCM
Case-Crossover : Bệnh bắt chéo
Nested Case-Control : Bệnh chứng lồng đoàn hệ
Nội dung
Giới thiệu một số nghiên cứu
Ƣu nhƣợc điểm
Số đo trong nghiên cứu
Một số lƣu ý
Bệnh-bắt chéo
Case-Crossover
Thiết kế nghiên cứu cải tiến
Sinh hoạt khoa học - Chuyên đề 3
Giới thiệu
M. Maclure (BM Dịch tễ, YTCC Harvard) và M.A.
Mittleman (Khoa Tim mạch, Trƣờng Y Harvard) 1988.
Các yếu tố nguy cơ sẽ xuất hiện nhiều hơn trong giai
đoạn ngay trƣớc khi khởi bệnh so với ở những thời
điểm cách xa thời gian khởi bệnh.
Câu hỏi nghiên cứu:
– Bệnh nhân có trải qua điều gì bất thƣờng ngay trƣớc khi
khởi bệnh.
Sự ra đời
Tại sao số bệnh nhân bị NMCT lại cao nhất vào buổi sáng?
Thiết kế nào? Đoàn hệ? Bệnh chứng?
Chọn ai để làm nhóm chứng?
Từ dân số chung:
– Sai lệch ngƣời tình nguyện khỏe mạnh
– Sai lệch ngày khỏe mạnh”.
Từ bệnh viện:
– Bệnh nhân nhập viện vì các cấp cứu sai lệch thông tin (vd. tai nạn
giao thông,).
Sự ra đời
NMCT buổi chiều làm ca chứng cho các ca NMCT buổi sáng.
– Hỏi ca bệnh buổi chiều về phơi nhiễm vào buổi sáng.
– Hỏi ca bệnh buổi sáng về phơi nhiễm vào buổi chiều “hôm qua”.
– So sánh sự khác biệt về phơi nhiễm để giải thích sự gia tăng nguy cơ vào
buổi sáng.
So sánh trải nghiệm của mỗi bệnh nhân vào ngày xảy ra NMCT với
những trải nghiệm của chính họ của ngày hôm trƣớc.
– Tự bắt cặp
– Tăng số chứng/bệnh cho mỗi bệnh nhân (hỏi về phơi nhiễm của mỗi ngƣời
trong một tuần, một tháng hoặc thậm chí một năm qua).
Rối loạn giấc ngủ và tai nạn trẻ em
Liên quan rối loạn giấc ngủ và tai nạn ở trẻ em
Trẻ đƣợc hỏi về giấc ngủ 24g trƣớc khi tai nạn (TG Nguy hại) và 24g trƣớc đó
(TG Chứng).
181 trẻ,
– 40 ngủ <10g trong cả hai ngày
– 111 không ngủ <10g trong cả 2 ngày
– 21 ngủ <10g trong ngày trƣớc tai nạn
– 9 ngủ <10g ngày kế trƣớc tai nạn
OR chấn thƣơng giữa ngày ngủ <10g vs ≥10g =2.33(1.02, 5.79)
Hiệu chỉnh theo ngày (cuối tuần), mức năng lƣợng (cao vs thấp)
Sử dụng điện thoại và tai nạn giao thông
Nhiều ngƣời tin rằng sử dụng điện thoại khi lái xe dẫn đến TNGT cấm sử dụng ở một số nƣớc
thực sự sử dụng điện thoại có tăng nguy cơ TNGT.
699 tài xế có điện thoại và bị tai nạn hƣ hại xe cộ nhƣng không chấn thƣơng. Các cuộc gọi vào
ngày tai nạn và trong tuần trƣớc đó đƣợc thu thập và phân tích từ hóa đơn viễn thông.
Tổng cộng 26,798 cuộc gọi trong 14 tháng nghiên cứu.
Nguy cơ tai nạn sử dụng điện thoại so với không sử dụng là 4.3 (KTC95% 3.0-6.5), nguy cơ
không khác nhau khi phân theo nhóm tuổi, thời gian lái xe.
Gọi điện thoại gần với lúc tai nạn đặc biệt nguy hại, RR=4.8 khi gọi trong vòng 5’trƣớc tai nạn so
với RR=1.3 khi gọi trên 15’ trƣớc tai nạn (P<0.001).
39% gọi cấp cứu sau tai nạn có điện thoại có lợi nếu bị tai nạn.
sử dụng gia tăng nguy cơ, tuy nhiên, các luật cần xem xét tiện ích công nghệ khi và vai trò cá
nhân.
Thƣơng tích nghề nghiệp trong chế biến thịt lợn
Giết mổ có nguy hại và chƣa đƣợc đánh giá đúng, thƣơng tích cao
Ƣớc lƣợng MLQ giữa phơi nhiễm ngắn hạn: thiết bị hƣ, việc bất thƣờng, vội vã.
Công nhân trong 2 nhà máy ở Iowa & Nebraska. Phỏng vấn điện thoại trong
vòng 7 ngày trƣớc tai nạn.
362 công nhân bị thƣơng tích 04/2006 và 10/2007, 153 (42%) đƣợc phỏng vấn
(74% nam, 41% Hispanic). 48% bị thƣơng do dao, kéo và cƣa và các cạnh sắc
nhọn.
Sử dụng vật sắc nhọn RR 8.4 (KTC 95% 5.4-12.8), không tỉnh táo RR 74.8 (KTC
95% 30.5 -183.3), dụng cụ hƣ RR 3.8 (KTC 95% 2.8 -5.3), làm việc bất thƣờng
RR 3.7 (KTC CI 2.6 -5.2).
Mệt mỏi, phân tâm hoặc vội vã không có ý nghĩa thống kê.
Vai trò thông điệp truyền thông với khám bệnh
Nghiên cứu thử về ảnh hƣởng của thông điệp truyền thông sức khỏe đại chúng
với việc tìm đến bác sĩ.
So sánh lƣợng thông tin TTSKĐC nhận đƣợc trong thời khoảng trƣớc khi đến
bác sĩ và thời khoảng chứng.
So sánh số chệnh nhận thông tin trong thời khoảng trƣớc khi gặp bác sĩ và số chênh vào
thời khoảng chứng.
322 bệnh nhân 18 - 91 tuổi đƣợc phỏng vấn qua điện thoại sau những lần gặp
bác sĩ không hẹn trƣớc, và 148 bệnh nhân đƣợc phỏng vấn lại sau 3–6 tháng.
Thông điệp truyền thông sức khỏe chỉ đƣợc ghi nhận là có nếu bệnh nhân có
thể nhớ về chủ đề thông điệp.
35% bệnh nhân nhận thông điệp trong tuần trƣớc khi đến bác sĩ.
OR= 1.2 (KTC 95% = 0.5-2.6)
{ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Bệnh - bắt chéo
Nghiên cứu bệnh-bắt chéo
Từ bắt chéo – crossover – bắt nguồn từ thiết kế nghiên
cứu thử nghiệm lâm sàng bắt chéo
– Thời khoảng điều trị ~ thời khoảng nguy hại
– Thời khoảng giả dƣợc ~ thời khoảng chứng
Mỗi cá nhân cho thông tin phơi nhiễm trong cả thời
khoảng nguy hại và thời khoảng chứng bệnh chứng
bắt cặp.
Dữ kiện ~ đoàn hệ hồi cứu nếu dữ kiện chứng tính theo
đơn vị phơi nhiễm là thời gian-ngƣời.
Nghiên cứu bệnh-bắt chéo
Có điều gì bất thƣờng ngay trƣớc khi bệnh?
Để trả lời câu hỏi này, ta so sánh trên cùng một ngƣời
Tôi có gì bất thường ngay
trước khi bệnh...
...so với thói quen hàng
ngày của tôi?
Thời khoảng «bệnh» Thời khoảng (hazard)
Thời khoảng «chứng»
Nghiên cứu bệnh-bắt chéo
Thời khoảng
nguy hại
Thời khoảng
chứng
Khởi bệnh Phơi nhiễm
hay không?
«phơi nhiễm» có thể là mắc một bệnh khác, có hoạt động
nhất định nhƣ làm một công việc bất thƣờng hoặc dùng
một thiết bị,...
Nghiên cứu bệnh-bắt chéo
«Bệnh»
Chứng
Bắt chéo
Trƣa hôm nay Trƣa hôm qua
Chọn mẫu
Một hoặc 2 chiều
Thời khoảng nguy hại
Cần chọn thời khoảng nguy hại và thời khoảng chứng có tình
trạng giống nhau. Vd. Lƣợng xe
Tỉ số bệnh chứng:
– Ƣớc lƣợng KTC của RR giảm ∼35% khi 1- 4 thời khoảng chứng và
40% 4- 100 thời khoảng chứng
Thời khoảng chứng
Thời khoảng chứng
Thời khoảng chứng
Thời khoảng chứng
Bàn luận
Cần giả định không bị gây nhiễu bởi các yếu tố liên
quan đến thời gian
Phơi nhiễm ngắn hạn
Thời khoảng ảnh hƣởng ngắn
Ít có hiệu ứng kéo dài của phơi nhiễm
Cần lựa chọn cẩn thận độ dài thời khoảng
– TNGT và sử dụng ĐTDĐ: ngừng sử dụng 30’ trƣớc tai
nạn?
Điểm yếu và khắc phục
Sai lệch thông tin – nhớ không chính xác về PN trong
thời khoảng chứng (ngƣời tham gia, ngƣời thân)
chọn thời khoảng chứng sau thời khoảng nguy hại
Gây nhiễu nội tại (uống cà phê sau khi tập thể dục…),
các yếu tố liên quan đến thời gian
Phân tầng
Hồi qui logistic có điều kiện
Ƣu điểm
Hiệu quả
– tự bắt cặp
– chỉ cần chọn ca bệnh
Có thể sử dụng nhiều thời khoảng chứng
cho 1 thời khoảng nguy hại
{ CÁC THUẬT NGỮ
Bệnh – bắt chéo
Các thuật ngữ
THỜI KHOẢNG ẢNH HƢỞNG SAU PHƠI NHIỄM teffect
Tg kéo dài ảnh hƣởng tối đa (t1)- Tg chờ tối thiểu (t0)
Làm việc nặng trong 30’, thì từ 31’ đến 60’ sẽ đƣợc xem là
thời khoảng ảnh hƣởng. t0 thƣờng giả định là «0»
Nếu t0 ≠ 0 hoặc có hiện ứng kéo dài của phơi nhiễm
teffect ≠ texposure
Thời khoảng
ảnh hƣởng Thời khoảng
ảnh hƣởng
Thời khoảng
ảnh hƣởng
Phơi nhiễm Phơi nhiễm Phơi nhiễm
Các thuật ngữ
THỜI KHOẢNG NGUY HẠI: Là teffect
Xác định theo kinh nghiệm
Rất quan trọng
Ƣớc lƣợng trội: «phơi nhiễm giả» trở thành «phơi nhiễm»
Ƣớc lƣợng thấp: «phơi nhiễm thật" sẽ bị bỏ sót.
ƣớc lƣợng sai mức độ liên quan.
Các thuật ngữ
DỮ KIỆN CHỨNG gồm 2 loại
1. Thông tin phơi nhiễm từ thời khoảng chứng có
thời khoảng bằng với thời khoảng nguy hại nhƣng
ở thời gian khác (1,2 ngày trƣớc,...). Phổ biến hơn.
2. Thông tin phơi nhiễm từ quá khứ, có thể là tháng
trƣớc hoặc năm ngoái phân tích phức tạp hơn.
{ PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
Bệnh – bắt chéo
Nghiên cứu mẫu
Nghiên cứu «Khởi phát NMCT do VĐTL nặng»
– Bệnh: NMCT
– Phơi nhiễm: VĐTL nặng
– Thời khoảng ảnh hƣởng: 1g
– Thời khoảng nguy hại: 1g trƣớc khi NMCT
– 2 bộ dữ kiện chứng tƣơng ứng
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 1
DỮ KIỆN 1: thông tin phơi nhiễm trong 1
ngày trƣớc cùng thời khoảng và thời gian.
VĐTL nặng
9:0 PM 04/10/2011 9:0 PM 03/10/2011
1 giờ 1 giờ
NMCT
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 1
PHÂN TÍCH: nhƣ bệnh chứng bắt cặp
– Bắt cặp theo các thời khoảng (nguy hại và chứng) trên
mỗi đối tƣợng, và các cặp tƣơng đồng hoặc bất xứng về
phơi nhiễm.
b:c OR =
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
DỮ KIỆN 2: thông tin phơi nhiễm tình trạng
VĐTL trong năm vừa qua.
Tổng thời gian-người phơi nhiễm với
VĐTL nặng trong năm vừa qua
VĐTL nặng trong thời khoảng nguy hại?
1 giờ
(Thời khoảng
nguy hại)
NMCT
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
Bƣớc 1: tính số chênh phơi nhiễm quan sát đƣợc
trong thời khoảng nguy hại
– Số chênh phơi nhiễm trong thời khoảng nguy hại của 1
ngƣời phơi nhiễm (1:0)
– Số chênh phơi nhiễm cho 1 ngƣời không phơi nhiễm
trong thời khoảng nguy hại là (0:1)
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
Bƣớc 2: tính số chênh phơi nhiễm mong đợi một sự kiện
(bệnh,...) sẽ xảy ra ngẫu nhiên trong thời khoảng ảnh
hƣởng sau phơi nhiễm (x:y).
– x: tổng thời gian-ngƣời phơi nhiễm trong quá khứ
– y: tổng thời gian-ngƣời không phơi nhiễm trong quá khứ
Trong tuần qua có x giờ phơi nhiễm với VĐTL nặng và y
giờ không phơi nhiễm bất cứ giờ nào trong tuần vừa
qua cũng có có cơ hội xảy ra bệnh nhƣ nhau
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
Thời khoảng ảnh hƣởng sau VĐTL nặng: 1 giờ
Tần suất VĐTL nặng là 2 lần/tuần.
x = số lần VĐTL nặng trong năm x thời khoảng ảnh hƣởng
= 2x52x1= 104 giờ
y = 24X365 – x = 8656 giờ
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
Bƣớc 3: tính toán tỉ số nguy cơ
– Dữ kiện gồm thời gian-ngƣời RR theo Mantel-Haenszel Rothman and Greenland, Modern Epidemiology, 1998, page 270
Tổng các đối tượng với số
chênh quan sát là (1:0)
Số chênh quan sát=(a:b)
Tử số
Số chênh mong đợi=(x:y)
Tổng các đối tượng với số
chênh quan sát là (0:1)
=Tổng thời gian không phơi nhiễm trong quá khứ của
những người có phơi nhiễm trong thời khoảng nguy hại
Mẫu số =Tổng thời gian phơi nhiễm trong quá khứ của những
người không phơi nhiễm trong thời khoảng nguy hại
Nghiên cứu mẫu – dữ kiện 2
Ví dụ: tính toán tỉ số nguy cơ
RR= 20+19
8 + 5 + 12 = 1.56
{ KẾT HỢP BỆNH CHỨNG VÀ ĐOÀN HỆ
Thiết kế nghiên cứu cải tiến
Nested Case-Control (N-CC)
Bệnh chứng lồng đoàn hệ
Thiết kế nghiên cứu cải tiến
Sinh hoạt khoa học - Chuyên đề 3
Ví dụ
Yếu tố nguy cơ của ung thƣ trên 9775 nam
– Mẫu máu đƣợc lấy và trữ lạnh
– Sau 7 năm, 29 ca mới mắc UTDD.
– Nghi ngờ H. pylori là yếu tố nguy cơ.
– 5-8 ca chứng cho mỗi ca bệnh cho tổng cộng 220 ca chứng
Đặc điểm
Ƣu điểm
– Hiệu quả– không cần thu thập thông tin toàn bộ đoàn hệ
– Linh hoạt –kiểm định giả thuyết không đoán trƣớc khi lập đoàn hệ
– Giảm sai lệch chọn lựa – bệnh và chứng chọn trên cùng dân số
– Giảm sai lệch thông tin –đánh giá phơi nhiễm có thể làm mù về bệnh
– Loại trừ đƣợc sai lệch nhớ lại
– Suy diễn nhân quả mạnh
Điểm yếu
– Giảm năng lực so với đoàn hệ ban đầu vì giảm cỡ mẫu 1/(c+1) lần c =
chứng/bệnh.
Nghiên cứu N-CC
Đoàn
hệ
ban đầu
không
phát
triển bệnh
Phát
triển
bệnh
Năm 1 Năm 2 Năm 3 Năm 4 Năm 5
Bệnh Chứng
Case-Cohort
Bệnh-đoàn hệ
Thiết kế nghiên cứu cải tiến
Sinh hoạt khoa học - Chuyên đề 3
Ví dụ
Nghiên cứu nguy cơ xơ vữa động mạch vành (ARIC study)
Đoàn hệ ban đầu 15800 nam nữ từ 45-64 tuổi
– Theo dõi 6 năm, 443 chết:
– 140 do tim mạch
– 173 chết do ung thƣ
– 396 ca mới mắc các bệnh mạch vành
– Một đoàn hệ chứng 900 ngƣời
Nghiên cứu Bệnh-đoàn hệ
Đoàn
hệ
ban đầu
Phát
triển
bệnh
Năm 1 Năm 2 Năm 3 Năm 4 Năm 5
Bệnh Chứng
Đoàn hệ
chứng
Đặc điểm
Ƣu điểm:
– Nhƣ N-CC (Hiệu quả, Linh hoạt, Giảm sai lệch chọn
lựa, Giảm sai lệch thông tin, Loại trừ đƣợc sai lệch
nhớ lại, Suy diễn nhân quả mạnh)
– Nghiên cứu nhiều kết cuộc với cùng đoàn hệ chứng
– Tính đƣợc thời gian-ngƣời nguy cơ
Ƣớc lƣợng đƣợc nguy cơ qui trách dân số
Phân tích
Bệnh chứng lồng đoàn hệ
– Hồi qui logistic có điều kiện (Conditional Logistic
regression) với biến số điều kiện là thời khoảng
theo dõi.
Bệnh – đoàn hệ
– Mô hình hồi qui Cox hiệu chỉnh (Weighted Cox
proportional hazards regression model)
Các vấn đề khác
Thiết kế Khung mẫu chứng Ƣớc lƣợng
OR phơi nhiễm
N-CC Dân số vào thời gian bệnh xuất hiện
trong thời gian theo dõi
Tỉ số tỉ suất RR
Dân số trong thời gian theo dõi trừ
những ca bệnh
Density Odd Ratio
Bệnh
Đoàn hệ
Đoàn hệ chứng nền Nguy cơ tƣơng đối RR
Đoàn hệ chứng nền trừ những ca bệnh Probability Odds Ratio
Số đo trong 2 nghiên cứu
Các vấn đề khác
Bắt cặp nghịch (counter-matching) trong bệnh
chứng lồng đoàn hệ: bắt cặp yếu tố gây nhiễu
theo các mức phơi nhiễm khác nhau
– Ung thƣ bàng quang và uống rƣợu: bắt cặp theo
lƣợng thuốc hút khác nhau.
Counter-matching, BRYAN LANGHOLZ. Encyclopedia of Biostatistics.
Second Edition. Volume 2, pp. 1248–1254.
Tham khảo 1. Leon Gordis. Epidemiology, 2nd
2. Epidemiology, Beyond the Basic. 2nd. Section 1.4.2; 7.4.6
3. Maclure, Mittleman. Should we use a case-crossover design? Annu Rev Public Health. 2000;21:193-221.
4. Woodward M. Epidemiology: Study Design and Data Analysis. 2nd
5. Yang. Super course. University of Pittburgh
6. Case–Control Study, Nested. University of Southern California.
7. Lin JT, Wang LW et al. A nested case-control study on the association between H. pylori infection and gastric
cancer risk in a cohort of 9775 men in Taiwan. Anticancer Res 1995;15:603-606.
8. Association between cellular-telephone calls and motor vehicle collisions.. N Engl J Med. 1997 Feb
13;336(7):453-8.
9. Wikipedia (English version)