Universidade Federal de Pernambuco
Centro de Ciências da Saúde Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Sérgio Vasconcelos Cavalcanti
Caquexia em mulheres com Artrite Reumatoide
Recife
2012
Universidade Federal de Pernambuco
Centro de Ciências da Saúde Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Sérgio Vasconcelos Cavalcanti
Caquexia em mulheres com Artrite Reumatoide
Orientadora: Profa. Dra. Ângela Luzia Branco Pinto Duarte
Co-orientadora: Profa. Dra. Simone Cristina Soares Brandão
Recife
2012
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco como requisito parcial para a obtenção do grau de mestre.
Ficha catalográfica elaborada pela Bibliotecária: Mônica Uchôa, CRB4-1010
C376c Cavalcanti, Sérgio Vasconcelos. Caquexia em mulheres com artrite reumatoide / Sérgio Vasconcelos Cavalcanti. – Recife: O autor, 2012.
83 f.: il.; tab.; 30 cm. Orientadora: Ângela Luzia Branco Pinto Duarte. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco,
CCS. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2012. Inclui referências, apêndices e anexos. 1. Caquexia. 2. Artrite reumatoide. I. Duarte, Ângela Luzia Branco
Pinto (Orientadora). II. Título. 610 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2013-134)
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
RELATORIO DA DEFESA DE DISSERTAÇÃO DE SÉRGIO VASCONCELOS CAVALCANTI,
ALUNO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE, TURMA
INICIADA EM 2010 (DOIS MIL E DEZ)
Às nove horas do dia dezoito de abril de dois mil e doze, no Auditório do Prédio das Pós-
Graduações do CCS, teve início, pelo Coordenador do Curso, Prof. Dr. José Ângelo Rizzo, o
trabalho de Defesa de Dissertação do mestrando Sérgio Vasconcelos Cavalcanti, para obtenção
do Grau de Mestre em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Pernambuco. A Comissão Julgadora eleita pelo Colegiado do Curso e homologada
pelas Câmaras de Pesquisa e Pós-Graduação foi formada pelos professores: Dr. José Ângelo
Rizzo, na qualidade de Presidente do Departamento de Medicina Clínica da UFPE, Dr. Lucio
Vilar Rabelo Filho, do Departamento de Medicina Clínica da UFPE e Dra. Emmanuelle
Tenório de A. Godoi Berenguer de Barros e Silva, do Departamento de Medicina Clínica da
UFPE. A Dissertação apresentada versou sobre: “Caquexia em Pacientes com Artrite
Reumatoide”, tendo como orientador a Profa. Ângela Luzia Branco Pinto Duarte, do
Departamento de Medicina Clínica da UFPE. Após a explanação de 30 minutos feita pelo
candidato, justificando a escolha do assunto, objetivos da Dissertação, metodologia empregada e
resultados obtidos, ilustrados com diapositivos, foram realizadas as arguições pela Banca
Examinadora, todos no tempo regulamentar e respondido pelo candidato. Ao término das
arguições, a Banca avaliou em secreto e proferiu o seguinte resultado: _____________________.
Nada mais havendo a registrar, foram encerrados os trabalhos, do que, para constar, foi
elaborado o presente relatório que vai assinado pelo Senhor Presidente e demais membros da
Comissão Julgadora. Recife, 18 de abril de 2012.
____________________________________________________________
Prof. Dr. José Ângelo Rizzo (Presidente)
____________________________________________________________
Prof. Dr. Lucio Vilar Rabelo Filho
____________________________________________________________
Profa. Dra. Emmanuelle Tenório de A. Berenguer de Barros e Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR Profº. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
VICE REITOR
Profº. Sílvio Romero Marques
PRÓ REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS GRADUAÇÃO Profº. Francisco de Sousa Ramos
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR Profº. Nicodemos Teles de Pontes Filho
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DIRETOR SUPERINTENDENTE Profº. George da Silva Telles
DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA
Profª. Luzidalva Barbosa de Medeiros
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COORDENADOR
Profº. José Ângelo Rizzo
VICE COORDENADOR Profº. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
CORPO DOCENTE
Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues Profª Ângela Luzia Pinto Duarte
Profª. Armele de Fátima Dornelas de Andrade Profº. Brivaldo Markman Filho Profº. Décio Medeiros Peixoto
Profº. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira Profº. Edgar Guimarães Victor
Profº. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto Profº. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo
Profº. Jair Carneiro Leão Profº. José Ângelo Rizzo
Profº. Lúcio Villar Rabelo Filho Profº. Odwaldo Barbosa e Silva
Profª. Simone Cristina Soares Brandão
À memória do meu avô
Joaquim Cavalcanti
eterno exemplo de médico e de ser humano.
À minha esposa, Marcela
e meus filhos, Bruna e Guilherme
maiores alegrias da minha vida.
AGRADECIMENTOS
À minha família, em especial meus pais, Fernando e Catarina, toda gratidão por terem me
ensinado valores morais que guiaram a formação do meu caráter e da minha personalidade;
À minha esposa Marcela, mãe de Bruna, 1 ano, e de Guilherme, que nasce em outubro, pelo
apoio, pela cumplicidade, pelo amor irrestrito; companheira de todas as horas que transmite a
segurança e a tranquilidade necessárias para que eu possa seguir em frente;
À Dra Ângela Duarte, exemplo de dedicação à profissão e aos pacientes, pela orientação, pelos
ensinamentos, pela contribuição na minha formação como Reumatologista;
À Dra Simone Brandão pela orientação e pelo incentivo;
Aos amigos do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFPE, Lilian Valadares,
Henrique Mariz, Laurindo Rocha, Thiago Fragoso e Andrea Dantas, pela ajuda diária e pelo
incentivo;
Aos biomédicos do Serviço de Reumatologia, Mariana e Humberto, pela valiosa ajuda na coleta
das amostras;
Aos funcionários do Serviço de Reumatologia, Sras. Avany e Agar e Srs. Edilson e Sandro, pela
importante contribuição na realização do estudo;
Ao Sr. Edmilson Mazza pelo auxílio na análise estatística dos dados coletados;
Aos amigos do Hospital da Restauração, do IMIP e do Hospital De Ávila pelo apoio fundamental
nas minhas ausências;
Aos amigos, figuras indispensáveis nas nossas vidas, pela convivência, pela troca de idéias, por
tornarem nossas vidas muito mais agradáveis;
A todos os pacientes – razão perpétua de nossa busca pela perfeição – e voluntários que
participaram do estudo pela disponibilidade e colaboração, sem os quais seria impossível a
realização do projeto;
A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste estudo;
A Deus pela nossa existência.
“Acho difícil que um indivíduo contemplando o céu
possa dizer que não existe um criador”
Abraham Lincoln
LISTA DE TABELAS DO ARTIGO ORIGINAL
Tabela 1 – Características clínicas, demográficas e laboratoriais das pacientes portadoras de
Artrite Reumatoide e do Grupo Comparação
Tabela 2 – Associação de Caquexia Reumatoide (CR) com aspectos clínicos e laboratoriais da
Artrite Reumatoide
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACR – American College of Rheumatology
AR – Artrite Reumatoide
BIA – Análise de impedância bioelétrica
CR – Caquexia reumatoide
DAS28 – 28-joint Disease Activity Score
DMARD – Droga modificadora de evolução da doença
DPOC – Doença pulmonar obstrutiva crônica
DXA – Densitometria de corpo total
ETA – Efeito térmico dos alimentos
ETN – Etanercepte
FR – Fator reumatoide
GEAF – Gasto energético das atividades físicas
GER – Gasto energético em repouso
GETD – Gasto energético total diário
HAQ – Health Assessment Questionnaire
ICC – Insuficiência cardíaca congestiva
IL-1β – Interleucina um beta
IMC – Índice de massa corporal
IMM – Índice de massa muscular
MCC – Massa celular corporal
MM – Massa muscular
MTX – Metotrexate
PET scan – Tomografia por emissão de pósitrons
RM – Ressonância magnética
SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido
TC – Tomografia computadorizada
TNF-α – Fator de necrose tumoral alfa
TPR – Treinamento progressivo resistido
USG – Ultrassonografia
VSH – Velocidade de sedimentação das hemácias
RESUMO
A caquexia reumatoide (CR) é uma importante complicação metabólica da artrite reumatoide
(AR) que ocorre em até dois terços dos indivíduos acometidos pela doença. Caracterizada pela
perda de massa muscular (MM) e pelo aumento compensatorio de gordura corporal, ela está
associada ao comprometimento da força muscular e da capacidade funcional e ao aumento do
risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e
doenças cardiovasculares. A presente dissertação é composta por uma revisão da literatura e por
um artigo original intitulado Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação
com atividade da doença. A revisão da literatura enfatizou alguns conceitos gerais da AR,
aspectos relacionados à composição corporal e seus métodos de determinação, além de aspectos
relacionados à CR – fisiopatologia, epidemiologia, diagnóstico, consequências e tratamento. O
artigo original corresponde a um estudo de corte transversal e base hospitalar no qual foram
incluídas 72 pacientes portadoras de AR (grupo AR) e 61 mulheres sem a doença (grupo
comparação). A frequência de caquexia foi determinada através da excreção urinária de
creatinina. Foram testadas associações entre a presença de caquexia nas portadoras de AR e
alguns parâmetros de atividade e severidade da doença como, por exemplo, o 28-joint Disease
Activity Score (DAS28), a velocidade de sedimentação das hemácias, o Health Assessment
Questionnaire (HAQ), o fator reumatóide e o tempo de doença. Para análise dos dados, foram
utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. A frequência de caquexia no grupo AR
foi de 45,8% enquanto que no grupo comparação foi de 29,5%. As pacientes com AR
apresentaram uma redução da MM quando comparadas às mulheres sem a doença (17,74 ± 5,23
kg versus 19,37 ± 4,12 kg, respectivamente; p = 0,046). Não houve associação entre a presença
de CR e os marcadores de atividade e severidade da doença. Em conclusão, a redução da MM de
mulheres com AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da composição
corporal nesse grupo de pacientes.
Palavras-chave: Caquexia. Artrite Reumatoide.
ABSTRACT
Rheumatoid cachexia (RC) is an important metabolic complication of rheumatoid arthritis (RA)
that occurs in up to two-thirds of patients with the disease. Characterized by loss of muscle mass
(MM) with a compensatory increase in fat mass, it is related to a decrease in muscle strength and
functional capacity and to increased risk for developing diabetes, dyslipidemia, hypertension and
cardiovascular diseases. This thesis is composed of a review of the literature and an original
article named Cachexia in women with rheumatoid arthritis and its association with disease
activity. The literature review focused on general concepts of RA, aspects related to body
composition and also aspects related to RC – physiopathology, epidemiology, diagnosis,
consequences and treatment. The original article corresponds to a cross-sectional study in which
72 women with RA (RA group) and 61 women without the disease (comparison group) were
included. Frequency of cachexia was determined by urinary creatinine excretion. The
associations of RC with parameters of disease activity and severity like the 28-joint Disease
Activity Score, the erythrocyte sedimentation rate, the Health Assessment Questionnaire,
rheumatoid factor and disease duration were explored. For data analysis, descriptive and
inferential statistics techniques were used. The frequency of cachexia in the RA group was
45.8% versus 29.5% in the comparison group. Women with RA had lower MM when compared
to those without the disease (17.74 ± 5.23 kg versus 19.37 ± 4.12 kg, respectively; p = 0,046).
There was no association between RC and markers of disease activity and severity. In
conclusion, the reduction of MM found in women with RA in our study reinforces the
importance of body composition assessment in this group of patients.
Keywords: Cachexia. Rheumatoid Arthritis.
SUMÁRIO
1 APRESENTAÇÃO ................................................................................................................. 14 2 REVISÃO DE LITERATURA / REFERENCIAL TEÓRICO – A Caquexia na Artrite Reumatoide ................................................................................................................................. 16
2.1 Fisiopatologia da caquexia reumatoide ...................................................................... 17 2.2 Peso e composição corporal ....................................................................................... 20 2.3 Determinação da composição corporal na artrite reumatoide .................................... 21 2.4 Prevalencia da caquexia reumatoide .......................................................................... 24 2.5 Consequencias da caquexia reumatoide ..................................................................... 24 2.6 Tratamento da caquexia reumatóide .......................................................................... 26 2.7 Considerações finais .................................................................................................. 32
3 OBJETIVO GERAL ............................................................................................................... 34 4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................ 35 5 MÉTODOS .............................................................................................................................. 36 5.1 Casuística ................................................................................................................... 36 5.2 Tipo de estudo ............................................................................................................ 36 5.3 Análise estatística ....................................................................................................... 39 5.4 Considerações éticas .................................................................................................. 39 5.5 Análise dos vieses ...................................................................................................... 40 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................................. 41 REFERÊNCIAS ......................................................................................................................... 42 APÊNDICE A – ARTIGO ORIGINAL – Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com atividade de doença .................................................................................. 49 Resumo ............................................................................................................................ 50 Abstract ............................................................................................................................ 51 Introdução ........................................................................................................................ 52 Pacientes e Métodos ......................................................................................................... 53 Resultados ........................................................................................................................ 54 Discussão e Conclusões ................................................................................................... 54 Tabelas do artigo original ................................................................................................ 59 Referências ....................................................................................................................... 61 APÊNDICE B – Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo AR ........................................ 66 APÊNDICE C – Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo Comparação ....................... 68 APÊNDICE D – Planilha com as características do Grupo AR ............................................ 69 APÊNDICE E – Planilha com as características do Grupo Comparação ............................ 71 APÊNDICE F – Distribuição das pacientes com AR segundo marcadores de atividade e severidade da doença ................................................................................................................. 73 ANEXO A – Critérios de classificação da Artrite Reumatoide ............................................. 74 ANEXO B – Carta de Aprovação do CEP – UFPE ................................................................ 75 ANEXO C – HAQ – Health Assessment Questionnaire ………………………………..……. 76 ANEXO D – Avaliação da atividade da doença de acordo com o DAS28 – 28-joint Disease Activity Score ............................................................................................................................... 77 ANEXO E – Normas de elaboração de artigos científicos para o Journal of Clinical Rheumatology ............................................................................................................................. 78
14
1 APRESENTAÇÃO
A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença sistêmica, autoimune, inflamatória, de etiologia
desconhecida caracterizada por poliartrite simétrica, crônica e progressiva. Representa a artrite
inflamatória mais comum e atinge aproximadamente 0,5 a 1% da população mundial, com
predomínio no sexo feminino, acometendo duas a três vezes mais mulheres do que homens (1).
A AR ocorre com maior frequência entre a quarta e sexta décadas de vida (1) e é caracterizada
por ter um curso crônico e flutuante que evolui com destruição articular progressiva,
deformidades, incapacidade funcional e aumento da mortalidade (1-3). Os custos diretos e
indiretos associados à AR são enormes, podendo chegar a bilhões de dólares por ano nos Estados
Unidos (4).
Estudos tem demonstrado que a maioria dos pacientes com AR apresenta uma
anormalidade metabólica denominada caquexia reumatoide (CR) (2, 5), conceituada como perda
involuntária de massa magra – predominantemente de músculo esquelético – com massa gorda
estável ou um pouco elevada e com pequena ou nenhuma perda de peso (2, 6-9). A combinação
de diminuição de massa muscular e aumento de gordura corporal pode ter sérias consequências
como, por exemplo, diminuição da força muscular e aumento da resistência insulínica, além de
aumento do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial
sistêmica e doenças cardiovasculares (10-12). O resultado final dessas alterações é um aumento
da morbimortalidade de pacientes com AR (2, 6-9).
A prevalência de CR, entretanto, não pode ser definida com precisão devido à falta de
concordância entre os critérios diagnósticos usados pelos diferentes estudos (2, 5). Sendo assim,
a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%, dependendo do método e dos critérios
diagnósticos utilizados (2, 5, 7, 10, 11, 13-28). Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores de
AR, a CR parece ser pouco valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (5).
Um dado que sugere fortemente que a caquexia está associada com o aumento da
morbimortalidade em pacientes com AR foi o achado de Roubenoff e colaboradores (26) de que
os portadores da doença tem uma redução de aproximadamente 15% da massa magra quando
15
comparados com indivíduos sem AR. Esse mesmo autor (29) havia demonstrado anteriormente
que qualquer situação clínica em que ocorra perda de 40% ou mais da massa magra é
incompatível com a vida. Por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam diretamente fatais,
comprometem severamente a força muscular, a mobilidade funcional, a função imunológica e a
capacidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão associadas com perda
da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da qualidade de vida (12, 24,
27). A alta prevalência de CR e sua relação com o aumento da morbimortalidade na AR,
portanto, reforçam a importância da avaliação da composição corporal nesse grupo de pacientes.
A presente dissertação tem como tema “Caquexia em mulheres com artrite
reumatoide” e é composta por uma revisão da literatura e por um artigo original intitulado
“Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com atividade da
doença”.
No referencial teórico, foi realizada uma ampla revisão da literatura referente ao tema
Caquexia na artrite reumatoide, enfatizando alguns conceitos gerais da AR, aspectos
relacionados à composição corporal e seus métodos de determinação, além de aspectos
relacionados à CR – fisiopatologia, epidemiologia, diagnóstico, consequências e tratamento.
Para as referências bibliográficas dessa revisão da literatura, foi utilizado o programa Endnote
X4, estilo Vancouver, universalmente aceito na elaboração de trabalhos científicos.
O segundo artigo corresponde a um estudo de corte transversal e base hospitalar. Foram
incluídas 72 pacientes portadoras de AR e 61 mulheres sem a doença, nas quais a presença de
caquexia foi determinada através da excreção urinária de creatinina. Foram testadas associações
entre a presença de caquexia nas portadoras de AR e alguns aspectos da doença como, por
exemplo, capacidade funcional, atividade de doença, tempo de doença e presença do fator
reumatoide. Esse artigo foi estruturado de acordo com as normas para publicação no Journal of
Clinical Rheumatology (ISSN- 1434-9949), periódico de relevância internacional, revista oficial
da Pan American League of Associations of Rheumatology (PANLAR), catalogado no Lilacs
(Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), Scopus, Index Copernicus,
Scielo (Scientific Electronic Library Online) e Medline.
16
2 REVISÃO DE LITERATURA / REFERENCIAL TEÓRICO – A
CAQUEXIA NA ARTRITE REUMATOIDE
A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença crônica, sistêmica, autoimune e de etiologia
desconhecida que causa destruição óssea e cartilaginosa de maneira progressiva. Representa a
artrite inflamatória mais comum e atinge aproximadamente 0,5 a 1% da população mundial, com
predomínio no sexo feminino, acometendo duas a três vezes mais mulheres do que homens. A
AR ocorre com maior frequência entre a quarta e sexta décadas de vida e é caracterizada por dor,
edema e rigidez nas articulações (1). Além de seu característico envolvimento articular, a AR
frequentemente atinge outros órgãos e tecidos, promovendo incapacidade, comprometimento da
qualidade de vida e aumento da mortalidade dos indivíduos acometidos (1-9). Alterações na
composição corporal estão diretamente relacionadas a esse aumento na morbimortalidade da AR
(2, 10-19). A principal delas é a caquexia, conceituada como perda involuntária de massa magra
– predominantemente de músculo esquelético, mas que também ocorre em outros tecidos e
células do corpo humano como, por exemplo, tecido ósseo, vísceras e células do sistema
imunológico – com massa gorda estável ou um pouco elevada e com pequena ou nenhuma perda
de peso (2, 10-19).
Embora a AR não seja uma doença intrinsecamente fatal, a expectativa de vida dos
indivíduos acometidos está reduzida, em média, sete anos quando comparada à da população
geral (1, 8). Nos pacientes com AR, a mortalidade é duas a cinco vezes maior do que no restante
da população (3-5, 7, 9). Como na população geral, as causas mais frequentes de óbito em
portadores de AR são as doenças cardiovasculares (2, 4-6, 8, 19-24), o que sugere que os
pacientes com AR são fisiologicamente “mais velhos” (19, 25).
O mecanismo exato responsável pelo aumento da mortalidade na AR permanece incerto,
mas ele tem sido observado mesmo antes do surgimento dos corticosteroides e dos
imunossupressores, o que sugere que a inflamação sistêmica, crônica, característica da AR – e
não o tratamento imunossupressor – desempenha um papel fundamental no sentido de reduzir a
expectativa de vida dos indivíduos acometidos (19, 26).
17
Além do dano inflamatório local (ossos, articulações) e sistêmico que ocorre na AR,
alguns estudos tem demonstrado que até 67% dos portadores da doença desenvolvem caquexia
(11, 14-16, 19, 27-34), prevalência que, na maioria dos estudos analisados, é maior do que a
encontrada no restante da população (11, 14, 16, 27, 28, 30, 32, 33, 35). Ao contrário da
caquexia que ocorre, por exemplo, nas neoplasias e na Aids, que frequentemente é uma causa
direta de morte nessas doenças (2, 14, 19, 28, 30, 36), a caquexia reumatoide (CR) não é
diretamente fatal, mas compromete a força muscular e a capacidade funcional do indivíduo, além
de contribuir de maneira importante para o aumento da morbidade e para a redução da
expectativa de vida na AR (2, 11-19, 37). Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores da
doença, a CR parece ser pouco valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (10, 14, 15)..
O entendimento dos mecanismos envolvidos no surgimento da CR pode ajudar a identificar
novos agentes terapêuticos capazes de diminuir a morbimortalidade da AR (15, 16, 18, 37).
2.1 Fisiopatologia da caquexia reumatoide
A causa da CR é multifatorial e inclui uma produção aumentada de citocinas, alteração no
perfil de gasto energético e aumento da resistência insulínica (18, 19, 26, 32, 33, 38-44). É
importante salientar que a CR ocorre na ausência de alterações de função hepática ou renal bem
como de síndromes de má absorção; além disso, as doses de corticosteróides usadas pelos
pacientes são, em geral, muito baixas. Esses aspectos sugerem que a CR é decorrente de
alterações próprias da doença (18, 19, 40).
Citocinas inflamatórias. As citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-
α) e interleucina um beta (IL-1β) tem papel fundamental na patogênese da AR. Elas são
produzidas principalmente por monócitos e macrófagos, mas também por outros tipos celulares
como, por exemplo, linfócitos B, linfócitos T, células da musculatura esquelética e adipócitos.
Vários autores demonstraram que as concentrações de TNF-α e IL-1β estão aumentadas em
pacientes com AR em atividade (1, 18, 45, 46).
18
O TNF-α e a IL-1β não estão envolvidos apenas no dano articular da AR, mas também no
metabolismo proteico e energético de todo o organismo (18, 19, 32, 33, 38-43). Na década de
80, pesquisadores demonstraram, pela primeira vez, que algumas citocinas inflamatórias – entre
elas o TNF-α e a IL-1β – são liberadas no plasma por leucócitos e podem estimular a degradação
das proteínas do organismo (47). As proteínas, por sua vez, estão sendo constantemente
metabolizadas, ou seja, elas são continuamente degradadas e ressintetizadas. Esse turnover
proteico contínuo é fundamental para a manutenção de inúmeras funções regulatórias
importantes no organismo, bem como para a adaptação a situações de stress fisiológico como,
por exemplo, infecções. Por conta disso, é preciso que a razão entre síntese e degradação das
proteínas intracelulares em cada célula seja precisamente balanceada, uma vez que qualquer
aumento na degradação e/ou diminuição na síntese proteica, se persistente, pode resultar em uma
perda importante de proteínas e de massa celular para o organismo como um todo (19, 48). Na
AR, a inflamação crônica altera essa razão no sentido de um maior catabolismo proteico (2, 11-
19, 43). Isso faz com que ocorra um aumento no gasto energético em repouso bem como uma
maior saída dos aminoácidos da musculatura para o fígado que, por sua vez, direciona sua síntese
proteica para as proteínas de fase aguda (principalmente fibrinogênio e proteína C reativa) em
detrimento da síntese de outras proteínas como, por exemplo, a albumina. A curto prazo, como
ocorre em quadros infecciosos agudos, por exemplo, essa adaptação é benéfica e fundamental
para a sobrevivência do organismo. Entretanto, a longo prazo, essas alterações são deletérias e
podem levar ao desenvolvimento de caquexia (19).
Embora o mecanismo exato pelo qual o TNF-α e a IL-1β exercem seu efeito catabólico
não seja completamente conhecido, vários estudos já demonstraram que pacientes com AR tem
taxas mais elevadas de degradação proteica quando comparados a indivíduos saudáveis e que,
além disso, o catabolismo proteico está diretamente relacionado com os níveis de citocinas
(principalmente o TNF-α) produzidas pelas células mononucleares do sangue periférico (2, 11-
19, 43, 49).
As chamadas citocinas “sarcoativas” (miocitocinas) incluem, além do TNF-α e da IL-1β,
a IL-6, o interferon gama, o fator transformador de crescimento beta e o fator nuclear kappa B
(18).
19
Perfil de gasto energético. Alguns estudos sugerem que o gasto energético em repouso
(GER) está aumentado em pacientes com AR (18, 19, 26, 27, 32, 36, 39, 44, 50, 51). Entretanto,
ele é apenas um dos componentes do gasto energético total diário (GETD), que também é
composto pelo gasto energético das atividades físicas (GEAF) e pelo efeito térmico dos
alimentos (ETA), de maneira que GETD = GER + GEAF + ETA (32). Embora o GER esteja
aumentado em pacientes com AR, o GEAF está proporcionalmente mais diminuído nessa
população quando comparada a controles saudáveis, o que leva a uma redução do GETD nos
portadores de AR (2, 13, 14, 19, 32, 36, 50, 52, 53). Além disso, os recentes progressos que
ocorreram na terapêutica da AR tem tornado o hipermetabolismo (GER aumentado) menos
frequente (18, 32, 41, 43, 54, 55).
Atividade física. Pacientes com AR praticam menos atividade física do que indivíduos
saudáveis (2, 13, 14, 17, 18, 32, 50, 52, 53). Os principais fatores que contribuem para essa
diminuição da prática de atividade física são dor e rigidez articular, alterações metabólicas
responsáveis pela diminuição de massa e de força muscular, e o simples desuso, possivelmente
relacionado a um excesso de cuidado em relação à realização de exercícios físicos (18, 32, 52,
53). Consequentemente, a AR gera um círculo vicioso no qual a diminuição da massa muscular
(MM) e o sedentarismo contribuem um com o outro e predispõem a uma maior perda de MM e
ao ganho de massa gorda, condição denominada caquexia obesa (2, 15, 18, 19, 32, 33, 38, 39,
41-43). Por sua vez, a massa gorda aumentada predispõe a uma piora na capacidade funcional
do indivíduo e a um aumento nos níveis circulantes de TNF-α (produzido por adipócitos), além
de favorecer à resistência insulínica, o que leva a uma maior perda de MM. O TNF-α, por sua
vez, predispõe a um catabolismo proteico aumentado com consequente diminuição da MM, que
é responsável por uma piora da capacidade funcional do indivíduo e por diminuição da prática de
atividade física (2, 18, 19, 28, 32, 38, 41).
Insulina. A insulina atua inibindo a degradação das proteínas presentes na musculatura
esquelética, o que a torna um potente hormônio anabólico. Alguns estudos tem demonstrado um
aumento da resistência insulínica na AR, embora o efeito dessa alteração no metabolismo
protéico dos portadores da doença permaneça incerto (18, 26, 33, 39, 44, 56-60). Uma hipótese
seria a de que a resistência insulínica aumentada facilitaria o catabolismo muscular mediado por
20
citocinas (19). A etiologia da resistência à insulina também não é conhecida, mas tem sido
demonstrado que o TNF-α interfere com a sinalização do receptor da insulina, podendo ser um
fator contribuinte (61, 62). As consequências finais de todas essas alterações (aumento da
produção de citocinas inflamatórias, alteração do perfil de gasto energético, diminuição da
atividade física e resistência insulínica aumentada) são, além do aumento do catabolismo
proteico e do maior acúmulo de massa gorda, um aumento do risco de desenvolvimento de
diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e doenças cardiovasculares (2, 10,
12, 13, 15, 16, 20, 26, 35, 37, 43, 63-65).
2.2 Peso e composição corporal
De uma maneira geral e bastante simplificada, o corpo humano pode ser dividido em dois
compartimentos: massa magra e massa gorda. A massa magra é formada pela massa celular e
pelos fluidos e sólidos extracelulares como, por exemplo, tecido conjuntivo e tecido ósseo. A
massa celular, por sua vez, pode ser dividida em MM (seu principal componente), massa visceral
(coração, fígado, rins, pâncreas, etc.) e células do sistema imunológico (15, 18).
O peso corporal e o índice de massa corporal (IMC) (peso em quilogramas dividido pelo
quadrado da altura em metros), apesar de serem parâmetros bastante utilizados na prática clínica
para avaliação do estado nutricional dos pacientes, não tem tanta utilidade na AR, uma vez que
os indivíduos portadores da doença exibem poucas alterações ponderais (2, 15, 16, 19, 26, 31-33,
39, 44, 66-70). Estudos de comparação entre pacientes com AR e indivíduos saudáveis
geralmente não mostram diferenças no IMC entre os grupos (12, 26, 31-33, 44, 66-70), embora
esteja documentado que ocorre perda de peso em indivíduos acometidos por doenças sistêmicas
agudas ou crônicas (15). A análise da composição corporal na AR, portanto, é importante no
sentido de avaliar os efeitos da doença em cada paciente, uma vez que as alterações teciduais
mais significativas não são detectadas através da simples utilização do peso corporal ou do IMC.
Deste modo, pacientes com AR podem apresentar algumas alterações da composição corporal
21
como, por exemplo, diminuição de MM e aumento de massa gorda, mesmo com IMC normal (2,
14, 16, 18, 19, 28, 30, 35, 39, 67, 68, 71).
2.3 Determinação da composição corporal na artrite reumatoide
A determinação da presença de caquexia no paciente com AR depende da avaliação da
composição corporal, que pode ser feita através de vários métodos diagnósticos como, por
exemplo, ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC), análise de impedância
bioelétrica (BIA), métodos antropométricos, ultrassonografia (USG), densitometria de corpo total
(DXA), excreção urinária de creatinina, tomografia por emissão de pósitrons (PET scan), dentre
outros (11, 15, 26, 31-33, 38, 39, 41-44, 51, 60, 63, 66, 67, 72-82).
RM. A RM é uma técnica que se baseia na ativação de prótons através da utilização de
ondas de rádio na presença de um campo magnético externo. Como o tecido muscular é rico em
moléculas que contem prótons, a RM constitui-se uma ferramenta extremamente poderosa na
análise de sua anatomia (72, 76). Além disso, permite uma boa diferenciação entre o tecido
adiposo visceral e o tecido adiposo subcutâneo (15, 72, 74, 76, 78, 79). Sua principal limitação é
o elevado custo financeiro (15, 76).
TC. A TC é útil para analisar alguns aspectos da musculatura esquelética e da
composição corporal que estão relacionados à força muscular, capacidade funcional e qualidade
de vida como, por exemplo, a área de seção transversal do quadríceps e sua relação direta com a
força de extensão do joelho (72). Assim como a RM, também permite uma boa diferenciação
entre o tecido adiposo visceral e o tecido adiposo subcutâneo (15, 72, 74, 76, 78, 79). Além
disso, é um método bastante empregado em estudos epidemiológicos sobre composição corporal
(72), apesar de ter um custo financeiro relativamente alto (15) e de utilizar radiação ionizante
(76).
22
BIA. A BIA consiste na análise da passagem de uma corrente elétrica através dos
diversos tecidos do organismo. Ela se baseia no fato de que a impedância a uma corrente elétrica
é diretamente proporcional à quantidade de gordura presente naquele determinado tecido (15,
76). Apesar de ser muito sensível ao estado de hidratação do indivíduo (76, 77), é um método
rápido e fácil de usar e pode ser útil na detecção de alterações longitudinais (76, 78).
Métodos antropométricos. A antropometria é uma técnica simples, rápida e de baixo
custo que tem sido bastante utilizada na avaliação da composição corporal. Alguns aspectos,
entretanto, podem limitar sua acurácia como, por exemplo, idade, gênero, distribuição da gordura
corporal e experiência do examinador (30, 35, 76, 83).
USG. O mapeamento da espessura muscular e da gordura subcutânea, bem como a
determinação de alterações quantitativas nos padrões de gordura em diferentes regiões do corpo
através do USG são ferramentas bastante úteis na avaliação da composição corporal. Apesar de
ser um método que depende da experiência do profissional que o opera, o USG tem especial
utilidade na população obesa, em que as medidas antropométricas são imprecisas (15, 31, 76).
DXA. A densitometria de corpo total ou raio X de dupla varredura (dual-energy X-ray
absorptiometry – DXA) se baseia no fato de que um feixe de raio X, quando passa através de
uma substância complexa (o corpo humano, por exemplo), é atenuado de diferentes maneiras, de
acordo com os diferentes tecidos pelos quais ele passa (15, 75, 76, 78, 82). Para a análise da
composição corporal, utiliza-se o mesmo densitômetro que é empregado na determinação da
massa óssea (72). As medidas de massa magra e de gordura corporal podem ser obtidas a partir
da análise do corpo humano como um todo ou a partir de análises segmentadas de determinadas
regiões como, por exemplo, abdômen e membros inferiores (11, 63, 72, 75, 77, 82). Além de
expor o paciente a uma quantidade menor de radiação, a DXA tem um custo financeiro mais
baixo quando comparada à TC e à RM (76). O método, porém, tem algumas limitações técnicas
como, por exemplo, a incapacidade em quantificar a MM de maneira direta e o fato de ser muito
sensível ao estado de hidratação dos indivíduos (76, 77, 82). Apesar disso, atualmente é o
método mais utilizado na determinação da composição corporal na prática clínica (32, 33, 42, 43,
23
60, 66, 67, 73, 84), sendo considerado por alguns autores como o padrão-ouro para o diagnóstico
de caquexia (73).
Excreção urinária de creatinina. A creatinina é o produto de degradação da creatina e
do fosfato de creatina, duas substâncias que estão presentes basicamente na musculatura
esquelética. Em indivíduos normais, existe uma forte correlação entre a dosagem da creatinina
urinária de 24 horas e a quantidade total de musculatura esquelética do corpo humano. O
método da excreção urinária de creatinina possui duas limitações principais: a primeira consiste
no fato de que os indivíduos devem evitar o consumo de carne nos sete dias que antecedem a
realização do exame; a segunda diz respeito à acurácia da coleta de urina por parte dos
indivíduos (15, 76, 82). Apesar disso, em algumas situações como, por exemplo, na avaliação da
perda de MM que ocorre com a idade, a excreção urinária de creatinina demonstrou ser um
método mais sensível do que a DXA (82), que é considerada por alguns autores como o padrão-
ouro para o diagnóstico de caquexia (73).
PET scan. A tomografia por emissão de pósitrons é um método de imagem que tem o
objetivo de avaliar a biodistribuição de uma determinada substância de interesse marcada com
um átomo emissor de pósitrons como, por exemplo, 18F ou 11C. O composto mais utilizado
atualmente é a 18F-fluordesoxiglicose, um análogo da glicose que é amplamente utilizado no
estudo do metabolismo da glicose em diferentes tipos de tecidos, dentre eles, o tecido muscular.
Uma outra substância bastante empregada no estudo da musculatura esquelética pelo PET scan é
a 11C-metil-metionina. Esse agente se deposita nos músculos e fornece uma boa estimativa sobre
a síntese protéica do organismo. Assim como a TC e a RM, é um método de utilização limitada
devido ao elevado custo financeiro (72).
Métodos utilizados em pesquisa. A contagem do potássio corporal total e a ativação de
nêutrons in vivo para análise atômica corporal são métodos que estão disponíveis em apenas
alguns centros ao redor do mundo (15). Essas técnicas oferecem uma visão singular da
composição corporal pela demonstração dos átomos separados em diferentes compartimentos
teciduais, tais como ossos (cálcio), células (potássio) e proteínas (nitrogênio) (76-78).
24
Em alguns estudos, uma combinação de métodos é utilizada como, por exemplo, a
contagem do potássio corporal total para estimativa da massa celular e a DXA para estimativa da
massa gorda (26, 32, 33). A combinação de metodologias independentes evita a transferência de
erros de um compartimento do organismo para outro (15).
2.4 Prevalência da caquexia reumatoide
A prevalência de CR não pode ser definida com precisão devido à falta de concordância
entre os critérios diagnósticos usados pelos diferentes estudos (2, 15). Até mesmo quando são
utilizados os mesmos critérios, pode haver grande variação entre os diversos autores. Sendo
assim, a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%, dependendo do método e dos critérios
diagnósticos utilizados (2, 11, 14-16, 27, 28, 30-35, 43, 44, 51, 60, 63, 66, 67, 80, 81, 85-90)
2.5 Consequências da caquexia reumatoide
Embora a AR não seja uma doença intrinsecamente fatal, a expectativa de vida dos
indivíduos acometidos está reduzida, em média, sete anos quando comparada à da população
geral (8, 27). Nos pacientes com AR, a mortalidade é duas a cinco vezes maior do que no
restante da população (3-5, 7, 9). Esse aumento na mortalidade se deve principalmente às
doenças cardiovasculares (2, 4-6, 8, 19-24).
A massa celular corporal (MCC), que se encontra comprometida na CR, tem importância
fundamental no entendimento das consequências sofridas por um organismo acometido por
caquexia (75). A MCC reflete os componentes celulares do corpo que estão envolvidos em
processos bioquímicos e no metabolismo energético. Ela tem influência direta no gasto
energético e nas necessidades proteicas do organismo, além de ser de fundamental importância
25
na resposta metabólica a situações de stress fisiológico (19, 75). É, literalmente, a parte viva do
organismo (19).
A importância da MCC está implícita nos seus subcompartimentos. Por exemplo, a
massa celular da musculatura esquelética, que constitui a maior parte da MCC, prediz
diretamente força muscular e capacidade funcional; as massas visceral e muscular determinam as
necessidades energéticas; a do sistema imunológico é essencial para a função de proteção do
organismo (9, 19, 71). A MCC é responsável por 95% de toda a atividade metabólica do
organismo e sua perda, portanto, além de estar associada à diminuição da capacidade funcional e
da ação do sistema imunológico, é um importante preditor de morbimortalidade na AR (2, 10-12,
14-17). Qualquer situação clínica em que ocorra perda de 40% ou mais da MCC é incompatível
com a vida (19, 26, 43, 71, 91). Por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam diretamente
fatais, comprometem severamente a força muscular, a mobilidade funcional, a função
imunológica e a capacidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão
associadas com perda da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da
qualidade de vida (19, 26, 43).
Um dado que sugere fortemente que a caquexia está associada com o aumento da
morbimortalidade em pacientes com AR foi o achado de Roubenoff e colaboradores (26), de que
os portadores da doença tem uma redução de aproximadamente 15% da MCC quando
comparados com indivíduos sem AR. Embora esse valor não seja muito alto em termos
absolutos, ele representa mais de um terço da máxima perda de massa celular compatível com a
vida, que é de 40% (91, 92).
Existe evidência de que um IMC baixo está associado a um aumento na mortalidade geral
(incluindo mortalidade por doenças cardiovasculares) em pacientes com AR (69, 70). Esse
efeito paradoxal do IMC sobre a mortalidade na AR seria decorrente, em parte, da inflamação
sistêmica e, em parte, da maior severidade da doença nos pacientes mais magros; ou seja, em
casos de AR muito severa, em que ocorre uma grande produção de mediadores inflamatórios, as
alterações na composição corporal são tão intensas que levam até mesmo à perda de massa
gorda, com consequente diminuição do peso corporal e do IMC. Nesses casos, a própria
26
gravidade da AR seria a causa principal do aumento da mortalidade (69). Esse achado de
aumento da mortalidade cardiovascular decorrente de uma redução do IMC na AR contraria a
tendência na população geral, em que a obesidade é claramente um fator de risco cardiovascular
(15). Kalantar-Zadeh (93) observou que essa “epidemiologia reversa” do risco cardiovascular é
um achado comum em muitas doenças consumptivas, como por exemplo, insuficiência renal
crônica, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),
Aids e neoplasias, bem como nos idosos. Por outro lado, tem sido observada, em pacientes
reumatóides, uma forte associação entre um IMC alto e fatores de risco cardiovascular tais como
dislipidemia e hipertensão (94). A tendência é que a obesidade central demonstre ser um melhor
preditor de risco cardiovascular do que o IMC em pacientes com AR, assim como já ocorre com
a população geral (56, 95). Mais estudos sobre composição corporal utilizando-se técnicas
avançadas como a RM e a TC para diferenciar o tecido adiposo visceral do subcutâneo são
necessários para esclarecer se a CR está relacionada à ocorrência de síndrome metabólica e ao
aumento do risco cardiovascular nos portadores da doença (15).
Por fim, parece haver uma associação direta entre caquexia e osteoporose na AR, uma
vez que a massa magra está diretamente relacionada com a densidade mineral óssea da coluna e
do quadril e é um forte preditor independente de massa óssea (66, 96).
2.6 Tratamento da caquexia reumatoide
Embora os mecanismos exatos responsáveis pelo surgimento da CR ainda não sejam
completamente conhecidos, está bastante claro que suas principais consequências são o aumento
da morbidade e da mortalidade dos pacientes com AR. Por conta disso, deve-se tentar combater
a perda de MM e, consequentemente, melhorar a capacidade funcional e a qualidade de vida dos
indivíduos acometidos. Existem basicamente três intervenções que podem ser utilizadas com
essa finalidade: dieta, atividade física e tratamento medicamentoso com antagonistas de citocinas
(principalmente o TNF-α) (18). Atualmente, a intervenção terapêutica mais eficaz contra a CR é
27
a prática de atividades físicas (19), com destaque para os exercícios de fortalecimento muscular
(31, 53, 97-100).
Dieta. Vários estudos tem demonstrado que a maioria dos pacientes com AR não
apresenta nenhum tipo de deficiência de ingestão proteica ou calórica quando comparados a
indivíduos saudáveis (18, 26, 32, 43, 44). Além disso, o catabolismo proteico típico da CR
ocorre mesmo em vigência de uma ingestão proteico-calórica adequada, o que sugere que a CR
não pode ser revertida apenas com intervenção dietética (15).
Roubenoff e colaboradores (26) verificaram que o aporte dietético de indivíduos com AR
foi semelhante ao de indivíduos saudáveis, com uma ingestão proteica média entre 0,7 e 1,3
grama de proteína por quilograma de peso (g/kg) por dia e um aporte calórico médio entre 25,5 e
31 quilocalorias por quilograma de peso por dia.
Embora a maioria dos pacientes reumatóides não tenha deficiência de ingestão proteica
ou calórica, a redução do gasto energético com atividades físicas faz com que eles estejam mais
propensos a um balanço calórico positivo e, consequentemente, a um maior acúmulo de gordura
(18, 26, 32, 44, 59, 101). Além disso, existe evidência de que o tecido muscular dos pacientes
com caquexia exibe algum tipo de “resistência anabólica” – falência na síntese proteica muscular
em resposta à alimentação. O excesso de alimentos, portanto, não é aconselhável em pacientes
com AR sob risco de ocorrer um aumento da massa gorda com possíveis consequências
negativas do ponto de vista cardiovascular e metabólico (32, 59, 101).
A ingestão proteica recomendada para adultos, de acordo com a Ingestão Diária
Recomendada – IDR (nível de ingestão diária de um determinado nutriente considerado
suficiente para atender as exigências de 97 a 98% dos indivíduos saudáveis),é de 0,8 g/kg por
dia. As necessidades calóricas são definidas com base em uma média estimada para manter um
balanço energético adequado em um adulto saudável de acordo com seu gênero, peso, altura,
idade e nível de atividade física. Obviamente os pacientes com AR não podem ser considerados
adultos saudáveis; portanto, apesar de essas recomendações não poderem ser diretamente
aplicadas em estudos científicos, seu conceito serve como orientação para a prática clínica (18).
28
Com relação ao aporte proteico, um estudo controlado com placebo (40) investigou os
efeitos de um tratamento dietético para CR utilizando um suplemento nutricional composto por
β-hidroxi-β-metilbutirato, glutamina e arginina. Houve um aumento na MM depois de um
período de 12 semanas, sugerindo que a CR pode responder à suplementação nitrogenada. Mais
estudos são necessários para determinação da ingestão proteica ideal capaz de superar o processo
catabólico na AR, especialmente quando associada a um programa de atividades físicas (18).
Atividade física. Pacientes com AR tem uma tendência a evitar a prática de atividade
física por conta da dor articular e do medo de agravamento da doença (26, 32, 52). Esse conceito
tradicional de repouso para melhora da sintomatologia articular em pacientes com AR começou a
ser contestado alguns anos atrás (18, 102, 103). Estudos tem demonstrado que a prática de
atividades físicas – tanto aeróbicas quanto anaeróbicas – tem sido bem tolerada nesses pacientes,
com melhora da dor articular, da rigidez matinal e da fadiga, bem como da força muscular e da
capacidade aeróbica, sem haver piora da atividade da doença (15, 31, 42, 97).
As maiores evidências são para os exercícios anaeróbicos (exercícios de fortalecimento
muscular com carga, também chamados de exercícios resistidos) (53, 97-99). Por exemplo,
estudo recente demonstrou que um programa de treinamento progressivo resistido (TPR) de alta
intensidade e 24 semanas de duração produziu aumento significativo dos índices de massa
magra, redução da gordura corporal (especialmente a gordura abdominal) e melhora substancial
da força muscular e da capacidade funcional de pacientes com AR (100).
Em outro estudo que comparou os efeitos de um programa de TPR de 12 semanas de
duração, Marcora e colaboradores (42) observaram que os portadores de AR que se submeteram
ao programa tiveram um aumento significativo da massa magra de braços e pernas quando
comparados aos pacientes que não se submeteram ao programa.
Lemmey e colaboradores (97), em estudo mais recente, avaliaram a manutenção dos
efeitos benéficos de um programa de TPR de alta intensidade em pacientes com AR três anos
após sua interrupção. Os autores demonstraram que a interrupção da prática de atividades físicas
levou à perda dos benefícios obtidos em relação ao ganho de massa magra e à melhora da
29
capacidade funcional relacionada à força muscular. Entretanto, os benefícios obtidos em relação
à redução da gordura corporal e à melhora do desempenho em testes de caminhada foram
mantidos. A manutenção do efeito benéfico em relação à redução da gordura corporal é de
grande significância clínica, uma vez que a obesidade está associada à piora da qualidade de vida
e ao aumento do risco de eventos cardiovasculares. A principal conclusão do estudo é que,
apesar de alguns efeitos benéficos da prática de atividades físicas permanecerem mesmo após
sua interrupção, é importante que os indivíduos mantenham-se ativos constantemente para que
todos os benefícios sejam mantidos.
Com relação aos efeitos de fortalecimento e hipertrofia muscular que são obtidos com
programas de TPR, tem sido observado que eles são semelhantes aos obtidos por indivíduos
saudáveis (42, 100). De fato, o estudo de Hakkinen e colaboradores (31) fez uma comparação
direta da resposta ao exercício entre indivíduos com e sem AR submetidos ao mesmo programa
de TPR. Eles identificaram praticamente as mesmas alterações na composição corporal
(aumento da área de seção transversal do quadríceps e redução da espessura de gordura da coxa)
e no fortalecimento muscular entre os dois grupos. Esses achados demonstram que, ao contrário
do que se pensava anteriormente, a prática de exercícios físicos é capaz de superar a “resistência
anabólica” característica da AR (15, 102).
Outros estudos com a utilização de treinamento progressivo resistido têm demonstrado
aumento de MM e redução de massa gorda em pacientes reumatoides (98, 99, 104, 105).
Com relação aos exercícios aeróbicos, tem sido demonstrado que eles também
apresentam efeitos benéficos relacionados à melhora da força muscular, da mobilidade articular e
da capacidade aeróbica, sem provocarem piora da atividade da doença (106, 107).
Uma vez que as evidências tem demonstrado que a prática de exercícios físicos é eficaz
em aumentar a massa e a força muscular e melhorar a capacidade funcional dos indivíduos com
AR (além de ser segura e bem tolerada), tem sido sugerido que tais programas de atividade física
façam parte das medidas terapêuticas da AR com o objetivo de combater os efeitos da CR (53).
30
O programa de atividades físicas ideal para pacientes com AR deveria incluir tanto
exercícios aeróbicos quanto resistidos (19, 53). Os exercícios aeróbicos são de fundamental
importância, visto que as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte na AR e os
pacientes com AR geralmente tem um condicionamento cardiorrespiratório inadequado. Já os
exercícios resistidos são cruciais para combater a CR, além de promoverem melhora substancial
na capacidade funcional dos indivíduos (53).
Apesar de os benefícios da prática de atividades físicas serem amplamente reconhecidos,
mais estudos são necessários para determinação da prescrição ideal (intensidade, frequência,
duração) de exercícios físicos para pacientes com AR, de qual a melhor maneira para praticá-los
e de como a aderência a eles pode ser facilitada. Uma sugestão é que os exercícios aeróbicos
sejam praticados três vezes por semana com uma duração média de 30 a 60 minutos por sessão e
uma intensidade de moderada a alta, ou seja, 60 a 85% da freqüência cardíaca máxima. Com
relação aos exercícios resistidos, a sugestão é que eles sejam praticados 2 a 3 vezes por semana,
com 2 a 3 tipos de exercícios diferentes (8 a 10 séries com 8 a 12 repetições por série) por
grupamento muscular e intensidade de moderada a alta, ou seja, 50 a 80% de uma contração
voluntária máxima. Uma vez que a maioria dos portadores de AR tem um condicionamento
físico abaixo da média da população geral, o programa de atividades físicas deve ser iniciado
com uma intensidade mais baixa, com a progressão sendo feita a depender da adaptação de cada
paciente (53).
Terapia anti-citocinas. O sucesso obtido com a terapia anti-TNF em portadores de AR
comprova que o TNF-α desempenha papel de fundamental importância na fisiopatologia da
inflamação e da destruição articular características da doença. A terapia anti-TNF
frequentemente resulta em melhora importante da capacidade funcional com consequente
melhora da qualidade de vida de portadores de AR (2, 38, 54, 55, 108). Presume-se que a CR
tenha a mesma patogênese da inflamação articular e seja causada diretamente pelo estado de
hipermetabolismo decorrente do aumento na produção de citocinas inflamatórias (especialmente
o TNF-α), com uma maior perda de proteínas musculares (2, 18, 26, 32, 33, 38-42, 44). Esperar-
se-ia, portanto, que as drogas anti-TNF resultassem em melhora da composição corporal (2, 15,
18). Essa hipótese foi testada por Marcora e colaboradores (41) em um estudo que recrutou 26
31
pacientes com AR e os randomizou para metotrexate (MTX) ou etanercepte (medicação da
classe dos inbidores do TNF-α). Após 24 semanas de tratamento, não houve mudanças nos
índices de composição corporal. Uma análise secundaria dos seis pacientes de cada grupo que
ganharam peso durante o acompanhamento mostrou um efeito significativo do etanercepte
(ETN) na composição do peso ganho: 44% do peso ganho no grupo do ETN era de massa magra,
comparado com apenas 14% do grupo do MTX, sugerindo que o ETN pode ser capaz de
restaurar a resposta anabólica normal à alimentação em pacientes com caquexia, independente de
uma redução da inflamação sistêmica.
Mais recentemente, Serelis e colaboradores (54) estudaram 19 pacientes com AR em
terapia anti-TNF e não observaram mudanças na composição corporal após 12 meses de
tratamento. Metsios e colaboradores (38) também não observaram mudanças na massa magra de
20 pacientes com AR em terapia anti-TNF após três meses de tratamento, apesar de ter havido
melhora significativa da atividade da doença e da capacidade funcional. Por fim, Engvall e
colaboradores (109) após estudarem 22 pacientes em uso de infliximabe (medicação da classe
dos inibidores do TNF-α), também não observaram mudanças na massa magra após dois anos de
acompanhamento.
Um dado preocupante foi encontrado no estudo de Metsios e colaboradores (38) e no
estudo de Engvall e colaboradores (109): houve aumento da gordura corporal nos portadores de
AR submetidos a terapia anti-TNF. No primeiro estudo (38), os autores atribuem o aumento da
gordura corporal à falta de acurácia do método diagnóstico utilizado (BIA); no segundo (109), os
autores argumentam que o aumento da gordura corporal não esteve associado com um perfil
aterogênico exacerbado. Ambos os estudos afirmam serem necessárias investigações mais
aprofundadas para um melhor esclarecimento sobre essa observação de aumento da gordura
corporal em pacientes com AR submetidos a terapia anti-TNF.
Talvez seja necessária a utilização de uma terapia anabólica complementar – como, por
exemplo, o treinamento progressivo resistido ou a suplementação nitrogenada – para que ocorra
melhora da CR com os medicamentos anti-TNF (15). Uma outra explicação possível para esses
resultados abaixo da expectativa com a terapia anti-TNF é que o tempo necessário para que
32
ocorram mudanças na MM é maior do que o tempo de acompanhamento dos estudos
previamente citados (38, 108). Estudos com maior número de pacientes e tempo de
acompanhamento mais longo seriam necessários para o esclarecimento dessas dúvidas (2, 15, 38,
109).O fato é que, apesar dos grandes avanços que tem ocorrido no tratamento da AR, parece
que a caquexia persiste mesmo após o controle da inflamação articular (2, 38).
2.7 Considerações finais
A AR é uma doença inflamatória crônica, de etiologia desconhecida que está associada a
destruição articular e aumento da morbimortalidade dos indivíduos acometidos. Uma de suas
características fisiopatológicas mais marcantes é o aumento dos níveis circulantes de citocinas
inflamatórias, o que pode levar ao desenvolvimento de CR, uma importante complicação
metabólica da AR caracterizada pela perda de MM e pelo aumento da gordura corporal.
A CR ocorre em até 67% dos portadores de AR e está associada a fraqueza muscular,
diminuição da capacidade funcional e risco aumentado de infecções, com consequente perda da
independência e piora da qualidade de vida. Além disso, as alterações características da CR –
aumento da resistência insulínica e da produção de citocinas inflamatórias, diminuição da prática
de atividades físicas, catabolismo proteico aumentado e acúmulo de massa gorda – levam a um
aumento do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial
sistêmica e doenças cardiovasculares.
Embora ainda não existam critérios diagnósticos bem definidos para CR, existe uma
variedade de métodos para determinação da composição corporal em pacientes com AR.
Atualmente, a DXA é o método mais empregado nos estudos clínicos, porém, outros métodos
diagnósticos tem sido utilizados como, por exemplo, a antropometria, a excreção urinária de
creatinina, a TC e a RM que, por terem eficácia semelhante, são utilizados por cada serviço a
depender da disponibilidade local.
33
Em suma, a alta prevalência de CR e sua relação com o aumento da morbimortalidade na
AR reforçam a importância da avaliação da composição corporal nesse grupo de pacientes, uma
vez que a CR pode ser facilmente corrigida através da implementação de medidas terapêuticas
relativamente simples como, por exemplo, a prática de atividades físicas.
34
3 OBJETIVO GERAL
• Determinar a frequencia de caquexia em mulheres portadoras de Artrite Reumatoide
35
4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Comparar a massa muscular de pacientes portadoras de Artrite Reumatoide com a massa
muscular de mulheres sem a doença
• Avaliar a associação de caquexia reumatoide com a idade das pacientes, tempo de
doença, grau de atividade da doença, capacidade funcional, presença do fator reumatoide
(FR) e velocidade de sedimentação das hemácias (VSH)
36
5 MÉTODOS
Este tópico descreve as características do estudo.
5.1 Casuística
O grupo AR foi constituído por 72 pacientes portadoras de AR de acordo com os critérios
do American College of Rheumatology de 1987 (110) (Anexo A) com idade ≥ 18 anos. Elas
foram selecionadas do ambulatório de AR do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas
da Universidade Federal de Pernambuco (HC – UFPE). O grupo de comparação foi constituído
por 61 mulheres sem AR pareadas por idade, IMC e prática de atividade física. Elas eram
acompanhantes dos pacientes atendidos no ambulatorio de Reumatologia do HC – UFPE. Todas
as participantes do estudo foram avaliadas no período de agosto de 2010 a dezembro de 2011.
5.2 Tipo de estudo
Trata-se de um estudo transversal de base hospitalar. A amostra foi obtida por
conveniência, na qual todas as pacientes atendidas no ambulatório de AR no período do estudo
foram convidadas a participar. Para aquelas que aceitavam, eram realizadas a leitura e a
assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), previamente aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (CEP) do Centro de Ciências da Saúde
(CCS) da UFPE (Anexo B).
Uma vez obtido o consentimento, as pacientes eram agendadas para o ambulatório de
Pesquisa Clínica. No ambulatório de Pesquisa Clínica, era aplicado o Protocolo de Coleta de
Dados para o grupo AR (Apêndice A), instrumento construído especificamente para este estudo,
37
contendo informações sobre identificação da paciente, tempo de doença, comorbidades, hábitos
de vida (sedentarismo) e medicações em uso. As pacientes não podiam estar em uso de terapia
anti-TNF nem ter conhecimento de serem portadoras de qualquer outra doença relacionada com
caquexia como, por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, Aids, doença pulmonar
obstrutiva crônica, neoplasias, tuberculose e outras doenças reumatológicas inflamatórias
autoimunes como, por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico. Em seguida, as pacientes eram
submetidas a um exame físico no qual era realizada a contagem do número de articulações
dolorosas (0 – 28), a contagem do número de articulações edemaciadas (0 – 28) e a aferição do
peso (em quilogramas – kg) e da altura (em metros – m). Posteriormente, as pacientes eram
solicitadas a fazer uma avaliação global de sua doença através de uma escala visual analógica
que vai de 0 a 100 milímetros. Nessa escala, 0 significa que o paciente está muito bem e 100,
muito mal. Essa avaliação global sobre a doença das pacientes também era feita pelo
pesquisador responsável.
As pacientes também eram submetidas à aplicação do HAQ – Health Assessment
Questionnaire, instrumento validado e utilizado na prática clínica para avaliação da capacidade
funcional e da qualidade de vida dos pacientes. A pontuação do HAQ varia de 0 a 3. O
comprometimento da capacidade funcional é considerado de leve a moderado quando o HAQ
varia de 0 a ≤ 1; entre 1 e ≤ 2, ele é considerado de moderado a severo; quando o HAQ é maior
que 2, o comprometimento da capacidade funcional é considerado de severo a muito severo (111,
112) (Anexo C).
Para determinação da atividade da doença, foi utilizado o DAS28 (28-joint Disease
Activity Score) (113), cujo cálculo é feito através de quatro parâmetros: número de articulações
dolorosas (0 – 28), número de articulações edemaciadas (0 – 28), avaliação global da doença
pelo paciente e velocidade de sedimentação das hemácias. O cálculo pode ser feito de duas
maneiras: através de uma fórmula que pode ser obtida no site www.das-score.nl, ou através de
uma calculadora desenvolvida especificamente para o cálculo do DAS28, amplamente disponível
no Serviço de Reumatologia do HC – UFPE. Com base no DAS28, os pacientes foram
classificados como estando em remissão ou em atividade leve, moderada ou severa da doença
(113) (Anexo D).
38
O IMC foi obtido através da divisão do peso pelo quadrado da altura, sendo expresso,
portanto, em kg/m2 (114).
Antes da avaliação médica inicial, as pacientes eram submetidas a uma coleta de sangue,
em veia periférica, para realização de dois exames laboratoriais: FR pelos métodos tradicionais
no laboratório do HC – UFPE e VSH através do método de Westergreen, pelo biomédico que
participa do ambulatório de Pesquisa Clínica. Para o cálculo do DAS28, é de extrema
importância que o VSH seja realizado no mesmo dia do exame físico.
Ao final da consulta, as pacientes eram orientadas sobre como proceder a uma coleta
adequada de urina em período de 24 horas. Elas tinham que fazer uma dieta isenta de carne nos
7 dias que antecediam a realização do exame (76, 82). A excreção urinária de creatinina foi o
método escolhido para determinação da MM por ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil
realização. Através dela, a MM (em quilogramas) é calculada utilizando-se uma relação de 20
quilos de MM para cada grama de creatinina urinária (76, 82). Após o cálculo da MM, é possível
calcular o índice de massa muscular (IMM) – expresso em kg/m2 – através da divisão da MM
pelo quadrado da altura (29, 30). De acordo com a classificação de Janssen (115), considera-se
normal quando o IMM é igual ou superior a 10,75 kg/m2 para homens e 6,75 kg/m2 para
mulheres. Quando o indivíduo tem um IMM abaixo desses valores, é considerado como sendo
portador de caquexia.
Com relação ao grupo de comparação, após aferição do peso e da altura e cálculo do
IMC, as mulheres eram submetidas à aplicação do Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo
Comparação (Apêndice B), instrumento construído especificamente para este estudo, contendo
informações sobre identificação do indivíduo, hábitos de vida (sedentarismo), medicações em
uso e história de doenças relacionadas com caquexia. As integrantes do grupo de comparação
não podiam fazer uso de corticosteroides nem ter conhecimento de serem portadoras de qualquer
doença relacionada com caquexia ou ser portadoras de qualquer incapacidade funcional que
comprometesse o sistema musculo-esquelético. Aquelas que fossem elegíveis para pareamento
com as pacientes do grupo AR eram convidadas a participar do estudo. Para as que aceitavam,
eram realizadas a leitura e a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE),
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previamente aprovado pelo CEP do CCS da UFPE (Anexo B). Por fim, elas recebiam as
mesmas orientações do grupo AR para coleta de urina em período de 24 horas (76, 82).
No apêndice C, estão descritas as variáveis propostas para o estudo para o grupo AR e, no
apêndice D, para o grupo de comparação.
No apêndice E, estão discriminadas algumas características clínicas do grupo AR.
5.3 Análise estatística
Para análise dos dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial.
As técnicas de estatística descritiva compreenderam a obtenção de distribuições absolutas
bivariadas e das medidas estatísticas: média, mediana e desvio padrão. As técnicas de estatística
inferencial envolveram a utilização do teste qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher,
quando as condições para utilização do teste qui-quadrado não foram verificadas. Também
foram utilizados o teste t de Student com variâncias iguais ou desiguais e o teste F (ANOVA). A
verificação da hipótese de igualdade de variâncias foi realizada através do teste F de Levene.
Valores de p inferiores a 0,05 indicaram diferença ou associação estatisticamente significativa
em testes bilaterais. O software estatístico utilizado para obtenção dos cálculos estatísticos e
digitação dos dados foi o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 17 (116).
5.4 Considerações éticas
O estudo foi submetido para avaliação e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
envolvendo Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde da UFPE em 11 de agosto de 2010.
Os riscos para os sujeitos da pesquisa limitaram-se aos riscos inerentes a uma coleta de sangue
realizada por punção de veia periférica como, por exemplo, hematoma e dor no local da punção.
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Para as pacientes do grupo AR que foram identificadas como sendo portadoras de
caquexia, reforçamos a orientação com relação à prática de exercícios físicos, em especial os
exercícios resistidos. Além disso, encaminhamos as pacientes ao Serviço de Nutrição do HC
para que elas passassem a ter um acompanhamento nutricional direcionado ao combate da
caquexia. Por fim, iniciamos terapia anti-TNF nos casos em que havia indicação para tal, de
acordo com critérios clínicos de falha a outros tratamentos farmacológicos.
Os indivíduos do grupo de comparação identificados como sendo portadores de caquexia
foram orientados com relação à importância da prática de exercícios físicos, principalmente os
exercícios resistidos. Além disso, também receberam uma orientação nutricional direcionada ao
combate da caquexia.
5.5 Análise dos vieses
Viés de memória – foram utilizadas informações fornecidas pelos pacientes que podem,
eventualmente, esquecer algum dado como, por exemplo, tempo de doença.
Viés de informação – foram utilizados dados de prontuários que podem estar incompletos
ou incorretos.
Viés de seleção – os pacientes não foram randomizados, mas selecionados ao acaso,
dentro de um serviço de referência.
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6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A CR é uma importante complicação metabólica da AR que pode ter consequências
negativas para os indivíduos acometidos como, por exemplo, o aumento do risco de
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Apesar de ocorrer na maioria dos pacientes com
AR, a CR ainda é negligenciada pelos reumatologistas.
Os grandes avanços que ocorreram no controle da inflamação sistêmica da AR nos
últimos anos podem não ter o impacto esperado no aumento da sobrevida dos pacientes caso não
sejam acompanhados de intervenções não farmacológicas como, por exemplo, a prática de
atividade física, com destaque para os exercícios de fortalecimento muscular.
No presente estudo, houve uma redução da MM das pacientes com AR em comparação à
MM das mulheres sem a doença. Entretanto, não houve associação entre a redução da MM na
AR e marcadores de atividade e severidade da doença. Essa redução da MM de mulheres com
AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da composição corporal nesse
grupo de pacientes.
Devido à frequência relativamente elevada de CR encontrada no nosso estudo e devido ao
fato de a excreção urinária de creatinina ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil
realização, os autores deste estudo sugerem que ele seja implantado na prática clínica do
reumatologista para uma melhor avaliação dos pacientes com AR.
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49
APÊNDICE A
ARTIGO ORIGINAL
Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com
atividade da doença
Cachexia in women with rheumatoid arthritis and its association with
disease activity
Sérgio Vasconcelos Cavalcanti1, Lilian David de Azevedo Valadares1, Simone Cristina Soares
Brandão2, Thiago Sotero Fragoso3, Henrique de Ataide Mariz4, Claudia Diniz Lopes Marques5,
Ângela Luzia Branco Pinto Duarte6
1. Aluno de Mestrado do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da UFPE
2. Professora Adjunta da Disciplina de MCD do Departamento de Medicina Clínica do CCS da UFPE
3. Aluno de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Biologia Aplicada à Saude da UFPE
4. Aluno de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Reumatologia da UNIFESP
5. Professora Adjunta da Disciplina de Reumatologia do Departamento de Medicina Clínica do CCS da UFPE
6. Professora Titular e Chefe do Serviço de Reumatologia do HC – UFPE
Endereço para correspondência: Sérgio Vasconcelos Cavalcanti - Serviço de Reumatologia
Avenida Professor Moraes Rego, s/n CEP: 50670 - 420 Recife – PE
Telefone: (81) 2126.3575 E-mail: [email protected]
Declaramos a inexistência de conflitos de interesse
Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco
(UFPE)
Formatado para: Journal of Clinical Rheumatology (Anexo E)
http://journals.lww.com/jclinrheum/pages/default.aspx
50
RESUMO
A caquexia reumatoide (CR) é uma importante complicação metabólica da artrite reumatoide
(AR) que ocorre em até dois terços dos indivíduos acometidos pela doença. Caracterizada pela
perda de massa muscular (MM) e pelo aumento compensatório de gordura corporal, está
associada ao comprometimento da força muscular e da capacidade funcional e ao aumento do
risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e
doenças cardiovasculares. Objetivos: determinar a frequência de caquexia em mulheres com
diagnóstico de AR e avaliar sua associação com escores de atividade e severidade da doença.
Métodos: estudo transversal com amostra obtida por conveniência, constituído por 72 pacientes
do sexo feminino portadoras de AR (grupo AR) e 61 individuos pareados por idade, gênero e
índice de massa corporal (grupo comparação). A frequência de CR foi determinada através da
excreção urinária de creatinina. Foram testadas associações entre a presença de caquexia nas
portadoras de AR e alguns parâmetros de atividade e severidade da doença como, por exemplo, o
28-joint Disease Activity Score (DAS28), a velocidade de sedimentação das hemácias, o Health
Assessment Questionnaire (HAQ), o fator reumatóide e o tempo de doença. Para análise dos
dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. Resultados: as pacientes
com AR apresentaram uma redução de 8,4% da MM quando comparadas às mulheres sem a
doença (17,74 ± 5,23 kg versus 19,37 ± 4,12 kg, respectivamente; p = 0,046). A frequência de
CR no grupo AR foi de 45,8% enquanto que no grupo comparação foi de 29,5%. Não houve
associação entre a presença de CR e o DAS28, HAQ, VSH e FR. Conclusões: a redução da MM
de mulheres com AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da
composição corporal nesse grupo de pacientes.
Palavras-chave: Caquexia. Artrite Reumatoide.
51
ABSTRACT
Rheumatoid cachexia (RC) is an important metabolic complication of rheumatoid arthritis (RA)
that occurs in up to two-thirds of patients with the disease. Characterized by loss of muscle mass
(MM) with a compensatory increase in fat mass, it is related to a decrease in muscle strength and
functional capacity and to increased risk for developing diabetes, dyslipidemia, hypertension and
cardiovascular diseases. Objectives: to determine the frequency of cachexia in women with RA
and to evaluate its association with parameters of disease activity and severity. Methods: cross-
sectional study with 72 women with RA (RA group) and 61 subjects matched for age, gender
and body mass index (comparison group). Frequency of cachexia was determined by urinary
creatinine excretion. The associations of RC with parameters of disease activity and severity like
the 28-joint Disease Activity Score, the erythrocyte sedimentation rate, the Health Assessment
Questionnaire, rheumatoid factor and disease duration were explored. For data analysis,
descriptive and inferential statistics techniques were used. Results: women with RA had lower
MM when compared to those without the disease (17.74 ± 5.23 kg versus 19.37 ± 4.12 kg,
respectively; p = 0,046). The frequency of cachexia in the RA group was 45.8% versus 29.5% in
the comparison group. There was no association between RC and DAS28, HAQ, ESR and RF.
Conclusions: the reduction of MM found in women with RA in our study reinforces the
importance of body composition assessment in this group of patients.
Keywords: Cachexia. Rheumatoid Arthritis.
52
INTRODUÇÃO
A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica, de etiologia desconhecida
caracterizada pela presença de uma poliartrite periférica simétrica. Representa a artrite
inflamatória autoimune mais comum e acomete aproximadamente 0,5 a 1% da população
mundial, com predomínio no gênero feminino (1). A AR geralmente ocorre entre a quarta e
sexta décadas de vida e é caracterizada por ter um curso crônico e flutuante que evolui com
destruição articular progressiva, deformidades e incapacidade funcional (1-4). Os custos diretos
e indiretos associados à AR são enormes, podendo chegar a bilhões de dólares por ano nos
Estados Unidos (5).
Uma das características fisiopatológicas mais marcantes da AR é o aumento dos níveis
circulantes de citocinas inflamatórias, o que pode levar ao desenvolvimento de caquexia
reumatoide (CR), uma importante complicação metabólica da AR caracterizada pela perda de
massa muscular e pelo aumento da gordura corporal (1, 2, 6-28). Estudos tem demonstrado que
até dois terços dos portadores de AR desenvolvem CR (2, 7, 14, 24, 25, 27-47).
A combinação de diminuição de massa muscular e aumento da gordura corporal –
característica da CR – pode ter consequências negativas como, por exemplo, diminuição da força
muscular e aumento da resistência insulínica, além de aumento do risco de desenvolvimento de
diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e doenças cardiovasculares (8-10,
13, 23, 27, 30, 32, 38, 48-51). O resultado final dessas alterações é um aumento da
morbimortalidade dos pacientes com AR (2, 6-8, 10-14, 23, 24).
Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores da doença, a CR parece ser pouco
valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (6, 11, 14). O entendimento dos mecanismos
envolvidos no surgimento da CR pode ajudar a identificar novos agentes terapêuticos capazes de
diminuir a morbimortalidade da AR (10, 13, 14, 21).
Nesse contexto, o presente estudo tem por objetivo determinar a frequência de caquexia
em mulheres com diagnóstico de AR e avaliar sua associação com a idade das pacientes, tempo
de doença, escore de atividade da doença, capacidade funcional, presença do fator reumatoide
(FR) e velocidade de sedimentação das hemácias (VSH).
53
PACIENTES E MÉTODOS
Foi realizado um estudo transversal cuja amostra foi obtida por conveniência. O grupo
doença (grupo AR) foi constituído por 72 pacientes portadoras de AR de acordo com os critérios
do American College of Rheumatology de 1987 (52) com idade ≥ 18 anos, provenientes do
ambulatório de Reumatologia do HC – UFPE, no período de agosto de 2010 a dezembro de
2011. O grupo de comparação foi constituído por 61 mulheres sem AR pareadas por idade,
índice de massa corporal (IMC) e prática de atividade física.
Para registro das informações, foram elaborados e utilizados dois Protocolos de Coleta de
Dados – um para o grupo AR e outro para o grupo de comparação. Os indivíduos participantes
da pesquisa (tanto do grupo AR quanto do grupo de comparação) não podiam ter conhecimento
de serem portadores de qualquer doença relacionada com caquexia como, por exemplo,
insuficiência cardíaca congestiva (ICC), Aids, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),
neoplasias, tuberculose e outras doenças reumatológicas inflamatórias autoimunes como, por
exemplo, o Lúpus Eritematoso Sistêmico. As pacientes com AR não podiam estar em uso de
terapia anti-TNF.
A avaliação da atividade da doença foi feita através do DAS28 (28-joint Disease Activity
Score) (53). Para determinação da capacidade funcional, foi utilizado o HAQ (Health
Assessment Questionnaire) (54, 55).
A excreção urinária de creatinina, por ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil
realização, foi o método escolhido para determinação da massa muscular, tanto no grupo AR
quanto no grupo de comparação. Os indivíduos tinham que fazer uma dieta isenta de carne nos 7
dias que antecediam a realização do exame. Através da dosagem da creatinina urinária, a massa
muscular (em quilogramas) pode ser calculada utilizando-se uma relação de 20 quilos de massa
muscular (MM) para cada grama de creatinina urinária (56, 57). Após o cálculo da MM, é
possível calcular o índice de massa muscular (IMM) – expresso em quilogramas por metro
quadrado (kg/m2) – através da divisão da massa muscular pelo quadrado da altura (33, 58). De
acordo com a classificação de Janssen (59), considera-se normal quando o IMM é igual ou
superior a 10,75 kg/m2 para homens e 6,75 kg/m2 para mulheres. Quando o indivíduo tem um
IMM abaixo desses valores, é considerado como sendo portador de caquexia.
54
Para análise dos dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. As
técnicas de estatística descritiva compreenderam a obtenção de distribuições absolutas bivariadas
e das medidas estatísticas: média, mediana e desvio padrão. As técnicas de estatística inferencial
envolveram a utilização do teste qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher, quando as
condições para utilização do teste qui-quadrado não foram verificadas. Também foram
utilizados o teste t de Student com variâncias iguais ou desiguais e o teste F (ANOVA). Valores
de p inferiores a 0,05 indicaram diferença ou associação estatisticamente significante em testes
bilaterais. O software estatístico utilizado para obtenção dos cálculos estatísticos e digitação dos
dados foi o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 17 (60).
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da
Saúde da UFPE sob o registro CEP/CCS/UFPE no 068/2010, em 11 de agosto de 2010, conforme
determina resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde.
RESULTADOS
A tabela 1 mostra as características clínicas, demográficas e laboratoriais das integrantes
do grupo AR e do grupo de comparação.
A tabela 2 mostra a relação de CR com marcadores clínicos e laboratoriais da AR.
DISCUSSÃO e CONCLUSÕES
A CR, caracterizada pela perda de massa muscular, é uma importante complicação
metabólica da AR que pode acometer até dois terços dos indivíduos portadores da doença (2, 6-
14, 21, 23-25, 29, 31, 51, 58). Além de estar associada a uma piora da capacidade funcional com
consequente piora da qualidade de vida, a CR também contribui para o aumento da mortalidade
dos pacientes com AR (2, 6-14, 21, 23). Portanto, é importante que o diagnóstico de CR seja
feito o mais precocemente possível (29).
Apesar de serem parâmetros bastante utilizados na prática clínica para avaliação do
estado nutricional dos pacientes, o peso corporal e o IMC não tem tanta utilidade na AR, uma
55
vez que eles não são capazes de detectar as alterações teciduais mais significativas que ocorrem
nesses pacientes (2, 13, 14, 16, 25, 27, 28, 35-37, 42, 61, 62). Além disso, a perda de massa
muscular pode ser mascarada com o ganho em gordura corporal (2). A análise da composição
corporal na AR através de métodos que vão além da simples obtenção do peso corporal e do
IMC, portanto, é importante no sentido de avaliar o impacto da doença em cada indivíduo (2, 11,
13, 14, 16, 21, 23, 29, 33, 36, 42, 58). Existem vários relatos de estudos que analisaram a
composição corporal de pacientes com AR utilizando os mais variados métodos diagnósticos
como, por exemplo, ressonância magnética, tomografia computadorizada, densitometria de corpo
total, excreção urinária de creatinina, antropometria, ultrassonografia, dentre outros (7, 14-16,
18, 19, 24, 25, 32, 34-38, 56, 57, 63-67).
O presente estudo parece ser o primeiro na literatura nacional a avaliar a presença de
caquexia em pacientes com AR e analisar sua associação com parâmetros clínicos da doença.
Através da utilização da excreção urinária de creatinina, um método simples e confiável, foi
possível demonstrarmos redução da MM de pacientes com AR quando comparadas a mulheres
sem a doença. Apesar de a maioria dos estudos analisados ter demonstrado resultados
semelhantes (11, 24, 25, 27, 28, 31, 33-36, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 51, 58, 68, 69), alguns autores
não encontraram diferenças entre a MM de pacientes com AR e a de indivíduos sem a doença (7,
13, 30, 32, 37, 40, 44, 47). É possível que essas discrepâncias entre os resultados dos estudos
sejam decorrentes de diferenças nas características das populações avaliadas como, por exemplo,
idade dos pacientes, tratamentos a que os mesmos tenham se submetido e graus de atividade da
doença e de prática de atividade física.
A redução de 8,4% na MM das pacientes com AR em relação ao grupo de comparação
está em concordância com os achados da literatura. Nos estudos em que foi possível calcular o
percentual de redução da MM em mulheres com AR, foram encontrados valores que variaram de
3,5% a 29% (25, 27, 29, 31, 34, 36, 38, 39). Uma vez que a massa muscular constitui o principal
componente da massa celular corporal (MCC) (14, 21), ela é considerada por alguns autores
como sendo representativa da própria MCC (11, 33, 51). De acordo com esse raciocínio, essa
redução de 8,4% na MM das pacientes com AR poderia, portanto, representar uma redução de
8,4% na MCC. Dados de estudos com pacientes portadores de Aids e de neoplasias demonstram
que uma perda de 40% ou mais de MCC é fatal (70). Essa redução de 8,4% portanto, mesmo
não sendo elevada em termos absolutos, representa aproximadamente 20% da máxima perda de
56
massa celular compatível com a vida. Se por um lado, perdas de 40% da MCC são
incompatíveis com a vida, por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam intrinsecamente
fatais, comprometem severamente a força muscular, a capacidade funcional, a função
imunológica e a habilidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão
associadas com perda da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da
qualidade de vida (23, 27, 38).
De fato, tal comprometimento da capacidade funcional esteve presente nas pacientes do
nosso estudo. A maioria delas tinha um HAQ acima de 1, com um valor médio de 1,54, o que
denota importante comprometimento da capacidade funcional e, consequentemente, da qualidade
de vida das pacientes. Com relação à atividade da doença, quase 90% das pacientes do estudo
tinham atividade de doença de moderada a severa, com uma média de DAS28 de 4,83. A média
da VSH foi de 43,6, o que também sugere que as pacientes tinham grau elevado de atividade da
doença. Todos esses dados estiveram em concordância com os dados de estudos prévios (11, 29,
32, 36, 38). Além deles, as médias de idade, IMC, tempo de doença e o percentual de
positividade do FR também foram semelhantes aos encontrados em outros estudos.
Com relação à prevalência de CR, tem sido observada ampla variação entre os diferentes
estudos, principalmente devido à falta de concordância entre os critérios diagnósticos utilizados
pelos mesmos (2, 14). Até quando são usados os mesmos critérios, pode haver grande variação
entre os diversos autores. Sendo assim, a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%,
dependendo do método e dos critérios diagnósticos utilizados (2, 7, 11, 13, 14, 24, 25, 27-32, 34-
41, 43-47, 51, 58, 69). Existe uma certa urgência para que haja um consenso em relação aos
critérios diagnósticos da CR (2). No nosso estudo, foi encontrada uma frequência de 45,8% de
caquexia no grupo AR e de 29,5% no grupo de comparação (p = 0,054). Houve, portanto, uma
tendência para que esse resultado apresentasse significância estatística. Caso a amostra tivesse
sido maior, provavelmente o resultado teria sido estatisticamente significante.
O único parâmetro analisado que teve associação estatisticamente significante com a MM
das pacientes com AR foi o IMC: nas pacientes com CR, ou seja, com MM mais baixa, o IMC
foi menor do que naquelas sem CR. Apenas o estudo de Chen e colaboradores (29) avaliou o
IMC de portadores de AR com diferentes composições corporais e encontrou resultado
semelhante ao nosso. Uma possível explicação para esse achado poderia ser o fato de que as
57
pacientes com IMC mais baixo teriam uma doença mais agressiva que levaria à perda tanto de
massa muscular quanto de gordura corporal.
Os outros parâmetros analisados (idade, HAQ, DAS28, VSH, FR e tempo de doença) não
tiveram associação estatisticamente significante com a MM das pacientes com AR. Esse achado
de falta de associação entre a MM na AR e alguns marcadores de atividade (DAS28 e VSH) e
severidade da doença (HAQ) é semelhante ao de alguns estudos (32, 36, 68), porém diferente de
outros (11, 12, 29). Uma explicação possível para a ausência de associação entre a MM das
pacientes com AR e os parâmetros que avaliam atividade de doença – DAS28 e VSH – poderia
ser o fato de que o presente estudo, por ser transversal, não teria sido capaz de dimensionar o
dano cumulativo causado pela doença ao longo de anos de evolução. Considera-se que a redução
da MM na AR geralmente é maior durante períodos de exacerbação da atividade da doença,
quando os níveis das citocinas inflamatórias estão mais altos. Se a MM que é perdida durante
esses períodos não for reposta durante os períodos de remissão, o resultado final vai ser o
desenvolvimento de CR (38).
A principal limitação deste estudo foi o número reduzido de participantes, tanto no grupo
AR quanto no grupo de comparação. Entretanto, o estudo foi capaz de determinar diferenças na
composição corporal entre portadoras de AR e mulheres sem a doença. Ainda, o método
utilizado para determinação da MM – excreção urinária de creatinina, – apesar de ter algumas
vantagens sobre outros métodos mais sofisticados, possui também suas próprias limitações
(acurácia da coleta de urina e necessidade de dieta isenta de carne antes da realização do exame).
Em conclusão, as pacientes com AR tiveram uma redução de MM quando comparadas a
mulheres sem a doença. Essa redução de MM, que geralmente é acompanhada por um aumento
compensatório da gordura corporal, pode ter consequências bastante negativas, apesar de ser
pouco valorizada na prática clínica. Conhecida como CR, ela pode levar a um aumento do risco
de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No presente estudo, entretanto, essa alteração
da composição corporal não pôde ser explicada por marcadores de atividade e severidade da
doença provavelmente pelo fato de o estudo ter sido transversal e de ter tido uma amostra
relativamente pequena. Estudos longitudinais incluindo um número maior de indivíduos são
necessários para um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da
CR.
58
Devido à frequência relativamente elevada de CR encontrada no nosso estudo e devido ao
fato de a excreção urinária de creatinina ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil
realização, os autores deste estudo sugerem que ele seja implantado na prática clínica do
reumatologista para uma melhor avaliação dos pacientes com AR.
59
TABELAS DO ARTIGO ORIGINAL
Tabela 1. Características clínicas, demográficas e laboratoriais das pacientes portadoras de Artrite Reumatoide (Grupo AR) e do Grupo Comparação
Variáveis
Grupo AR
n = 72
Grupo Comparação
n = 61
Valor de p#
Idade (anos) IMC (kg/m2) MM (kg) IMM (kg/m2) HAQ DAS28 VSH (mm/h) Positividade do FR, % Tempo de doença (anos) Frequência de caquexia, %
52,8 ± 11,5 27,2 ± 4,2
17,74 ± 5,23 7,46 ± 2,10 1,54 ± 0,79 4,83 ± 1,26 43,6 ± 24,8
68 10,5 ± 9,5
45,8
51,7 ± 12,4 27,1 ± 3,8
19,37 ± 4,10 8,04 ± 1,66
- - - - -
29,5
0,598 0,910 0,046*
0,079 NA NA NA NA NA
0,054 IMC, índice de massa corporal; MM, massa muscular; IMM, índice de massa muscular; HAQ, Health Assessment Questionnaire; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; VSH, velocidade de sedimentação das hemácias; FR, fator reumatoide Valores são expressos como média ± desvio padrão NA: não aplicável *: diferença significativa a 5,0% #: através do teste t de Student com variâncias desiguais
60
Tabela 2. Associação de Caquexia Reumatoide (CR) com aspectos clínicos e laboratoriais da Artrite Reumatoide
Variáveis
Pacientes com CR
n = 33
Pacientes sem CR
n = 39
Valor de p#
Idade (anos) IMC (kg/m2) HAQ DAS28 VSH (mm/h) Positividade do FR, % Tempo de doença (anos)
54,9 ± 11,5 26 ± 4,3
1,59 ± 0,74 4,71 ± 1,23 46,2 ± 26,9
75,7 11,9 ± 10,8
50,8 ± 11,9 27,9 ± 3,6 1,49 ± 0,83 4,94 ± 1,30 41,4 ± 23
61,5 9,3 ± 8,3
0,052 0,006* 0,581 0,438 0,419 0,197 0,260
IMC, índice de massa corporal; HAQ, Health Assessment Questionnaire; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; VSH, velocidade de sedimentação das hemácias; FR, fator reumatoide Valores são expressos como média ± desvio padrão *: diferença significativa a 5,0% #: através do teste t de Student com variâncias desiguais
61
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66
APÊNDICE B Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo AR
Identificação Iniciais: Amostra: Idade:
Comorbidades
1. ( ) DPOC 2. ( ) Aids 3. ( ) Neoplasias 4. ( ) ICC 5. ( ) Tuberculose 6. ( ) Doença de Crohn
7. ( ) Outras doenças reumatológicas inflamatórias autoimunes (por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico) Hábitos de vida Pratica atividade física regularmente: ( ) Sim ( ) Não
Medicações em uso Droga Tipo/Dose Data início Data término Corticosteroides DMARDs Terapia biológica
Artrite Reumatoide Paciente preenche critérios para AR: ( ) Sim ( ) Não Tempo de diagnóstico:
Escala visual analógica (EVA) Avaliação global do paciente (EVA do paciente): Considerando todas as formas como a AR afeta sua vida, indique como você está se sentindo neste momento: Muito bem (0) Muito mal (100) Score:
Exame físico Peso (kg): Altura (m): IMC:
67
EDEMACIADAS: ______
DOLOROSAS: ______ EVA do paciente: DAS28: HAQ: Exames laboratoriais VSH: Fator Reumatoide:
CONTAGEM ARTICULAR
68
APÊNDICE C Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo Comparação
Identificação Iniciais: Amostra: Idade: Doenças relacionadas com caquexia
1. ( ) DPOC 2. ( ) Aids 3. ( ) Neoplasias 4. ( ) ICC 5. ( ) Tuberculose 6. ( ) Doença de Crohn 7. ( ) Doença reumatológica inflamatória autoimune (por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico)
Hábitos de vida Pratica atividade física regularmente: ( ) Sim ( ) Não
Medicações em uso Usa corticosteroide: ( ) Sim ( ) Não
Exame físico Peso (kg): Altura (m): IMC:
69
APÊNDICE D Banco de Dados – Grupo AR
ID Idade (anos)
Tempo doença (meses)
IMC (kg/m2)
VSH (mm/h)
DAS28 HAQ FR MM (kg)
IMM (kg/m2)
Caquexia reumatoide
1 41 15 37,3 43 6,34 2,25 - 27,26 11,06 não 2 59 423 31,6 25 6,17 2,265 + 15,78 6,57 sim 3 58 100 33,2 12 5,18 2,125 - 25,84 9,97 não 4 50 61 25 61 5,67 0,75 - 18,8 7,63 não 5 50 8 24,6 45 4,56 1,375 - 14,472 5,38 sim 6 58 360 27,3 37 4,22 1,25 + 10,552 4,88 sim 7 39 13 24,5 17 3,35 1,25 + 15,68 6,28 sim 8 69 384 22,4 61 5,86 3 - 12,264 5,83 sim 9 29 25 24,7 37 4,99 0,625 + 27,73 10,7 não
10 62 70 30,7 41 6,49 1,5 + 21,06 9,24 não 11 43 120 28,6 51 4,85 1,5 + 21,16 9,16 não 12 67 204 25,5 15 4,43 0 + 16,68 8,04 não 13 56 300 23,3 30 3,82 0,75 + 15,552 6,39 sim 14 55 174 30,6 45 6,35 2,25 + 18,208 8,66 não 15 49 367 26,6 76 5,4 1,5 + 13,168 5,14 sim 16 77 196 20,1 72 3,53 2,625 + 7,34 3,35 sim 17 66 43 28,4 35 3,64 1,375 + 11,386 4,99 sim 18 57 63 23,9 26 3,63 0,375 + 16 7,93 não 19 61 22 24,3 80 4,98 0,875 - 16,274 6,68 sim 20 59 141 28,6 22 5,29 2,25 - 11,66 5,47 sim 21 33 22 23 20 4,05 0,5 - 22,572 9,27 não 22 40 69 19,8 35 4,67 1,125 - 15,04 6,34 sim 23 57 300 31,2 58 3,95 1 - 22 10,91 não 24 44 72 29,8 23 2,22 0 - 22 8,38 não 25 57 11 32,5 43 6,95 2,75 - 22,196 9,36 não 26 53 44 28,8 40 6,42 1,5 + 11,732 5,28 sim 27 51 119 28,4 22 5,03 0,875 + 16,86 6,84 não 28 56 239 27,1 45 5,85 2,625 - 12,94 5,6 sim 29 48 26 38,5 95 6,22 2,75 - 13,464 5,46 sim 30 41 142 26,1 38 4,09 0,875 + 16,198 6,92 não 31 62 397 34,1 96 5,85 2,125 - 22,916 9,29 não 32 57 27 29,1 25 7,16 2,25 + 19,48 8,77 não 33 62 136 19,8 60 4,96 1,25 + 11,98 5,39 sim 34 51 86 27,4 34 5,93 1,5 + 21,96 8,91 não 35 34 159 18,9 7 3,94 1,5 + 15,37 6,31 sim 36 43 44 24 67 3,59 1,5 + 24 9,14 não
70
APÊNDICE D Banco de Dados – Grupo AR (continuação)
ID Idade (anos)
Tempo doença (meses)
IMC (kg/m2)
VSH (mm/h)
DAS28 HAQ FR MM (kg)
IMM (kg/m2)
Caquexia reumatoide
37 61 129 26,9 29 3,27 1,125 - 14,61 6,76 não 38 72 303 32,4 35 4,3 2,625 + 22 8,81 não 39 54 51 32,8 36 6,11 2,375 - 22,86 9,27 não 40 53 111 28,6 81 7,84 2,25 + 20,28 9,26 não 41 40 27 27 24 3,09 0,75 + 25,92 9,07 não 42 57 105 28,5 43 5,03 2,125 + 17,97 7,2 não 43 47 38 25,5 45 4,43 1,875 + 22,342 8,62 não 44 49 18 27 1 4,69 1,125 + 19,19 9 não 45 63 84 31,1 55 2,76 0,35 + 13,76 6,11 sim 46 41 126 23,8 78 6,73 2,75 + 11,98 4,92 sim 47 55 207 26 25 2,8 0,625 + 9,474 3,56 sim 48 22 30 24,4 18 5,66 2,5 - 26,754 11,28 não 49 50 168 24,4 22 4,05 0,25 + 23,884 10,61 não 50 28 15 19,9 10 3,8 1,75 + 13,936 5,05 sim 51 50 243 25,2 44 6,99 2 - 23,32 10,09 não 52 51 18 22,8 65 5,79 2,125 - 18,9 6,94 não 53 65 171 29,3 85 3,11 0,375 + 12,264 5,31 sim 54 50 29 32,5 80 5,69 2,25 + 29,216 12,81 não 55 60 240 25,5 93 5 2,375 + 30,241 12,42 não 56 44 37 29,6 31 5,2 1 + 11,588 4,82 sim 57 33 34 22,9 16 3,98 0,375 + 16,5 5,98 sim 58 69 36 27 60 4,36 0,125 - 16,92 8,16 não 59 57 18 32,3 25 2,48 2,125 + 14,7 6,28 sim 60 39 192 25,8 20 5,86 2,375 + 10,26 4,88 sim 61 67 108 37,4 30 3,99 1,25 + 16,874 7,21 não 62 75 312 29,3 80 5,51 2,375 - 12,3 5,47 sim 63 59 324 21,2 71 3,68 2,125 + 17,424 6,72 sim 64 66 36 28 33 4,09 1,75 + 15,53 6,63 sim 65 63 62 27,8 74 6,79 1,625 + 12,11 5,38 sim 66 44 36 24,8 60 3,2 0,75 + 20,28 7,72 não 67 38 60 23 10 5,21 2,375 + 20,28 7,72 não 68 56 276 29,7 18 2,86 0,75 + 26,08 10,32 não 69 65 288 30 65 4,32 2,375 - 18,08 8,6 não 70 46 36 24,1 100 5,44 1,5 + 14,26 6,25 sim 71 57 112 26,4 20 6,17 1,25 + 14,14 6,28 sim 72 64 12 27,1 20 3,99 1 + 13,394 5,95 sim
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APÊNDICE E Banco de Dados – Grupo Comparação
ID Idade
(anos) IMC
(kg/m2) MM (kg)
IMM (kg/m2)
Caquexia
1 49 23,6 10,236 4,94 Sim 2 28 23 20,98 8,19 Não 3 42 25 20,212 7,89 Não 4 50 27,3 14,96 5,84 Sim 5 48 24 21,24 8,51 Não 6 75 29,7 19,52 8,91 Não 7 51 26,2 24,834 9,7 Não 8 72 26,3 23,68 11,09 Não 9 62 25,8 15,572 6,74 Sim
10 56 27,8 14,56 6,14 Sim 11 60 29,5 21,04 8,87 Não 12 69 26,6 19,24 8,67 Não 13 34 25,4 17,88 7,44 Não 14 62 28,8 25,76 10,32 Não 15 66 29,4 18,12 8,38 Não 16 57 27,7 20,332 8,8 Não 17 58 26,1 14,86 6,26 Sim 18 45 20,2 16,6 6,32 Sim 19 49 30 23,42 9,38 Não 20 37 20,8 21,16 8,16 Não 21 31 35,8 25,62 9,76 Não 22 44 28,4 22,616 10,05 Não 23 58 26,5 22,28 8,81 Não 24 63 24,7 13,922 6,18 Sim 25 57 30,9 25,62 11,39 Não 26 66 31,9 17,34 8,13 Não 27 67 33,8 12,66 5,55 Sim 28 46 30,9 28,862 11,56 Não 29 62 35,5 19,52 8,45 Não 30 64 30,2 17,72 7,98 Não 31 44 25,8 15,976 5,73 Sim
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APÊNDICE E Banco de Dados – Grupo Comparação (continuação)
ID Idade
(anos) IMC
(kg/m2) MM (kg)
IMM (kg/m2)
Caquexia
32 52 29 21,15 9,09 não 33 61 27,8 16,22 6,18 sim 34 34 24,1 23,78 9,29 não 35 68 26,2 25,82 9,6 não 36 55 25,5 16,08 5,7 sim 37 46 30,8 18,53 7,51 não 38 50 30,8 19,896 7,97 não 39 58 30,2 22,864 9,27 não 40 50 26,9 24,288 9,61 não 41 53 23 18,84 8,49 não 42 37 25,1 20,932 7,97 não 43 39 28,3 20,12 8,27 não 44 39 28,4 18,526 8,23 não 45 41 37,9 19,06 6,52 sim 46 42 29,4 17,4 6,47 sim 47 59 26,1 24,04 10,27 não 48 42 21,3 17,68 6,65 sim 49 27 24,6 22,05 9,36 não 50 68 24,4 13,34 6,09 sim 51 43 31,2 18,586 7,94 não 52 19 23,8 19,64 8,28 não 53 76 21,5 13,6 5,96 sim 54 45 26,9 21,68 8,57 não 55 49 22,7 17,48 7,77 não 56 44 23,7 20,466 9,34 não 57 55 27,6 17,796 8,46 não 58 65 23,1 8,126 3,76 sim 59 53 32,9 19,8 8,46 não 60 51 24,5 24,44 9,67 não 61 63 20,2 12,64 5,33 sim
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APÊNDICE F
Distribuição das pacientes com AR segundo marcadores de atividade e severidade da
doença
______________________________________________________________________________ Variáveis n % TOTAL 72 100 ______________________________________________________________________________
DAS28 Remissão 2 2,8 Atividade leve 6 8,3 Atividade moderada 34 47,2 Atividade severa 30 41,7 HAQ (comprometimento) Leve a moderado 22 30,6 Moderado a severo 23 31,9 Severo a muito severo 27 37,5 __________________________________________________________________
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ANEXO A
Critérios de Classificação da Artrite Reumatoide (AR) segundo o American College of Rheumatology (ACR)
Critérios Descrição1. Rigidez
matinal Rigidez matinal nas articulações e em torno delas durante 1 hora antes da melhora máxima
2. Artrite de 3 ou mais áreas articulares
Pelo menos três áreas articulares observadas simultaneamente apresentam tumefação dos tecidos moles ou derrames articulares e não apenas crescimento ósseo excessivo. As 14 áreas articulares possíveis são as articulações interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, dos punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalangeanas direitas ou esquerdas
3. Artrite das articulações da mão
Artrite do punho, da articulação metacarpofalangeana ou da articulação interfalangeana proximal
4. Artrite simétrica
Comprometimento simultâneo das mesmas áreas articulares nos dois lados do corpo
5. Nódulos reumatoides
Nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas, superfícies extensoras ou regiões justa-articulares
6. Fator Reumatoide
Demonstração de quantidades anormais de fator reumatoide no soro por qualquer método cujo resultado tenha sido positivo em menos de 5% dos indivíduos normais em controle
7. Alterações radiográficas
Alterações típicas da AR em radiografias postero-anteriores da mão e do punho, que devem incluir erosões ou descalcificação óssea inequívoca localizada nas articulações acometidas ou mais adjacentes a elas
Para ser classificado como portador de AR, o paciente precisa preencher pelo menos quatro desses critérios. Os quatro primeiros critérios devem estar presentes por pelo menos seis semanas. Os critérios 2,3,4 e 5 devem ser observados por um médico. FONTE: Arnett, FC et al. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.
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ANEXO B
Carta de aprovação do projeto
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ANEXO C
HAQ – Health Assessment Questionnaire
Atividade
Realiza sem
dificuldade0
Com poucadificuldade
1
Com muita dificuldade
2
Não consegue realizar
3
Maior valor
1. Vestir-se, inclusive amarrar os cordões dos sapatos e abotoar as roupas
2. Lavar sua cabeça e seus cabelos 3. Levantar-se de maneira ereta de uma cadeira de encosto reto e sem braços
4. Deitar-se e levantar-se da cama 5. Cortar pedaços de carne
6. Levar à boca um copo ou xícara cheios de café, leite ou água
7. Abrir um saco (caixa) de leite comum 8. Caminhar em lugares planos 9. Subir 5 degraus 10. Lavar e secar seu corpo após o banho
11. Tomar banho de chuveiro 12. Sentar-se em um vaso sanitário e levantar-se dele
13. Levantar os braços e pegar um objeto de aproximadamente 2,5 quilos que está posicionado um pouco acima da cabeça
14. Curvar-se para pegar roupas no chão 15. Segurar-se em pé no ônibus ou metrô
16. Abrir potes ou vidros de conservas que tenham sido previamente abertos
17. Abrir e fechar torneiras 18. Fazer compras nas redondezas de onde mora
19. Entrar e sair de um ônibus 20. Realizar tarefas tais como usar uma vassoura para varrer um terraço
SOMATÓRIO
SOMATÓRIO DIVIDIDO POR 8 (RESULTADO DO HAQ)
FONTE: Fries, JF et al. Arthritis Rheum 1980;23:137-45.
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ANEXO D
Avaliação da atividade da doença de acordo com o DAS28 – 28-joint Disease Activity Score
______________________________________________________________________________ Estado de atividade da doença Valor do DAS28 ______________________________________________________________________________ Remissão ≤ 2,6 Atividade leve ≤ 3,2 Atividade moderada ≤ 5,1 Atividade severa ˃ 5,1 __________________________________________________________________ FONTE: Aletaha, D et al. Clin Exp Rheumatol 2005;23:S100-8
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ANEXO E
Normas para publicação no Journal of Clinical Rheumatology
JCR: Journal of Clinical Rheumatology Online Submission and Review System MANUSCRIPT SUBMISSION A submitted manuscript must be an original contribution not previously published (except as an abstract or a preliminary report), must not be under consideration for publication elsewhere, and, if accepted, must not be published elsewhere in similar form, in any language, without the consent of Lippincott Williams & Wilkins. Each person listed as an author is expected to have participated in the study to a significant extent. Although the editors and referees make every effort to ensure the validity of published manuscripts, the final responsibility rests with the authors, not with the Journal, its editors, or the publisher. All authors should submit their manuscripts on-line through the journal's tracking system Editorial Manager at https://jcr.edmgr.com. For all inquires regarding the manuscript, please contact the Editorial Office at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. ONLINE SUBMISSION: First-time users: Please click the Register button from the main menu and enter the requested information. On successful registration, you will be sent an e-mail indicating your user name and password. Print a copy of this information for future reference. Note: If you have received an e-mail from us with an assigned user ID and password, or if you are a repeat user, do not register again. Just log in. Once you have an assigned ID and password, re-registration is unnecessary, even if your status changes (that is, author, reviewer, or editor). If you forget either your assigned ID or password, please contact the Editorial Office at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. Authors: Please click the login button from the menu at the top of the page and log in to the system as an Author. Submit your manuscript according to the author instructions. You will be able to track the progress of your manuscript through the system. If you experience any problems, please contact the Editorial Offiice at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. GUIDELINES FOR ALL AUTHORS: Patient anonymity and informed consent: It is the author's responsibility to ensure that a patient's anonymity be carefully protected and to verify that any experimental investigation with human subjects reported in the manuscript was performed with informed consent and following all the guidelines for experimental investigation with human subjects required by the institution(s) with which all the authors are affiliated. Authors should mask patients' eyes and
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remove patients' names from figures unless they obtain written consent from the patients and submit written consent with the manuscript. Copyright: All authors must sign a copy of the Journal's "Authorship Responsibility, Financial Disclosure, and Copyright Transfer" form and submit it at the time of manuscript submission. If possible, all authors should submit the form via Editorial Manager. There is an option to submit the form offline by faxing it to the Editorial Office at 215-823-6032. Omission of the "Authorship, Responsibility, Financial Disclosure and Copyright Transfer" form will delay publication of the manuscript. Compliance with NIH and Other Research Funding Agency Accessibility Requirements A number of research funding agencies now require or request authors to submit the post-print (the article after peer review and acceptance but not the final published article) to a repository that is accessible online by all without charge. As a service to our authors, LWW will identify to the National Library of Medicine (NLM) articles that require deposit and will transmit the post-print of an article based on research funded in whole or in part by the National Institutes of Health, Wellcome Trust, Howard Hughes Medical Institute, or other funding agencies to PubMed Central. The revised Copyright Transfer Agreement provides the mechanism. Permissions: Authors must submit written permission from the copyright owner (usually the publisher) to use direct quotations, tables, or illustrations that have appeared in copyrighted form elsewhere, along with complete details about the source. Any permissions fees that might be required by the copyright owner are the responsibility of the authors requesting use of the borrowed material, not the responsibility of Lippincott Williams & Wilkins. Conflicts of Interest: Authors must state all possible conflicts of interest in the manuscript, including financial, consultant, institutional and other relationships that might lead to bias or a conflict of interest. If there is no conflict of interest, this should also be explicitly stated as none declared. All sources of funding should be acknowledged in the manuscript. All relevant conflicts of interest and sources of funding should be included on the title page of the manuscript with the heading “Conflicts of Interest and Source of Funding:”. For example: Conflicts of Interest and Source of Funding: A has received honoraria from Company Z. B is currently receiving a grant (#12345) from Organization Y, and is on the speaker’s bureau for Organization X – the CME organizers for Company A. For the remaining authors none were declared. In addition, each author must complete and submit the journal’s copyright transfer agreement, which includes a section on the disclosure of potential conflicts of interest based on the recommendations of the International Committee of Medical Journal Editors, “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (www.icmje.org/update.html). The form is readily available on the manuscript submission page (http://www.editorialmanager.com/jcr/) and can be completed and submitted electronically. Please note that authors may sign the copyright transfer agreement form electronically. For additional information about electronically signing this form, go to http://links.lww.com/ZUAT/A106. PREPARATION OF MANUSCRIPT FOR ALL SUBMISSIONS: Manuscripts that do not adhere to the following instructions will be returned to the corresponding author for technical revision before undergoing peer review. Manuscript Submission: Send the manuscript with a cover letter that includes the corresponding author's e-mail address and full mailing address. The cover letter should include a statement
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declaring that the manuscript has not been submitted or published elsewhere with the exception of abstracts published with scientific meetings. Address all inquiries regarding manuscripts to the Journal's editorial office. The editorial office will acknowledge receipt of your manuscript and will give you a manuscript number for reference. For manuscripts reporting clinical trials, TRIAL REGISTRATION is required. Please include trial registration number in the Materials and Methods section of the manuscript. Current information on requirements and appropriate registries is available at www.icmje.org/faq.pdf. Title page: Include on the title page (a) complete manuscript title; (b) short title for a running head (c) authors' full names, highest academic degrees, and affiliations; (d) name and address for correspondence, including fax number, telephone number, and e-mail address; (e) address for reprints if different from that of corresponding author; and (f) all sources of support, including pharmaceutical and industry support, that require acknowledgment. The title page must also include disclosure of funding received for this work from any of the following organizations: National Institutes of Health (NIH); Wellcome Trust; Howard Hughes Medical Institute (HHMI); and other(s). Text: All manuscripts should be double spaced and should include page numbering. Original articles are especially encouraged. Original articles should be approximately 3500 or 4000 words excluding the structured abstract and references. The articles should be organized into four main headings: Introduction, Materials and Methods, Results, and Discussion. Limit the abstract to 250 words. Do not cite references in the abstract. Limit the use of abbreviations and acronyms. The structured abstract includes the following subheadings: Background, Objectives, Methods, Results, and Conclusions with a practical point. List three to five indexing terms. Key points providing the readers with a take home message should be included at the end of the conclusions Case reports are single cases or small groups of cases with a clinical message for practicing rheumatologists. Case reports should be limited to 2000 words and 15 references. For case reports, please provide an unstructured summary of no more than 150 words. . Please describe the background reason why the case is important, summarize the case and conclude a practical message. Key points or messages should also be provided at the end of the report. Please also list three to five indexing terms. Concise reports are short reports of cases or research findings. Concise reports should not exceed 1000 words with no more than 15 references. These reports have no abstracts but do provide key points or messages at the end. Letters to the Editor about previous articles in the JCR are welcomed. The letter will be sent the author of the article for a reply and published together. For Letters to the Editor limit the number of words to 500 and no more than 10 references. Clinical Images are encouraged. Please submit sharp and clear image(s) with about 250 words of description and up to 5 references. Supplements are welcomed especially proceedings or symposia. If possible, please contact the Editorial Office well in advance of the Symposium date with prospective program. Reviews are occasionally appropriate although this is not the main focus of the JCR. Please contact the editorial office with a concept or draft before submitting. Abbreviations: For a list of standard abbreviations, consult the Council of Biology Editors Style Guide (available from the Council of Science Editors, 9650 Rockville Pike, Bethesda, MD 20814) or other standard sources. Write out the full term for each abbreviation at its first mention in the text and in each table and figure unless it is a standard unit of measure. Please see the
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Revised List of Acronyms for use in JCR listed on the main menu of the JCR Home Page for acceptable acronyms. References: References: The authors are responsible for the accuracy of the references. Key the references (double-spaced) at the end of the manuscript. Cite the references in brackets in text in the order of appearance. Cite unpublished data--such as papers submitted but not yet accepted for publication and personal communications, including e-mail communications--in parentheses in the text. If there are more than three authors, name only the first three authors and then use et al. Refer to the List of Journals Indexed in Index Medicus for abbreviations of journal names, or access the list at http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html. Sample references are given below: Journal Article 1. Rand NS, Dawson JM, Juliao SF, et al. In vivo macrophage recruitment by murine intervertebral disc cells. J Spinal Disord. 2001;14:339-342. Book Chapter 2. Todd VR. Visual information analysis: frame of reference for visual perception. In: Kramer P, Hinojosa J, eds. Frames of Reference for Pediatric Occupational Therapy. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:205-256. Entire book 3. Kellman RM, Marentette LJ. Atlas of Craniomaxillofacial Fixation. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. Software 4. Epi Info [computer program]. Version 6. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention; 1994. Online Journals 5. Friedman SA. Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins. Obstet Gynecol [serial online]. January 1988;71:22-37. Available from: BRS Information Technologies, McLean, VA. Accessed December 15, 1990. Database 6. CANCERNET-PDQ [database online]. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1996. Updated March 29, 1996. World Wide Web 7. Gostin LO. Drug use and HIV/AIDS [JAMA HIV/AIDS Web site]. June 1, 1996. Available at: http://www.ama-assn.org/special/hiv/ethics. Accessed June 26, 1997. Supplemental Digital Content Supplemental Digital Content (SDC): Authors may submit SDC via Editorial Manager to LWW journals that enhance their article's text to be considered for online posting. SDC may include standard media such as text documents, graphs, audio, video, etc. On the Attach Files page of the submission process, please select Supplemental Audio, Video, or Data for your uploaded file as the Submission Item. If an article with SDC is accepted, our production staff will create a URL with the SDC file. The URL will be placed in the call-out within the article. SDC files are not copy-edited by LWW staff, they will be presented digitally as submitted. For a list of all available file types and detailed instructions, please visit http://links.lww.com/A142. SDC Call-outs Supplemental Digital Content must be cited consecutively in the text of the submitted manuscript. Citations should include the type of material submitted (Audio, Figure, Table, etc.), be clearly labeled as "Supplemental Digital Content," include the sequential list number, and provide a description of the supplemental content. All descriptive text should be
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included in the call-out as it will not appear elsewhere in the article. Example: We performed many tests on the degrees of flexibility in the elbow (see Video, Supplemental Digital Content 1, which demonstrates elbow flexibility) and found our results inconclusive. List of Supplemental Digital Content A listing of Supplemental Digital Content must be submitted at the end of the manuscript file. Include the SDC number and file type of the Supplemental Digital Content. This text will be removed by our production staff and not be published. Example: Supplemental Digital Content 1. wmv SDC File Requirements All acceptable file types are permissible up to 10 MBs. For audio or vídeo files greater than 10 MBs, authors should first query the journal office for approval. For a list of all available file types and detailed instructions, please visit http://links.lww.com/A142. Detailed Figure Instructions: For a step by step guide for submitting Digital Art to please visit www.LWWonline.com. Click “For Authors” then click “Artwork”in the menu to the right. Visit the “Digital Art Checklist”and “5 Steps for Creating Digital Artwork”for specific guidelines. Figure legends: Include legends for all figures. They should be brief and specific, and they should appear on a separate manuscript page after the references. Use scale markers in the image for electron micrographs, and indicate the type of stain used. Label key features on figures. Color figures: The journal accepts for publication color figures that will enhance an article. Authors who submit color figures will receive an estimate of the cost for color reproduction. If they decide not to pay for color reproduction, they can request that the figures be converted to black and white at no charge. Tables: Create tables using the table creating and editing feature of your word processing software (eg, Word, WordPerfect). Do not use Excel or comparable spreadsheet programs. Group all tables in a separate file. Cite tables consecutively in the text, and number them in that order. Each table should appear on a separate page and should include the table title, appropriate column heads, and explanatory legends (including definitions of any abbreviations used). Do not embed tables within the body of the manuscript. They should be self-explanatory and should supplement, rather than duplicate, the material in the text. Style: Pattern manuscript style after the American Medical Association Manual of Style (9th edition). Stedman's Medical Dictionary (27th edition) and Merriam Webster's Collegiate Dictionary (10th edition) should be used as standard references. Refer to drugs and therapeutic agents by their accepted generic or chemical names, and do not abbreviate them. Use code numbers only when a generic name is not yet available. In that case, supply the chemical name and a figure giving the chemical structure of the drug is required. Copyright or trade names of drugs if provided should be capitalized and placed in parentheses after the name of the drug. Names and locations (city and state in USA; city and country outside USA) of manufacturers of drugs, supplies, or equipment cited in a manuscript are required to comply with trademark law and should be provided in parentheses. Units of measure should be expressed in the metric system, and temperatures should be expressed in degrees Celsius. After Acceptance Electronic page proofs and corrections Corresponding authors will receive electronic page proofs to check the copyedited and typeset article before publication. Portable document format (PDF) files of the typeset pages and support documents (eg, reprint order form) will be sent to the corresponding author via e-mail. Complete instructions will be provided with the e-mail for downloading and printing the files and for faxing the corrected pages to the publisher. It is the author's responsibility to ensure that there are no errors in the proofs. Authors who are not native English speakers are strongly encouraged to have their manuscript carefully edited by a native
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English-speaking colleague. Changes that have been made to conform to journal style will stand if they do not alter the authors' meaning. Only the most critical changes to the accuracy of the content will be made. Changes that are stylistic or are a reworking of previously accepted material will be disallowed. The publisher reserves the right to deny any changes that do not affect the accuracy of the content. Authors may be charged for alterations to the proofs beyond those required to correct errors or to answer queries. Electronic proofs must be checked carefully and corrections faxed within 24 to 48 hours of receipt, as requested in the cover letter accompanying the page proofs. Authors will receive a reprint order form and a price list with the page proofs. Reprint requests should be faxed with the corrected proofs, if possible. Reprints Reprints are normally shipped 6 to 8 weeks after publication of the issue in which the item appears. Contact the Reprint Department, Lippincott Williams & Wilkins, 351 W. Camden Street, Baltimore, MD 21201; Fax: 410.528.4434; E-mail: [email protected] with any questions