Carcinoma Hepatocelular
Elaborado por:
Médico Freddy García Ortega
Hospital Sergio E. Bernales
1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.
A nivel mundial causa 694,000 muertes[1]
Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en
2 veces entre 1985-1998[2]
El incremento continuara hasta el 2015-2020[3]
Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society
statistics:
Estima 24,120 casos nuevos
Estima 18,910 muertes
La 5º causa de muertes por cancer en hombres
Epidemiologia del HCC
5ª Neoplasia más frecuente en varones 6ª en mujeres.
(1 millón de defunciones/año)
5% de todos los Cánceres en el mundo.
HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japón:
Promedio de edad 61-64 años
HVB 60-70% en Asia y África: Promedio de edad 50
años. ( 10 años antes que HVC)
1901 Eggel describe 200 casos en autopsias.
Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16
HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA
Debido a:
Epidemiologia cambiante
Fondo cirrotico
Multiplicidad de algoritmos terapeuticos
Manejo de carcinoma hepatocelular (HCC) un reto dificil
En EEUU 7 casos de HCC por 100,000 habitantes
EDAD
Hepatitis B y C.
Cirrosis Hepática.
Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/día = 7.5 riesgo)
Aflatoxina
Exposición a Vinilos.
Parásitos
Porfiria Cutánea, Hemacromatosis.
Diabetes NASH
Hemocromatosis
Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15: 948-63.
FACTORES DE RIESGO
Mortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes Fuente
MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULAR
Tumores que afectan al hígado
El mortalidad por cáncer hepático es el que mas rápidamente esta variando en los EU, en general la mortalidad por cáncer ha disminuido, pero hay canceres que están creciendo más rápido
Fuente
Tendencia de mortalidad por cáncer en EU
Fattovich et al, Italia
Hu and Tong,EEUU
Serfaty et al., Francia
Numero de pacientes 384 112 103
Periodo de seguimiento, años 5.0 4.5 3.3
Descompensacion, % por año 3.9 4.4 5.0
HCC, % por año 1.4 2.3 3.3
Fuente
Incidencia de HCC en Pacientes con cirrosis compensada
Fuente
Mortalidad por cancer en varones obesos en EEUU
En 73,463 pacientes diabeticos y 650,620 no diabeticos Fuente
Diabetes y riesgo de HCC
Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969
Síntomas Pacientes %Asintomáticos 129 24
Dolor abdominal 219 40
Otro (Anemia etc.) 64 12
PFH alteradas 129 24
Pérdida de peso 112 20
Pérdida del apetito 59 11
Debilidad/ cansancio 83 15
Ictericia 30 5
TC alterada de rutina en cirróticos
92 17
Síntomas de cirrosis 98 18
Diarrea 7 1Ruptura del tumor 1
CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs
Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969
VariableEdad media 56 +/- 13
Hombre: Mujer 3:1
Raza:CaucásicosMedio orienteAsiáticosNegros
72%10%13%5%
Cirrosis 81%
No cirrosis 19%
CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs
Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969
Características del tumor
# de tumores
12
3 o más
20%25%65%
Invasión a vena porta 75%
Unilobar25%
Bilobar 75%
CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs
Lo ideal: Detectarlo en estadio temprano en despistaje de hepatitis viral
Lo real: La gran mayoria llega en estados avanzados
Ocasionalmente puede manifestarse con dolor agudo y pensar en posible ruptura del tumor y hemoperitoneo
La metastasis osea es mas frecuente que antes y se explica por un mejor manejo de la cirrosis, habiendose triplicado
Presentacion clinica del HCC
Fuente
Hepatitis cronica
Delecion en puntos de
control
Inestabilidad cromosomal
Estimulo proliferativo
Macroambiente: Perdida de
metabolitos de masa hepatica
Microambiente: Activacion de celulas
esteladas, señales inflamatorias
Ambiente inhibitorio de crecimiento:
inhibicion de ciclo celular, apoptosis
Disfuncion del telomero
Cirrosis
Seleccion de clones malignos
Mecanismos moleculares inductores de hepatocarcinogenesis en cirróticos
Puntos blancos potenciales
Estress oxidativo e inflamacion
OncogenesVirales
Carcinogenos
Factores de crecimiento
Acortameniento de Telomeros
Celulas madrre de cancer
Perdidad de checkpoints del
ciclo celular
Antiapoptosis Angiogenesis
Higado Normal
Cirrosis hepatica
Hepatitis CHepatitis B
EtanolNASH
Alteraciones epigeneticas Alteraciones geneticas
HCC[2]
Nodulos displasicos[1]
1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553. 2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.
Secuencia de Transformacion maligna
Estudio en norteamericanos en el MD Andersen Medical Center in Houston, Texas, se busco evidencias serologicas de HCVy HBV, solo el CHC con HCV se incremento.
Fuente
HEPATITIS C Y CARCINOMA HEPATOCELULAR
Alfa-fetoprotein: su validez como marcador pronostico no ha sido confirmada
En un estudio de 263 HCC 70 (29.3%) tuvieron AFP >400 ng/mL, pero 107 (41.1%) tuvieron AFP <20 ng/mL *
Tomografia computarizada con componente trifasico ayuda a mejor identificacion de las lesiones hepaticas
Resonancia magnetica tambien es util
Ecografia: util, uso en programas de deteccion
Confirmacion histologica, aunque no requerida, es benefica para confirmar diagnostico y analizar el tejido a fin de entender nuevas terapias
Ayuda diagnostica en HCC
* World J Gastroenterol 2006 August 7; 12(29): 4656-4659 http://www.wjgnet.com/1007-9327/12/4656.pdf
Ecografia mostrando masa hipoecoica de 5x10 cm
Tomografia computarizada mostrando una lesion de 3cm enlobulo derecho
Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico y trombo en porta
Angiografia mostarndo pequeño carcinoma hepatocelular
Sensibilidad relativa de varios modalidades de imagenes en el diagnostico de carcinoma hepatocelular
Tumor hepático con coloración verdosa, cursan con elevación de AFP y de fosfatasa alcalina por que obstruyen vías biliares en forma localizada
Carcinoma hepatocelular
Fuente
Comúnmente se dan en hígados cirróticos, frecuentemente por virus pero también en otras causas de cirrosis. Se ve gran tumor algo verdoso por su
contenido de bilis, y a la derecha se observas nódulos satélites
Carcinoma hepatocelular
Fuente
http://www.udel.edu/biology/Wags/histopage/colorpage/clg/clg.htm
Histología normal del hígado
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/AnatomiaPatologica/Imagenes_AP/fotos547-556/548.jpg
Histología normal del hígado
Las células malignas están sobre todo al lado derecho, son bien diferenciadas e interdigitan con hepatocitos grandes que se ven mas al lado
izquierdo
Carcinoma hepatocelular
Cordones hepáticos mucho mas anchos que lo normal , se ha perdido la arquitectura lobular normal, pero aun se ven las estructuras vasculares
Carcinoma hepatocelular
Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 años
Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 años
Portadores de HBV con historia familiar de HCC
Africanos/norte americanos negros con HBV
Cirroticos por HBV
Hepatitis C con cirrosis
Cirrosis biliar primaria en estadio 4
Hemocromatosis genetica y cirrosis
Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis
Otras cirrosis
80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondo
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010. Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.
¿En quienes hacer despistaje de HCC?
Se recomienda despistaje en grupos en riesgo
– Pacientes con virus de hepatitis B
– Cirrosis hepatitis B negativos
El despistaje de HCC debe hacerse con ECO
El despistaje deben hacerse con intervalos de 6 meses
– No es necesario hacer despistajes mas frecuentes
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Guias de despistaje del AASLD
Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.
Sistema Estadio del tumor Funcion hepatica Estado de salud
Europa-EEUU
GETCH/ French Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or > 35 ug/L
Bilirubina, Fosfatasa alcalina
Karnofsky
CLIP Numero de nodulos, tumor > o < 50% de area hepatica, y trombosis de vena porta ; AFP< 400 o ≥ 400 ng/mL
CTP No
BCLC Tamaño del tumor, numero de nodulos y trombosis de vena porta
CTP PST
TNM Numero de nodulos, tamaño del tumor, presencia de trombosis de vena porta, y presencia de metastasis
No No
Asia
JIS TNM CTP No
Okuda/ Tokyo Tumor > o < 50% de area de seccion transversal del higado
Ascitis, albumina, y bilirubina
No
CUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubina, ascitis, fosfatasa alcalina
Sintomas
Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usan
Clasificacion Tipo Estadios
Okuda 3 Estadios Estadios I, II, III
French 3 grupos
A: 0 puntos
B: 1–5 puntos
C: ≥6 puntos
CLIP 7 puntos 0, 1, 2, 3,4, 5, 6
BCLC 5 estadios
0: Muy temprano
A: Temprano
B: Intermedio
C: Avanzado
D: Terminal
CUPI 3 grupos
Bajo riesgo: score ≤1
Riesgo intermedio: score 2–7
Riesgo alto: score ≥8
TNM 3 estadios Estadios I, II, III
JIS 4 estadios Estadios I, II, III, IV
ER 2 gruposER tipo salvaje
ER variante
Sistemas de estadiaje por HCC
Autores Revista Año Pais Comparacion El mejor Conclusion
Cillo et al. J Hepatol 2004 Italy 5 sistemas BCLC Validar
Villa et al. J Clin Oncol 2003 Italy 5 sistemas ER Propone ER
Rabe et al.Eur J Gastroenterol Hepatol
2003 Germany 5 sistemas None –
Leung et al. Cancer 2002 China 4 sistemas CUPIPropone CUPI
Giannini et al. J Intern Med 2004 Italy 4 sistemas None –
Ueno et al. Hepatology 2002 Japan 3 sistemas CLIP Validar
Farinati et al. Cancer 2000 Italy 3 sistemas CLIP Validar
Levy and Sherman
Gut 2002 Canada 3 sistemas CLIP Validar
Kudo et al. J Gastroenterol 2003 Japan 2 sistemas JIS Propone JIS
Comparacion de sistemas de estadiaje
Parametro/ score 0 1 2 3
Child Child-Pugh A B C
Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB
LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan
Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing
Clasificacion Japan Integrated Staging (JIS)
Criterios de las categorias T de la LCSGJ1- Tumor solitario2- Diametro <= 2 cm3- No invasion vascular o de conducto biliar
LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan
categorias T de la LCSGJ
LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan
Parametro/ score 0 1 2 3
Child Child-Pugh A B C
Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB
Des-♉-carboxy prothrombin (mAU/
ml)<400 ≥400
LCSGJ: Liver Cancer Study Group of JapanSlide: S (stage), Li (liver damage), De (des-♉-carboxy prothrombin)
Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing
Clasificacion SLiDe
LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan
Grado de daño hepático por la LCSGJ
ItemGrado de daño hepatico
A B C
Ascitis No Controlable Incontrolable
Bilirrubina ( mg/dL) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0
Albumina (g/dL) > 3.5 3.0 – 3.5 < 3.0
ICG R15 (%) < 15 15 - 40 > 40
Actividad de protrombina (%) > 80 50 - 80 < 50
ICG R15: retención de verde de indocianina a los 15 minutos
Variables 0 Puntos 1 Punto 2 Puntos
Child-Pugh A B C
Morfologia del tumorNodulo unico y
< 50% areaNodulos Multiples
Masiva o > 50% area
Alfa-fetoproteina, ng/mL
< 400 ≥ 400
Trombosis de vena porta
No Si
CLIP Staging Classification
CLIP: Cancer of the Liver Italian Program
Variable 1 Punto 2 Puntos 3 puntos
Bilirubina (total),μmol/L (mg/dL)
< 34 (< 2) 34-50 (2-3) > 50 (> 3)
Serum albumin, g/L > 35 28-35 < 28
INR < 1.7 1.71-2.20 > 2.20
Ascitis NoCede con
medicacionRefractaria
Encefalopatia hepaticaencephalopathy
NoGrado 1-2
(o mejora con medicacion)
Grade 3-4(o refractaria)
INR, international normalized ratio.
Sistema Child-Pugh
Sistema de estadiaje de Okuda
VariablesPuntos
0 1
Tamaño del tumor* <= 50% del higado > 50%
Ascitis No Si
Albumina (g/dl) >=3 < 3
Bilirrubina (mg/dl) <= 3 > 3
Estadio I 0 puntos, Estadio II 1 a 2 puntos, Estadio III 3 o 4 puntos
* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado
Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Grado Performance Status (PS)
0Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la enfermedad sin restriccion alguna
1Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades ligeras o de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de oficina
2Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En pie y asi mas del 50% de las horas que esta despierto.
3Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una silla mas del 50% de las horas que esta depierto
4Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente confinado a la cama o en una silla
5 Muerto*.
Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.
Terminal (D)
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Intermedio (B)
Multinodular, PST 0
Okuda 3, PS > 2,Child-Pugh C
Muy temprano (0) 1 nodulo < 2 cmCarcinoma in situ
Temprano (A)0 a 3 nodulos
< 3 cm, PST 0
Avanzado (C) Invasion portal, N1, M1, PST 1-2
PS 0, Child-Pugh A
HCC
Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.
Estadio 0 Estadio A-C Estadio D
Sistema de estadiaje de BCLC(Barcelona-Clínic Liver Cancer)
HCC No resecable
PS: performance status , PST: performance status test
Sistema de estadiaje de BCLC(Barcelona-Clínic Liver Cancer)
Trasplante hepatico para HCC:Criterios de Milan (Estadios 1 y 2)
Supervivencia a 5-años con transplante: ~ 70%
Tasa de recurrencia a los 5-años: < 15%
+Ausenciaa de invasion vascular macroscopica,
Ausencia de diseminacion extrahepatica
Tumor unico , no > 5 cm Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm
Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Candidatos para radiofrecuencia (RFA)/inyeccion percutanea de etanol (PEI)
Incluye pacientes no tributarios de cirugia
Se prefiere ablacion con radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanol
El efecto de necrosis es mas predecible Los metanalisis favorecen la supervivencia de balacion por radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanol
Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.
Modelo de efectos aleatorios,OR (95% CI)
Autor, Revista año Pacientes,
n
Lin, Gastroenterology 1988 63
GETCH, NEJM 1995 96
Bruix, Hepatology 1998 80
Pelletier, J Hepatol 1998 73
Lo, Hepatology 2002 79
Llovet, Lancet 2002 112
Global 503 Supervivencia mediana: ~ 20 meses
0.01 0.1 0.5 1 2 10 100
Z = -2.3P = .017
FavoreceTratamiento Favorece Control
Embolizacion arterial en HCCMeta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-años)
Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.
102 cirroticos con HCC no resecable
– Solo con tratamiento sintomatico
Mediana de supervivencia 17 meses (rango: 1-60 meses)
– Supervivencia a 1-año 54%
– Supervivencia a 2-años 40%
– Supervivencia a 3-años 28%
Historia natural de HCC no resecable
Contraindicaciones de embolizacion arterial (TACE)
Diseminacion extrahepatica del tumor
Ausencia de flujo de sangre portal
– Trombosis de vena porta, anastomosis portosistemica, o flujo hepatofugal
Enfermedad hepatica avanzada (Child-Pugh Clase B o C)
Sintomas clinicos de cancer terminal
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Indicacion Comparacion fase III
Adyuvante Previene recurrencias1. Sorafenib vs placebo2. Retinoides vs placebo
HCC intermedioMejora la quimio embolizacion transarterial (TACE)
1. TACE ± sorafenib2. TACE ± brivanib
HCC avanzado
Primera linea:
Segunda linea:
1. Sorafenib ± erlotinib2. Sorafenib vs brivanib3. Sorafenib vs sunitinib4. Sorafenib vs lifitinib5. Sorafenib ± Y906. Sorafenib ± doxorubicin
8. Brivanib vs placebo9. Everolimus vs placebo10. Ramucirumab vs placebo
NEGATIVO:ASCO 2010
Suspendido:2010
Terapias moleculares para HCC en evaluacion en fase III (2011)
Terminal (D)
Intermedio (B) Multinodular, PS 0
Muy temprano (0) 1 nodulo < 2 cmCarcinoma in situ
Temprano (A)0 a 3 nodulos < 3 cm, PS 0
Avanzado (C) Invasion portal, N1, M1, PS 1-2
HCC
Estadio 0PS 0, Child-Pugh A
Estadio A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Estadio DOkuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C
Estadiaje BCLC y tratamiento
Trasplante
hepatico
RFA/PEI
Tratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-años : 40%-70%
TACE
Aumentada Enfermedad asociada
NormalNo SI
Sorafenib
Presion portal
bilirubina
Reseccion
Sintomaticos (20%); sobrevida < 3 meses
RCTs (50%); sobrevida a 3 años 10%-40%
PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia, PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization
HCC
Stadio 0PS 0, Child-Pugh A
Stadio DOkuda 3, PS > 2, Child-Pugh C
Stadio A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Muy temprano (0)1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ
Temprano (A)1 a 3 nodulos< 3 cm, PS 0
Intermedio (B)Multinodular, PS 0
Avanzado (C)Invasion portal , N1, M1, PS 1-2
Terminal (D)
2010
2020 60% 20% 20%
HistoriaNatural
Con Tto
Estadio al diagnostico
Courtesy of Josep M. Llovet, MD.
Sobrevida en pacientes con HCC
Mediana > 36 meses Mediana 16 mesesMediana 6 meses (4-8
meses)
Con terapias curativas> 60 meses
Quimioembolizacion transarterial 20 meses
Con Sorafenib 10.7 meses
2011 40% 20% 40%
Supervivencia global
Manejo multidisciplinario de HCC
El HCC es la interseccion de 2 enfermedades
– Enfermedad hepatica y cancer
Se requieren patologos entrenados para el diagnostico
Se requieren los siguientes especialistas para brindar las opciones terapeuticas
– Cirujanos para reseccion o transplante
– Radiologos para ablacion y quimioembolizacion
Hepatologos y oncologos siguen las estrategiass de tratamiento y control de laboratorio
Proveedores de mando medio ofrecen soporte, particularmente para el tratamiento oral
Fuentes:
clinicaloptions.com/oncology
Album de Feldman (estuvo disponible en Gastrosource hasta hace 2 años)
Otros que figuran en los slides
Hospital sergio Bernales - Lima Perú