Bioéquivalence & génériques:
Science et Polémiques
Pr. PL ToutainRoyal Veterinary College of London
& Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, France
Update february 2021 master file
Objectifs de la présentation (1)
1. Donner une vue générale sur la question des
génériques du point de vue sociétale
– qu’est-ce qu’un médicament générique ?
– Pourquoi promouvoir les génériques?
– Pourquoi les médicaments génériques sont-ils décriés?
– Les génériques sont-ils aussi efficaces que les princeps
– Les effets secondaires des génériques sont-ils plus fréquents
– Des exemples de polémiques dont le Lévothyrox©
2. Expliquer l’essai de bioéquivalence et la science
liée aux génériques
Objectifs de la présentation (2)
1. Donner une vue générale sur la question des génériques
du point de vue sociétale
2. Expliquer l’essai de bioéquivalence
– Que recouvre la notion de BE ?
– Qu’est ce que la règle des 80-125%
– Que démontre-t-on exactement avec un essai de BE moyenne
– La Bioéquivalence entre les génériques est-elle démontrée?
– Pourquoi des essais menés sur des sujets sains et non des
patients
– Pourquoi tester une dose unique même pour des médicaments
administrés de façon chronique
– Etc.
Définition d’un
générique (1996)
&
Le répertoire des
génériques (1998)
Définition légale du générique
(Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))
• Une définition légale a été introduite dans le Code de
la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) :
• On entend par spécialité générique d'une autre spécialité,
une spécialité qui a la même composition qualitative et
quantitative en principes actifs, la même forme
pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la
spécialité de référence a été démontrée par des études
appropriées de biodisponibilité.
• Possibilité de différences dans la composition
excipiendaire
Définition légale du générique
• L’article L.5121-1 5° a) du CSP précise
également que « les différentes formes
pharmaceutiques orales à libération immédiate
sont considérées comme une même forme
pharmaceutique »
• Ainsi, selon la législation, toutes les formes
orales à libération immédiate doivent être
considérées comme une seule et même forme
pharmaceutique.
Elargissement de la définition du
générique en 2004
• « les différents sels, esters, éthers, isomères,
mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un
principe actif sont regardés comme ayant la même
composition qualitative en principe actif, sauf s’ils
présentent des propriétés sensiblement différentes au
regard de la sécurité ou de l’efficacité.
– Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la
preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters
ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être
données par le demandeur de l’autorisation de mise sur le
marché ».
Elargissement de la definition 2011
• Les spécialités se présentant sous une Forme
Pharmaceutique Orale à Libération Modifiée (FOLM)
différente de celle du princeps peuvent être inscrites au
répertoire des groupes génériques (ex : comprimé LP vs
gélule LP, LP=Libération prolongée).
• Ces spécialités sont désignées comme des spécialités
substituables au princeps de référence (et non des
génériques).
• Elles ont prouvé leur équivalence avec celui-ci (Décret
n° 2011 – 149 du 03.02.2011 (FOLM)).• Voir l’article: Le Répertoire des génériques classe par groupe des
spécialités de référence et leurs génériques, mais aussi des spécialités
substituables. Pourquoi ?
Génériques
Autogénériques
Aucune différence
«Sensu stricto »
Différences possible des excipients
Substituables
FOLM
Différence des formes
pharmaceutiques mais BE
FOLM: forme pharmaceutique orale à libération modifiée
Le générique n’est pas une copie
conforme du princeps
• il peut présenter un aspect différent,
tant par la taille, la couleur, le goût ou
la forme & les excipients
Effets de la modification des excipients de
la phénytoïne sur sa biodisponibilité[P
HE
NY
TO
IN]
µg
/mL
WEEKS
* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70
Le cas du lévothyrox
• Un simple changement d’excipients
– le lactose est remplacé par le mannitol, un
simple sucre
– L’acide citrique
• Ces nouveaux excipients ne sont pas à
effets notoires (alcool; lactose…)
Le lévothyrox appartient à la classe III
de la classification BCA (dia suivante)
Identification des génériques
ex: Acide tiaprofénique
Gé
DCI
2015: Obligation des prescripteurs de
rédiger leurs ordonnances en DCI
Le répertoire des génériques &
dénominations
• L‘ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments) publie régulièrement un répertoire officiel des spécialités génériques.– Le répertoire des génériques, créé et géré par
l’ANSM, est constitué par les groupes génériques représentant le médicament princeps et ses génériques – commercialisés ou non
Le répertoire des génériques: 2021
• Le répertoire des groupes
génériques permet, pour
chaque médicament de
référence, de connaître les
génériques associés.
• Fin 2012, il compte près de
7 800 spécialités
génériques pour près de 1
100 spécialités de
référence.
Le répertoire des génériques
Pas de lactose
Excipient à effet notoire
• On entend par excipient à effet notoire tout
excipient dont la présence peut nécessiter
des précautions d’emploi pour certaines
catégories particulières de patients.
• La liste des excipients qui ont un effet
notoire figure dans l’annexe II du
répertoire (lactose, sodium….)
Annexe II du répertoire
Dispositif réglementaire
pour les génériques & la
bioéquivalence
Aspects réglementaires: AMM
• Le médicament générique obéit aux mêmes
règles que le médicament princeps : mêmes
procédures d’obtention de l’AMM (nationale ou
européenne), mêmes principes et exigences
permettant la démonstration de la qualité du
médicament, sa reproductibilité d’un lot à l’autre
et sa stabilité, mêmes règles de prescription et
de délivrance
Lignes directrices européennes
Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010
Pourquoi des
génériques?
Pourquoi réduire le prix des
médicaments?
1. Pour maintenir le modèle de protection sociale en coupant dans les dépenses de santé lorsque cela est légitime
2. Pour faciliter l’accès des pays pauvres aux médicaments inaccessibles
Prix du générique (fabricant HT)
vs. Princeps
Economies liées aux génériques
en France
2018
3.2
Influences négatives
de prix bas
Les effets contreproductifs de la baisse
des prix des médicaments
• Crédibilité du médicament
– Le médicament moins cher est souvent
considéré comme moins efficace
• Surconsommation de médicament• Antibiotiques
• Innovation par l’industrie
pharmaceutique
Influence du prix sur l’attractivité
d’un médicament
Influence du prix d’un placebo sur
un effet analgésique
JAMA, March 5, 2008—
Vol 299, No. 9 1017
Coca-Cola ou Pepsi?
• Choix en aveugle: Pepsi (67%) >Coca (33%)
• Choix non-aveugle: Coca (75%)>Pepsi (25%)
Données neurologiques (IRM)
• Il est montré que le putamen est actif pour la seule appréciation des
valeurs gustatives et hédoniques du produit testé.
• En revanche lorsque la mémorisation est impliquée avec la
connaissance a priori de la marque Coca-cola, le cortex préfrontal ,
le cortex ventromédian, le cortex préfrontal dorsolatéral,
l'hippocampe et le tronc central sont impliqués alors que le putamen
est moins actif.
• Application au neuromarketing dont les génériques
Risque de surconsommation des
médicaments:
le cas des antibiotique
Generics and antibiotic consumption
Generic competition for drugs
availability:
Is it a good medicinal practice to
encourage the use of old
antibiotics rather new ones?
For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins
and carbapenems), it was observed that the less active
drugs could be worse at hastening the spread of
resistance than more active drugs in the same class.
This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of
recommending the use of old antibiotics as part of
microbiological folklore.
Générique
&
innovation
Big Pharmas
Justification de prix élevés
• Industrie à haut risque
• Coûts élevés:
– 1Milliard € pour un médicament innovant
• Brevets de protection (15ans max)
– Générique de lévothyrox : 32 Millions €
• R &D
• matières premières
• Coûts élevés de la qualité
Big Pharma
Les génériques et l’innovation:
arguments à double tranchant• les génériques fragiliseraient la situation financière de
l’industrie pharmaceutique et menaceraient les
programmes de recherche et de développement ?
• Argument à double tranchant
– Les génériques obligent à se bouger plutôt que de
vivre sur des rentes de situation
– Les génériques permettent de mieux rémunérer
les efforts de recherche en octroyant aux
médicaments véritablement innovants un prix de
vente supérieur à celui qui aurait pu être accordé
en l’absence d’économies engendrées par les
génériques
– Ex: Harvoni (hépatite C) : première spécialité
vendue en 2015
Le marché des
médicaments et des
génériques
La France résiste aux
génériques: 2017
Part du CA des médicaments
génériques dans le CA total des
medicaments du répertoire (2016)
Part du CA des médicaments
génériques dans le volume total des
medicaments du répertoire (2016)
Foisonnement actuel des
génériques
503 AMM de générique en 2013
Foisonnement actuel des génériques :
les problèmes
1. Quid de la substitution entre génériques
2. Quid du risque nominal de 5% qui est retenu
dans les études de BE
3. Quid des effets de la diminution des prix sur la
consommation et la surconsommation de
médicament
4. Quid de la traçabilité, de la pharmacovigilance
(effet de dilution de l’info?) etc.
Les incitations financières
exercées pour la promotion du
générique
Les incitations financières exercées
pour la promotion du générique
• Sur le patient
• Sur le pharmacien– les remises consenties aux officines peuvent
atteindre 17% pour les génériques (vs. 2.5% pour les
princeps).
• Sur le médecin
Le consommateur:
Générique contre tiers-payant
Droit de substitution 2007 :
tiers-payant contre générique
• Convention nationale entre les caisses
d'assurance maladie et les pharmaciens,
demande que les médicaments princeps soient
remplacés le plus souvent possible par les
médicaments génériques pour autoriser
le tiers-payant (dispense d'avance des frais
pharmaceutiques remboursés) pratiqué à la
pharmacie.
• C'est l'application du dispositif tiers-payant
contre génériques.
Le droit de substitution
donné aux pharmaciens
Octroi du droit de substitution
aux pharmaciens en 1999
• Un pharmacien « peut délivrer par
substitution à la spécialité prescrite une
spécialité du même groupe générique à
condition que le prescripteur n’ait pas
exclu cette possibilité, pour des raisons
particulières tenant au patient, par une
mention expresse portée à la main sur la
prescription
Octroi du droit de substitution
aux pharmaciens en 1999
• Un accord signé en 2012 entre les
syndicats de pharmaciens et l’UNCAM
donne pour objectif d’atteindre un taux de
substitution de 85% pour des spécialités
de référence du répertoire.
Le droit de substitution:
un droit au quiproquo?
• Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod”ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos
• Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendraitde quid pro quod (latin classique juridiquesignifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre » ; l'expression appartenaitoriginellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre.
L’apothicaire doit savoir lire (Roi Jean II le bon 1353) details: Histoire
de l’ordonnance
Raisons de non-substitution d'un
médicament
• Une allergie ou une intolérance
– excipient à effet notoire) ;
• impossibilité d‘ingestion de la forme
pharmaceutique du générique
– prescription du médicament en demi comprimé si le
générique est en gélule non sécable) ;
• Risques d’erreur dans les prises du
médicament
– personnes âgées
Médicaments non substituables
par un pharmacien
• Levothyrox (L-thyroxine)
• Subutex (buprénorphine)
• Cellcept (mycophénolate mofétyl)
– immunosuppresseur utilisé en prévention des rejets
d'une greffe d'organe.
• Les médicaments antiépileptiques– Lamictal (lamotrigine), Keppra (lévétiracetam),
Epitomax (topiramate), Depakine (valproate de
sodium).
Qualité & Génériques
La qualité du générique
• Qualité pharmaceutique
• Qualité des essais de bioéquivalence
• Qualité de la pharmacovigilance
Localisation géographique des sites de
production des génériques
Mais 80% de la matière première
(substances) vient de Chine
Inspection des sites de
production des matières
premières
• Les inspections des sites de production de
matières premières sont peu nombreuses
et mettent en évidence de graves
dysfonctionnements (rapport IGAS 2012)
Un programme d’inspection des
essais de bioéquivalence est
spécifique aux médicaments
génériques
La montée des critiques adressées aux
génériques
• Publications dans la littérature scientifique– Anti-épileptiques
– Cyclosporine
– Psychotropes
– Antibiotiques
– Docetaxel
– Lévothyrox…….
• Opinion des prescripteurs (le testimonial)
Les génériques réunissent toutes les
conditions pour générer une controverse
publique
Les ingrédients d’une controverses publiques
– Faire intervenir des acteurs hétérogènes
• Patients vs. consommateurs vs. cotisants
• Pharmaciens vs. médecin,
• Hôpital vs. Médecine de ville
• Industriels vs. Assureurs/mutuelles
• Big pharma vs. génériqueurs
• Politiques, scientifiques, journalistes,
Académies….
• et des intérêts sociétaux, idéologiques,….
compétitifs et de l’ARGENT
Les ingrédients d’une controverses publiques
– Vocabulaire différent pour garantir un
dialogue de sourds
• Identique ou similaire
• Substitution et interchangeabilité
• Possible , plausible, probable
• Danger & risques: affaire du glyphosate
La défiance plus ou moins grande
des consommateurs, des
patients…modifie les réactions
Les ingrédients d’une
controverses publiques
L’Express 2012
Prises de position des leaders
d’opinion• les prises de position de certains leaders d’opinion
mettent en cause régulièrement l’efficacité et la qualité
des médicaments génériques, et installent
durablement dans l’opinion un sentiment de suspicion
à l’égard de ces derniers.
Les médecins sont les
plus sceptiques: 2012
• En 2012 un sondage auprès de 300 médecins, 300
pharmaciens et 500 patients montre que 89 % des
pharmaciens et 75 % des patients estiment que les
médicaments génériques respectent les mêmes
exigences de qualité que les princeps mais seulement
43 % des médecins estiment que les exigences
requises sont les mêmes pour les médicaments
génériques que pour les princeps
Le pharmacien:Clé de voûte de la promotion des génériques
• Incitations financières
– Neutralité des marges
– Primes/marges arrières
• Droit de substitution en 1999
• Contre partie: taux de
substitution doit atteindre
85%
Le cas des anti-épileptiques
Autres signaux faibles: taux de
retour à l’original
Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains
antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des
antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%)
Etude finançée par Glaxo
Une revue récente faisant le point sur les
génériques d’antiépileptiques
Le cas des antiépileptiques:
conclusions
1. Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le
générique
2. Pas d’évidences fortes de problème biologique
3. probablement d’origine psychologique
d’appréhension à la substitution
4. Cas des vielles substances (Phénytoïne,
carbamazépine)• La PHT a une cinétique NL
5. Respecter le droit du patient de non substitution
France-Soir du 24 janvier 2009
Y a-t-il des évidences cliniques
contre l’usage des génériques
• Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in cardiovascular
Disease: a systematic review
and meta-analysis.
• Kesselheim et al.JAMA.2008; 300: 2514-2526.
Le dénigrement et les méccano
juridicoscientifiques
Plavix vs. Ses génériques
Plavix par Sanofi
Sanofi, via ses visiteurs
médicaux, fait croire que les
générique (sauf le sien) sont
différents car le sel est
différent et que seul Sanofi a
l’indication coronaire
(différences liées à des
raisons de brevets et non
d’efficacité)
Sanofi condamné le 14 mai 2013
Durogesic (Fentanyl) 2017
La saga du Lévothyrox®
Euthyrox® est commercialisé en France
depuis le début des années 80
La lévothyroxine (sodique) est l‘hormone
thyroïdienne (T4) de synthèse
Pourquoi a-t-on voulu changer la
formule du Levothyrox ?
• Ancienne spécification sur la stabilité de la
teneur nominale en principe actif :
– 90-110% pour 36 mois
• Nouvelle spécification (USP)
– 95-105% pour au moins 24 mois :
– et l’ANSM demande la mise en application de
la nouvelle norme USP (il est prévu que tous
les pays européens utilisent cette nouvelle
formule plus stable que l'ancienne. )
Qu’est-ce qui a changé dans la formule du
Levothyrox pour le rendre plus stable ?
• Les excipients:
– le lactose est remplacé par le mannitol,
un simple sucre retrouvé dans les
chewing-gum
– L’acide citrique
• Ne sont pas à effets notoires (alcool;
lactose…)
MARS 2017.
Arrivée de la nouvelle formule de
levothyrox®
Remise en cause de la
bioéquivalence
Cet article explique qu’une BE moyenne n’est pas l’outil scientifique
approprié pour documenter un switch chez des patients déjà traités
Recommended