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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICAESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
TRABAJO ACADÉMICO
“Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mgcomercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo,
2016”
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE
QUÍMICO FARMACÉUTICO
AUTOR: Br. PELÁEZ MORILLAS, Anthony Mitchell
ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix
TRUJILLO – PERÚ
2019
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DEDICATORIA
A Dios, por estar siempre alumbrando mi camino y sosteniendo mi vida.
Amispadres,MaryMorillasyGiovannyPeláez,quesindudahansidomisoporteenel trayectodemivida, y en esta etapa profesional motivándome a continuar superándome para ser un hombre de bien.Hemos pasadosinduda muchas situaciones difíciles, peroestamos aquí en la inmensa lucha.
A mis hermanos Wendy, Nicole y Alex que han sido parte de mi vivir profesional, gracias por apoyarme ysiempre mantenernos unidos.
Anthony Peláez Morillas
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AGRADECIMIENTO
Un especial agradecimiento a mi asesor Ericson Félix Castillo Saavedra, por su inmensa
disposición a ayudarme en la conclusión de este informe.
Agradezco además al Dr. Humberto Gomes Ferraz, por permitirme realizar las prácticas en
su laboratorio de investigación y a la Dra. Michele Georges Isa, por la orientación en mis
prácticas preprofesionales, responsable de la construcción del conocimiento obtenido en el
laboratorio DEINFAR de la Universidad de Sao Paulo en Brasil.
A Dra. Katherine Curo y Mg. Natalia Vieira, quienes compartieron conmigo sus
conocimientos durante mi estadía en Brasil.
AmisabuelosLuzGutiérrez,MarcialPeláez,mistíasPilarPeláezyCarmenVegaporsu
apoyo incondicional en todo este tiempo.
A mis amigos Edgar Braul, Carolina González, Paola Guerra por su ayuda en las inmensas
gestiones del proceso de la presentación de este informe.
Finalmente,aJuanJulio Hernández,porel apoyomoral, y sucomprensiónconbrindarmeel
tiempoquenecesitabapara laculminacióndeeste informe, miprimer jefeen laetapa laboral
en Perú, sin duda el líder que cala más en mi vida profesional.
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PRESENTACIÓN
SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:
De conformidad con las disposiciones legales y dando cumplimiento a las disposiciones
establecida en el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica
De la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio
el presente informe de investigación científica, intitulado:
“Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mg
comercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo,
2016”
Aprovechamos la oportunidad para manifestar el más sincero agradecimiento a la plana
docente y administrativa de nuestra Alma Mater, que con su capacidad y buena voluntad
contribuyeron a nuestra formación profesional.
Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la calificación del
presente trabajo de investigación científica.
Trujillo, 27 de Marzo de 2019
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JURADO DICTAMINADOR
-----------------------------------------
Dr. Yury Freddy Curo Vallejos
(Presidente)
-----------------------------------------
Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra
(Miembro)
-----------------------------------------
Dr. Rubén Jesús Aro Díaz
(Miembro)
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RESUMEN
El presente trabajo tuvo como objetivo evaluar los perfiles de disolución de comprimidos de
cetirizina comercializados en Perú y Brasil. Fueron analizados cuatro productos
comercializados en Perú, dos de ellos genéricos y dos de ellos de marca; y dos productos
brasileros, 1 genérico y 1 similar, todos ellos fueron comparados con la referencia ZYRTEC.
Para el ensayo de disolución fue empleado 900 mL de agua como medio, el aparato de
disolución tipo II (paletas) a 50 rpm por 30 minutos. El método de cuantificación fue
espectrofotométrico de acuerdo con lo proporcionado en la Farmacopea Americana (2015).
Fueron analizados los perfiles de disolución por el factor de diferencia f1 y de semejanza f2,
además de la eficiencia de disolución (ED). Dentro de los medicamentos comercializados en
el Perú, solo el similar Hisaler fue el que puede ser llamado de equivalente farmacéutico, y
con relación a los medicamentos comercializados en Brasil fue el genérico que cumple con
los parámetros de equivalencia farmacéutica.
Palabras claves: Perfiles de disolución, cetirizina.
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ABSTRACT
The objective of this work was to evaluate the dissolution profiles of cetirizine tablets
commercialized in Peru and Brazil. Four products marketed in Peru were analyzed, two of
them generic and two of them branded; and two Brazilian products, 1 generic and 1 similar,
all of them were compared with the reference ZYRTEC. For the dissolution test, 900 mL of
water was used as medium, the type II dissolution apparatus (paddles) at 50 rpm for 30
minutes. The quantification method was spectrophotometric according to that provided in
the American Pharmacopoeia (2015). The dissolution profiles were analyzed by the
difference factor f1 and similarity f2, in addition to the dissolution efficiency (ED). Among
the drugs marketed in Peru, only the similar Hisaler was the one that can be called the
pharmaceutical equivalent, and in relation to the medicines marketed in Brazil, it was the
generic that meets the parameters of pharmaceutical equivalence.
Key words: Dissolution profiles, cetirizine.
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INDICE
Pág.
PÁGINAS PRELIMINARES
DEDICATORIA… ......................................................................................................... i
AGRADECIMIENTO.................................................................................................. ii
PRESENTACIÓN… .....................................................................................................iii
JURADO DICTAMINADOR…....................................................................................iv
RESUMEN… .................................................................................................................v
ABSTRACT ...................................................................................................................vi
I. INTRODUCCIÓN… ................................................................................. 01
II. MATERIALE Y MÉTODO........................................................................... 09
III. RESULTADOS................................................................................................. 14
IV. DISCUSIÓN….................................................................................................. 20
V. CONCLUSIONES............................................................................................ 22
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................23
VII. ANEXOS ............................................................................................................26
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I. INTRODUCCIÓN
La disolución in vitro es el ensayo fisicoquímico más frecuentemente utilizado para estimar
la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación, evaluar la variabilidad inter-
lote y en algunos casos para predecir la biodisponibilidad y bioequivalencia de los productos.
Diferentes regulaciones, entre ellos la Food and Drug Administration (FDA), establecen las
condiciones en que una prueba de disolución puede ser utilizada para obtener una
"bioexención" ("biowaiver"), es decir, la posibilidad de sustituir la prueba de bioequivalencia
in vitro por un ensayo de disolución 1,2.
Cuando se habla sobre biodisponibilidad y bioequivalencia es importante definir los
conceptos básicos que puedan afectar la biodisponibilidad de una droga y considerar cómo
éstos pueden afectar la bioequivalencia y el resultado clínico de un tratamiento con
medicamentos3.
BIODISPONIBILIDAD es el término que indica tanto la medida de la velocidad de absorción
de droga como de la cantidad total de droga (magnitud) que llega a la circulación general a
partir de una forma farmacéutica administrada3.
EQUIVALENCIA es un término más general y relativo que indica una comparación de una
droga con otra o con un conjunto de estándares establecidos. La equivalencia puede ser
definida de muchas formas:
Equivalencia química indica que dos o más formas farmacéuticas contienen las cantidades
rotuladas de la droga.
Equivalencia clínica se presenta cuando dos o más formas farmacéuticas de la misma droga
producen efectos in vivo idénticos medidos por una respuesta farmacológica o por el control
de un síntoma o de una enfermedad.
Equivalencia terapéutica implica que se espera el mismo resultado clínico de dos marcas de
un producto farmacéutico.
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Bioequivalencia indica que dos o más formas farmacéuticas de una droga llegan a la
circulación general a la misma velocidad relativa y en la misma extensión relativa; es decir,
los perfiles del nivel en plasma de la droga obtenidos con el empleo de dos formas
farmacéuticas son similares y, en cierto sentido superponibles.
Equivalencia farmacéutica se refiere a dos productos farmacéuticos con la misma forma
farmacéutica y la misma potencia3.
La FDA clasifica como equivalentes desde el punto de vista terapéutico a los productos que
reúnen los siguientes criterios generales:
1- Están aprobados como seguros y efectivos.
2- Son equivalentes farmacéuticos porque: a) Contienen cantidades idénticas del mismo
ingrediente de droga activa en la misma forma farmacéutica y ruta de administración.
b) Reúnen los estándares convencionales u otros aplicables de potencia, calidad,
pureza e identidad.
3- Son bioequivalentes porque: a) No presentan un problema de bioequivalencia
conocido o potencial y tienen un estándar in vitro aceptable. b) Si presentan este
problema conocido o potencial, han mostrado tener un estándar de bioequivalencia
apropiado.
4- Están correctamente rotulados.
5- Están fabricados de acuerdo con las regulaciones de Buenas Prácticas de
Fabricación.
La FDA considera que los productos clasificados como terapéuticamente equivalentes
pueden ser sustituidos con la expectativa total de que el producto sustituido producirá el
mismo efecto clínico y tendrá el mismo perfil de seguridad que el producto prescrito.
La FDA clasifica las drogas de acuerdo con la solubilidad y la permeabilidad
gastrointestinal. En este sistema la bioequivalencia puede ser demostrada por ensayos de
disolución in vitro en lugar de ensayos in vivo si la solubilidad de la droga y sus
características de permeabilidad reúnen los criterios establecidos2,3.
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Una vez que la calidad adecuada del producto se haya establecido por ensayos de
biodisponibilidad, lotes posteriores con la misma formulación, equipo y proceso
probablemente serían bioequivalentes a la partida original ensayada en seres humanos. Este
es un concepto importante del control regulatorio de la calidad del producto e involucra las
pruebas in vitro como el ensayo, la uniformidad de contenido, la dureza de la tableta y la
disolución. Entre estos varios ensayos in vitro, el ensayo de disolución probablemente sea el
más importante en términos de la biodisponibilidad2,3.
Los ensayos de disolución están incorporados a la USP y se aplican tanto a productos
farmacéuticos originales como genéricos. Los ensayos de bioequivalencia representan una
solución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogas
genéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantener la
calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambios importantes en su
formulación o proceso de fabricación2,3.
Existen diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los relacionados con
las propiedades fisicoquímicas de la droga: tamaño de partículas, estado cristalino,
polimorfismo, etc.; factores relacionados con la forma de dosificación sólida, es decir, la
influencia de los excipientes durante el proceso de elaboración de los preparados sólidos;
además de considerar los efectos de la fuerza de compresión sobre la velocidad de
disolución4.
Existen varios métodos para determinar la velocidad de disolución, éstos han evolucionado
considerablemente desde aparatos rudimentarios hasta equipos altamente sofisticados. Los
equipos y técnicas de disolución se clasifican de acuerdo con la hidrodinámica asociada.
Existen dos categorías generales: los métodos con cubetas y los sistemas con compartimentos
abiertos con flujo abierto. Los métodos más utilizados son los establecidos por la Farmacopea
de los Estados Unidos Americanos (USP/NF) los cuales corresponden a los métodos con
cubetas; existen dos métodos: los de canastillas (aparato I) y de paletas (aparato 2)4.
El diseño del aparato afecta los resultados de la disolución debido a diversos factores entre
los que se incluyen: la geometría y la estructura del recipiente, el tipo y la intensidad de la
agitación; así como la composición y el volumen del medio de disolución. Estos factores a
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su vez afectan la velocidad de erosión del preparado sólido intacto sobre las partículas, la
dispersión de las partículas desintegradas, la homogeneidad del líquido de disolución y
finalmente la reproducibilidad del sistema de una corrida a otra.
Las monografías de cada producto farmacéutico describen el medio de disolución, la
velocidad de agitación y el porcentaje del fármaco que deberá disolverse en un tiempo
determinado, estas condiciones se especifican en base a las propiedades intrínsecas del
fármaco y su comportamiento de disolución.
Los perfiles de disolución comprenden la determinación múltiple de la concentración de
fármaco disuelto durante el proceso de disolución. Es una curva característica que representa
la concentración de fármaco disuelto contra el tiempo. Para llevar a cabo la comparación de
los estudios de los perfiles de disolución existen diversas metodologías. Se realiza el cálculo
del factor de similitud f, el cual relaciona los porcentajes disueltos tanto del medicamento de
referencia como del de prueba. Un valor de f comprendido entre 50 y 100 indica perfiles de
disolución similares. Por otra parte, es posible analizar diversos parámetros de disolución
desde el punto de vista cinético a partir de los datos experimentales de por ciento disuelto en
fundón del tiempo. En general el proceso de disolución de un fármaco contenido en un
medicamento presenta una cinética de primer orden, es decir, está en fundón de la cantidad
de principio activo sólido presente. A partir de la ecuación para describir los procesos de
primer orden pueden calcularse parámetros como la constante de velocidad de disolución,
tiempo medio de disolución, éste último permite una disolución comparativa de las distintas
formulaciones4,5.
La cetirizina se clasifica en la clase 1 (alta solubilidad: alta permeabilidad), con un alto
número de absorción y un alto número de disolución. Se considera que el fármaco es bien
absorbido por el TGI y que el factor limitante para absorción es el vaciamiento gástrico5,6,7.
La cetirizina actúa en el alivio de los síntomas físicos de la rinitis alérgica estacional,
rinoconjuntivitis alérgica, urticaria crónica y otros desórdenes alérgicos. Se considera un
antihistamínico de segunda generación y el metabolito carboxilado humano de la hidroxizina.
Debido a su estructura química, poco penetra en el sistema nervioso central, presentando
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menores efectos anticolinérgicos y sedantes en comparación con los demás antihistamínicos.
Químicamente se describe como el diclorhidrato del ácido
(2) [2 - [4 - [(4- clorofenil) fenilmetil] piperazin- 1- il] etoxi] acético. Su fórmula empírica
es C21H27Cl3N2O3, con un peso molecular de 461,8. 7,8
En el Perú se comercializan dos tipos de medicamentos: los innovadores, los multifuente
(que se dispensan con su Denominación Común Internacional (DCI) y con nombre de marca),
y que no fueron objeto de estudios de bioequivalencia.
La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de
Salud del Perú es responsable de regular y asegurar que los medicamentos en el mercado
nacional sean de calidad, seguros y eficaces. La política de medicamentos busca proporcionar
disponibilidad y acceso racional de toda la población a un costo accesible, pero sólo
promueve la certificación de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)
para conceder el registro sanitario.9
En noviembre del 2009, el Congreso de la República de Perú aprobó la Ley N° 29459,
mediante la cual es obligatorio que los medicamentos cuenten con estudios de
intercambiabilidad en las condiciones que establezca la norma local y la Organización
Mundial de la Salud – OMS.10
Adicionalmente, la ley dispuso lo siguiente: Solo son exigibles estudios de bioequivalencia in
vivo a los productos de riesgo sanitario alto; se consideran las excepciones de acuerdo con la
clasificación biofarmacéutica.10
La implementación de la norma sería de manera gradual, priorizando los productos de mayor
riesgo sanitario.
En el año 2011 se aprobó el reglamento de la Ley en mención, mediante Decreto Supremo
N° 016-2011-SA, en el cual se incluyó de manera expresa el requisito de presentar estudios
de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad (según lo establecido en la
directiva sanitaria correspondiente) en el procedimiento de inscripción y reinscripción del
registro sanitario de medicamentos de categoría 1 y categoría 2 10, 11
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El reglamento recogió la definición de la OMS, señalando que los estudios de
intercambiabilidad permiten determinar la equivalencia terapéutica entre el producto
multifuente (conocido como genérico) y el de referencia, mediante estudios in vivo o in
vitro.10,11
Asimismo, se dispuso un plazo no mayor a ciento veinte (120) días para publicar la directiva
correspondiente que regule los estudios de equivalencia terapéutica, para demostrar la
intercambiabilidad de los productos farmacéuticos10,11.
Desde el año 2012, el Perú contaba con una ley y un reglamento vigente que establecía el
requisito de presentar estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la
intercambiabilidad de medicamentos genéricos de categoría 1 y categoría 2; sin embargo, no
se contaba con el instrumento legal que permitiera la aplicación de dicha exigencia, siendo
necesaria la promulgación de un reglamento o directiva que especifique el tipo de
información que se debía presentar11,12
En noviembre del 2015, mediante Resolución Ministerial N° 708-2015/MINSA, el
Ministerio de Salud publicó el proyecto de reglamento que regula la intercambiabilidad de
medicamentos, a efecto de recibir las sugerencias y comentarios de las entidades públicas o
privadas y de la ciudadanía en general, durante el plazo de noventa (90) días calendarios.11,12
Cabe señalar que habían pasado tres años y medio desde que se venció el plazo para que la
autoridad emita el reglamento correspondiente y puedan exigir los estudios de equivalencia
terapéutica señalado en la ley; mientras tanto, la Digemid seguía otorgando registro sanitario
a medicamentos sin acreditar intercambiabilidad, generando un riesgo potencial en la salud
de los pacientes y, a su vez, incumpliendo las normas.
La Guía de la OMS señala que las autoridades nacionales de salud deben garantizar que todos
los productos farmacéuticos cumplan con las normas de seguridad, eficacia y calidad; y que
las Buenas Prácticas de Manufactura constituyen un factor determinante para garantizar
consistentemente dichos requisitos de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos y,
por ende, la confianza de reproducir en cada lote fabricado las mismas especificaciones de
calidad e intercambiabilidad de los medicamentos genéricos[3].
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A pesar de tener la información técnica científica, avalada por la OMS, que sustenta la
importancia de exigir el desarrollo de estudios de bioequivalencia de medicamentos, recién
el Perú puede concretar el primer reglamento que entrará en vigencia desde marzo del 2019,
mediante el Decreto Supremo N° 024-2018-S.A.12
El proceso de discusión sobre los medicamentos genéricos en Brasil empezó en la década de
1970. No obstante, fue sólo en la década de 1990 que se promulgó la Ley 9.787, el
10/02/1999, que creaba las condiciones para la implementación de los medicamentos
genéricos, en concordancia con normas adoptadas por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y en países de Europa, en Estados Unidos y en Canadá.13,14
En el año 2000, se puso en marcha la concesión de los primeros registros de medicamentos
genéricos. En esa época también se dispusieron acciones tendientes a implementar la
producción de este tipo de medicamentos, incluso con el incentivo a la importación.13
Antes de la aprobación de la ley de genéricos, las industrias farmacéuticas brasileñas podían
copiar los medicamentos de referencia sin presentar ninguna prueba de equivalencia
terapéutica. La exigencia de bioequivalencia [con la cual se comprueba que ambos fármacos,
el medicamento genérico y el de referencia, son iguales] sacó del mercado a varios
productores que no lograron adaptarse a las exigencias de la nueva regulación.14
Los investigadores subrayan que, en comparación con otros países latinoamericanos, las
exigencias brasileñas son sumamente rigurosas. E indican un estudio realizado por la
Organización Panamericana de la Salud (Opas), en el cual se arribó a la conclusión de que
ninguna otra autoridad reguladora nacional de América Latina solicitó bioequivalencias para
tantos fármacos. De los 86 fármacos analizados en los países latinoamericanos en el marco
del estudio, 51 requirieron demostración de bioequivalencia en Brasil.15,16
A comienzos de la década de 2000, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa)
creó diversos instrumentos de apoyo a los fabricantes de genéricos para estimular el registro
de estos productos en Brasil. Entre ellos el fast-track, que otorgaba la prioridad en la
aprobación del registro de medicamentos genéricos.15
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Anvisa también brindó apoyo continuo a las empresas locales, al supervisar los cambios en
sus departamentos reguladores. Así fue como Brasil ganó en capacidad para realizar pruebas
de bioequivalencia, que antes debían realizarse fuera del país. En la actualidad, casi todas las
pruebas de equivalencia terapéutica (el 87,6%) se realizan en Brasil.13,14,16
En Brasil en 2003 se estableció un acuerdo entre la Política Nacional de Medicamentos del
Ministerio de Salud y la Ley de creación de la ANVISA para redefinir las reglas para el
registro de medicamentos en Brasil y su renovación. Se comercializan 3 tipos de
medicamentos: De referencia, similares y genéricos. Los medicamentos de referencia,
también conocidos como "de marca", son aquellos que poseen eficacia terapéutica, seguridad
y calidad comprobadas directamente en el momento del registro; los medicamentos similares
se identifican por la marca o el nombre comercial y la diferencia en que los medicamentos
de referencia se relaciona con aspectos como: fecha de caducidad, envasado, tamaño y forma
del producto, etiquetado; los medicamentos genéricos son los que presentan el mismo
principio activo que el medicamento de referencia, que son producidos después de la
expiración o renuncia de la protección de la patente o de otros derechos de exclusividad y
deben ser aprobados por ANVISA, y tiene que tener las pruebas de comparación con los
medicamentos de referencia. 14,15,16.
OBJETIVO:
- Comparar los perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina comercializados en
Perú y Brasil.
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II. MATERIAL Y MÉTODO
2.1. MATERIAL DE ESTUDIO
2.1.1. Insumo farmacéutico activo
Cetirizina diclorhidrato, gentilmente cedido por Brazil Sandoz
Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).
2.1.2. Especialidades farmacéuticas
- Comprimidos de cetirizina 10 mg comercializados en Perú y em Brasil
2.1.3. Excipientes
- Estearato de magnésio, gentilmente cedido por Brazil Sandoz
Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).
MED. TIPO PAIS LAB. N° DE LOTE
ZYRTEC REFERENCIA BRASIL GSK VB0248V
Cetirizina GENÉRICO BRASIL MEDLEY 150900001
Cetirizina MULTIFUENTE PERU NATURGEN.S.A.C 1050585-0518
Cetirizina MULTIFUENTE PERU FARMINDUSTRIA 10944085
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HISALER MULTIFUENTE PERU BAGÓ 32UO
RINACET MULTIFIENTE PERU QUILAB 10303315MR17
CETIHEXAL SIMILAR BRASIL SANDOZ GD9395
2.1.4. Reactivos y equipos de laboratorio.
2.1.4.1. Reactivos
- Agua de ósmosis
2.1.3.2. Equipos
- Balanza analítica digital “OHAUSS”.
- Espectrofotómetro (Beckam Coulter DU 800).
- Equipo de disolución: 708-DS Dissolution Apparatus (Agilent Technologies Inc.)
- Equipo de análisis térmica Exstar DSC 7020 (Seiko Instruments)
2.2. Método
2.2.1. Caracterización del fármaco
El ingrediente farmacéuticamente activo utilizado como patrón fue caracterizado para
su uso en los experimentos.
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Se realizó caracterización organoléptica, tamaño de partícula yanálisis térmica (DSC,
TG).
a) caracterización organoléptica del fármaco.
Fueron descritas las características organolépticas del fármaco y los excipientes a utilizar,
ellos fueron: color, sabor, textura, olor, consistencia.
b) Análisis Térmico:
Calorimetría exploratoria diferencial (DSC)
La caracterización por calorimetría exploratoria diferencial fue realizada
empleando la célula(DSC 7020, Exstar®, Japón) previamente calibrada
con índigo metálico (punto de fusión: 156,4 °C/ ΔHfusión: 28,50 J g-1) , enel
intervalo de temperatura de 25 °C a 320 °C. Cerca de 3,0 mg de fármaco y
mixturas con estearato de magnesio (excipiente inerte utilizado en la
compactación de los medicamentos en estudio) fueron colocados en crisol
de aluminio herméticamente cerrado y sometido a razón de calentamiento
de 10°C min-1 y atmosfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 50
mL min-1.
Análisis termogravimétrico (TG) e termogravimetría derivada
(DTG)
Las curvas de TG/DTG fueron analizadas utilizando crisol de platina en
analizador termo gravimétrico 2950 (TG/DTA 7200, Exstar®, Japón) en
el intervalo de temperatura de 25 a 350°C, razón de calentamiento de
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20°C min-1 y atmósfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 100
mL min-1. La calibración del equipo fue realizada con padrón de oxalato
de calcio con razón de calentamiento de 30°C min-1 hasta 600 °C.
c) Tamaño de partícula
Para determinación de granulometría de las muestras, fue utilizado el
equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900 (Cilas
Orleans, Francia) programado para el método de vía seca.
d) Densidad verdadera
Las densidades verdaderas de las muestras fueron determinadas en ultra
picnómetro de Helio (Ultrapycnometer 1000, Quantachrome Corporation,
Estados Unidos). Para cada muestra se usó cerca de 1,0 a 2,0 gramos,
realizando cinco mediciones de volumen de gas, obteniendo al final, la
densidad media.
e) Densidad aparente y compactada
El comportamiento de flujo y compactación de las materias primas fueron
validados a través de las densidades aparentes (da) y compactada (dc) de
acuerdo con los parámetros, se determinó el índice de Carr (Ic) y larazón
de Hausner (RH), de acuerdo con las ecuaciones 1 y 2.
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Ic(%) = ��−��× 100 (������ó�1)��
RH =��
��( Ecuación 2)
2.2.2. Ensayo de disolución
Se utilizó como medio de disolución agua.
El medio de disolución fue des gasificado, siendo calentado el agua de osmosis a 45
˚C, filtrando inmediatamente al vacío a través de un filtro de porosidad de 0.45 µm.
Los ensayos de disolución se realizaron en el equipo 708-DS Dissolution Apparatus
(Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, Estados Unidos) el medio disolución
(Agua, 900 mL) y la velocidad de agitación (50 RPM) durante 30 minutos.
2.2.3. Cuantificación
La cuantificación se realizó en equipos de Espectrofotometría (Cary 50 UV-Vis) en
la longitud de onda (UV 231 nm) camino óptico (1 cm). El análisis de las muestras
(Solución estándar y solución de muestra) fue realizado por el cálculo de la cantidad
disuelta del fármaco, como porcentaje de la cantidad declarada.
La curva de calibración fue construida a partir de los datos de las absorbancias en las
concentraciones de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 y 30 μg / mL
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III. RESULTADOS
Tabla 1: Caracterización organoléptica de la Cetirizina (Principio Activo).
Característica DescripciónColor Blanco, ligeramente
azuladoApariencia Granulada, uniforme,
viscosa al tactoSabor Ligeramente amargoOlor Irritante, penetrante
Figura 1: Curvas de DSC y TG de las muestras de Cetirizina mezclado con Estearato de
magnesio, obtenidas sobre atmósfera de nitrógeno y razón de calentamiento de 10 ⁰C min-1 en
el intervalo de temperatura de 25 ⁰C a 300 ⁰C (DSC) y 10 ⁰C a 600 ⁰C (TG).
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Figura 2: Curva de distribución granulométrica de Cetirizina.
Tabla 2: Valores obtenidos de diámetro medio, d 10% , d 50% y d 90% de Cetirizina
Muestra d 10% (µm) d 50% (µm) d 90% (µm) Diámetromédio (µm)
Cetirizina 0.92 4.51 8.95 4.72
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TABLA 3: Valores obtenidos de la densidad media de la Cetirizina. n=5
Nº de Medidas Volúmen (cm3) Densidad (g/cm3)1 0,9031 1,331
2 0,8967 1,3419
3 0,9017 1,3335
4 0,9052 1,3307
5 0,8912 1,342
Promedio 0,89958 1,33582
Desviación Estándar 0,006 0,006
Masa: 10.2837 g (*)
(*)Masa utilizada para el cálculo de la densidad.
Tabla 4: Valores de Densidad Compactada, Aparente, Factor de Hausner e Índice deCompresibilidad.
Parámetro Valor
Densidad compactada 0.2425 g/cc
Densidad aparente 0.2057 g/cc
Factor de Hausner 1.1792
Índice de Compresibilidad 15.2 %
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Figura 3 – Curva de Calibración de Cetirizina
Figura 4 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Perú en
comparación con el innovador ZYRTEC.
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Figura 5 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Brasil, en
comparación con el innovador ZYRTEC.
Tabla 5 – Factor de similitud (f2) y diferencia (f1)
Grupos F1 F2
ZYRTEC X NATURGEN 33,18 26,33
ZYRTEC X HISALER 4,58 68,87
ZYRTEC X RINACET 41,25 23,63
ZYRTEC X FARMINDUSTRIA 15,96 39,97
ZYRTEC X MEDLEY 8,11 57,07
ZYRTEC X CETIHEXAL 20,27 30,42
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Tabla 6 – Eficiencia De Disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil.
PARAMETRO ED
ZYRTEC 0.8165
MEDLEY 0.8788
NATURGEN 0.5569
HISALER 0.8521
RINACET 0.4834
FARMINDUSTRIA 0.6915CETIHEXAL 0.6622
Figura 6 : Eficiencia de disolución de medicamentos comercializados en Perú yBrasil.
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IV. DISCUSIÓN
En la tabla 1 se analizaron las características organolépticas de la Cetirizina como principio
activo y fueron: color blanco, ligeramente azulado; de apariencia granulada, uniforme y
viscosa al tacto; con sabor ligeramente amargo; y olor irritante y penetrante.
El comportamiento térmico de las muestras fue determinado por Termogravimetría (TG) Y
Calorimetría Exploratoria Diferencial (DSC).
En la figura 1 se analizó la respuesta térmica de la mezcla de Cetirizina con estearato de
magnesio, donde se concluyó que no hay alteración anormal en el comportamiento térmico
del activo, debido a ser un componente inerte que atribuye lubricación al momento de la
fabricación de los comprimidos.
Según la figura 2 y la tabla 2 con respecto al análisis del tamaño de partícula el valor obtenido
a diámetro medio fue de 4.72 µm, d10% de 0.92 µm, d50% de 4.51 µm y d 90% de 8.95 µm,
observando una homogeneidad de los tamaños de partículas de Cetirizina. La solubilidad de
un fármaco es directamente proporcional al tamaño de partícula. La Cetirizina tiene una
solubilidad alta, por lo que el análisis de tamaño de partícula fue descriptivo, con resultados
consecuentes a los datos teóricos.
La tabla 3 muestra la densidad promedio de la Cetirizina que fue de 1.34 g/cm3 con una
desviación estándar de 0.006 a partir de una masa de 10.2837 g.
La tabla 4 muestra los valores de densidad compactada de 0.2425 g/cm3, una densidad
aparente de 0.257 g/cm3, estos datos permiten obtener el factor de Hausner fue de 1.1792 que
según la Farmacopea Americana 38 (USP 38) clasifica al resultado de la Cetirizina como de
flujo bueno y el índice de compresibilidad de 15.2 % está según la USP 38 como de flujo
bueno.
Después del ensayo de disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil se hizo
la comparación entre los medicamentos comercializados en cada país.
La curva de calibración como R2 = 0,9989 y la ecuación de la recta: y = 0,0337x + 0,021. En
efecto, el coeficiente de regresión lineal muestra que las absorbancias presentan una relación
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lineal con las concentraciones probadas, lo que permitió cuantificar de manera confiable las
muestras en los ensayos de disolución siguientes.
Como se observa en la figura 3 el perfil del medicamento Hisaler, fue el que tuvo el
comportamiento idéntico con la referencia desde el inicio del ensayo de disolución, en tanto
los medicamentos multifuente, con nombre DCI y Rinacet tuvieron un comportamiento casi
parecido, el factor de similitud f2 y diferencia f1 ayuda en la conclusión, según los resultados
de la tabla 2 sólo el similar Hisaler con el valor 4,58 no es diferente cumpliendo con lo
especificado en la literatura, siendo inferior al 15, ya con el análisis del factor de similitud la
similitud f2 y la ED podemos concluir que sólo el similar Hisaler es equivalente farmacéutico
con un valor de 68,87%, cumpliendo con el rango solicitado que es de 50 a 100
En cuanto a los medicamentos comercializados en Brasil, la figura 4 muestra un
comportamiento diferente al inicio del ensayo de disolución, pero al final los perfiles son
parecidos. Con respecto a análisis de f1 el medicamento similar Cetihexal es diferente
teniendo un valor de 20,27 superando lo permitido, y el medicamento genérico con el valor
de 8, 11 no es diferente. Con el f2 el medicamento genérico con el valor de 57,07 y el
equivalente farmacéitico a la referencia Zyrtec incluso teniendo mayor ED que lo hace
referencia.
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V. CONCLUSIONES
1. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Perú, Hisaler es equivalentefarmacéutico de Zyrtec, con un valor f2 de 68.87%.
2. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Brasil, sólo el genérico esequivalente farmacéutico de Zyrtec con un valor f2 de 57.07%.
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VI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Estados Unidos Departamento de Saúde e Serviços Humanos Food and Drug
Administration. Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER). Agosto de 2000.
Guidance for Industry. Isenção de estudos na biodisponibilidade vive e formas
farmacêuticas sólidas orais de bioequivalência para libertação imediata com base em
um sistema de classificação biofarmacêutica. Disponível em: HTTP // URL:
//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
2. Estados Unidos Departamento de Salud Y Servicios Humanos Food and Drug
Administration. Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER). Agosto de 1997.
Guidance for Industry. O teste de dissolução de formas orais sólidas de dosagem de
libertação imediata. Disponível em:
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
ucm200707.htm
3. Bonamici,D.Sistema de classificação biofarmacêutica e bioisenções.Brasil. Octubro
de 2009. Disponível em: http://biblioteca.versila.com/2363435/sistema-de-
classificacao-biofarmaceutica-e-bioisencoes-biopharmaceutics-classification-
system-and-biowaivers.
4. Fuentes, N.I., Ortiz, L.G., Rodríguez, A.M., Estudio de disoludón de diferentes
productos naaonales que contienen dortiidrato de verapamilo. Rev. Méx. C Farm.
2006, 27 (4) 14-17.
5. Groupe BCS. Grupo de Trabalho sobre Sistema de Classificação Biofarmacêutica
(BCS). [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
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BIBLIO
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24
URL//http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?Page=pharmacy_sciences&pha
rmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs
6. World Health Organization. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements
for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage
forms. Technical Report Series, Nº 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert
committee on specifications for pharmaceutical preparations [monographic en
Internet] Geneva; 2006 [acesso 2 de Abril de 2016]. Available:
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf
7. BCS Database Search. Classificação biofarmaceutica da cetirizina diclorhidrato.
[Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível: http://www.tsrlinc.net/results.cfm
8. Cardoso, S; Bajerski, M; Malesuik, M; Dorfey, B. Brasil. Octubro 2006.
Desenvolvimento de Método de Dissolução e Estudo Comparativo de Formas
Farmacêuticas Sólidas Contendo Cetirizina. Disponível em:
http://www.latamjpharm.org/trabajos/26/1/LAJOP_26_1_3_2_836A3G3H05.pdf
9. Bula da cetirizina. Brasil. Julio de 2014. [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:
http://www.medicinanet.com.br/bula/8068/cetirizina.htm
10. Health Action Internacional. Mesa de especialistas. Genéricos e bioequivalência:
Balanço e perspectivas da América Latina. Lima: Health Action International;2004.
11. Ministério de Salud. Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas.
Anteproyecto de documento técnico. Plan de revisión de eficacia y seguridad de
medicamentos registrados [monografía en Internet] Lima; 2012 [acceso 2 de Abril de
2016]. Disponible en:
http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/Documen
tosConsulta/P08_2012-05-01_Anteproyecto_medicamentos.pdf
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12. D.S. N° 024-2018-SA- Artículo2 – Disponible en:
https://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/aprueban-reglamento-que-regula-la-
intercambiabilidad-de-medi-decreto-supremo-n-024-2018-sa-1692074-1/.
13. Agência Nacional de Vigilância Sanitária
[acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/
Assunto+de+Interesse/Medicamentos+genericos/Medicamento+Generico
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/index.htm
14. Federação Nacional dos Farmacêuticos
[acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:
http://www.fenafar.org.br/portal/medicamentos/62-medicaments/1013-saiba-a-
diferenca-entre-medicamentos-de-referencia-similares-e-genericos.html
15. Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo. [acceso 2 de Abril de 2016].
Disponível em:
(Cremesp)http://www.dhnet.org.br/dados/cartilhas/a_pdf/114_cartilha_direito_medi
camentos.pdf
16. Regulación de medicamentos genéricos en Brasil [Acceso: 26 de Marzo de 2019].
Disponíble en: http://agencia.fapesp.br/analizan-la-regulacion-de-los-medicamentos-
genericos-en-brasil/25307
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ANEXOS
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Pesada de Cetirizina
ANEXO 01: Preparación de Cetirizina para caracterización.
Preparación de mezcla para análisistérmica.
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ANEXO 02: DISTRIBUCIÓN GRANULOMÉTRICA.
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Equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900
ANEXO 3: EQUIPOS UTILIZADOS EN LA CARACTERIZACIÓN Y DISOLUCIÓN.
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ANEXO 4: ENSAYOS DE DISOUCIÓN.
ANEXO 5: DATOS DE DISOLUCIÓN.
Genérico CetirizinaDissolução: Cetirizina 10 mgRotação:50 rpm231 nmVolume:900 mLAparato 2
Tempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 60 0 0 0 0 0 05 0.136 0.127 0.1566 0.1969 0.0835 0.1018
10 0.2295 0.2051 0.194 0.2632 0.1394 0.182215 0.2963 0.2796 0.232 0.3026 0.1777 0.2578
Equipos para análisis térmica DSC 720, TG/DTA 7200
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20 0.3295 0.3589 0.2812 0.3265 0.2231 0.333430 0.3461 0.3709 0.3063 0.3327 0.2862 0.3606
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 NATURGEN0 0 0 0 0 0 0
30.4184 28.01484 35.91988 46.68249 16.39763 21.28487 29.786350155.08101 48.60089 45.65297 64.03101 31.15237 42.51914 47.839564872.41484 68.00445 55.43353 74.07864 41.09318 62.24718 62.211968380.72671 88.44748 68.04258 79.93887 52.78487 81.75089 75.281899184.60534 91.08131 74.21246 81.10623 68.9638 88.39169 81.3934718
HISALER
Tempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 60 0 0 0 0 0 05 0.3563 0.346 0.3222 0.3239 0.3664 0.3191
10 0.4051 0.3976 0.3555 0.3598 0.3915 0.346815 0.3916 0.387 0.3698 0.3709 0.3977 0.346620 0.4128 0.3923 0.3578 0.3691 0.3876 0.351130 0.4111 0.403 0.3869 0.3795 0.3935 0.3608
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 MEDIA0 0 0 0 0 0 0
89.25223 86.50148 80.1454 80.59941 91.94955 79.31751 84.6275964101.7166 99.72478 88.54392 89.68591 98.10475 86.23338 94.001557997.58309 96.36825 91.82582 92.11632 99.19407 85.69881 93.797725103.1819 97.76795 88.65668 91.64095 96.52671 86.88724 94.1102374102.7329 100.5938 96.34184 94.38754 98.08487 89.44896 96.9316518
RINACETTempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6
0 0 0 0 0 0 05 0.116 0.1422 0.1707 -0.0304 0.1598 0.1486
10 0.1901 0.2426 0.2278 0.1848 0.2089 0.2277
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15 0.2203 0.2702 0.2392 0.2214 0.2246 0.247920 0.2286 0.2707 0.248 0.239 0.2435 0.242830 0.2436 0.2925 0.2546 0.2461 0.2426 0.2519
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 RINACET0 0 0 0 0 0 0
25.07715 32.07418 39.68546 -14.0208 36.77448 33.78338 33.478931844.61721 58.56009 54.62953 43.20964 49.61009 54.60297 50.871587552.34362 65.52196 57.33501 52.63412 53.47923 59.63264 56.824431354.22923 65.28516 59.32389 56.96039 58.14214 57.95831 58.649851657.83976 70.6089 60.71217 58.49258 57.57864 60.00712 60.8731949
GENERICOFARMINDUSTRIA
Tempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 60 0 0 0 0 0 05 0.2281 0.2254 0.183 0.1692 0.2014 0.1116
10 0.3018 0.3003 0.3011 0.286 0.2993 0.323115 0.3339 0.3359 0.3443 0.3341 0.3277 0.341420 0.3398 0.3386 0.3467 0.3284 0.3425 0.353230 0.3576 0.3457 0.3552 0.3464 0.355 0.3709
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 FARMINDUSTRIA0 0 0 0 0 0 0
55.01484 54.29377 42.97033 39.28487 47.88427 23.90208 44.813056474.28234 73.88398 74.09644 70.0862 73.6184 79.93917 74.317754782.34481 82.873 85.09139 82.39763 80.70742 84.32552 82.9566271
83.4316 83.11647 85.24362 80.43783 84.14065 86.95059 83.886795387.60831 84.50089 86.9816 84.68368 86.92938 91.08131 86.9641939
ZYRTEC /REFERENCIATempo Cuba1 Cuba2 Cuba3 Cuba4 Cuba5 Cuba 6
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BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
33
0 0 0 0 0 0 05 0.3407 0.3084 0.3056 0.3242 0.282 0.3402
10 0.38 0.36 0.3505 0.3614 0.3257 0.3476115 0.3817 0.3732 0.3679 0.3774 0.3478 0.379320 0.387 0.3768 0.3669 0.3777 0.3507 0.377430 0.3874 0.3766 0.377 0.3786 0.3622 0.3816
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 MEDIA0 0 0 0 0 0 0
85.08605 76.45994 75.71217 80.67953 69.4095 84.95252 78.324035695.05059 89.73902 87.21602 90.11083 80.62967 86.4485 88.199107394.96855 92.72374 91.32404 93.83294 86.01573 94.33472 92.199950595.82685 93.14822 90.54837 93.38457 86.29407 93.30579 92.084643995.38991 92.56973 92.67418 93.09199 88.8095 93.87537 92.7351137
GENERICO MEDLEYTempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6
0 0 0 0 0 0 05 0.2485 0.3616 0.3574 0.3529 0.3293 0.2559
10 0.3648 0.3962 0.404 0.4049 0.4065 0.386415 0.3949 0.397 0.4065 0.4073 0.4008 0.403420 0.3956 0.3893 0.4033 0.4007 0.401 0.394730 0.4007 0.3913 0.4084 0.409 0.4011 0.403
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 MEDIA0 0 0 0 0 0 0
60.46291 90.66766 89.54599 88.34421 82.04154 62.43917 77.03145491.0138 99.35297 101.4245 101.6635 102.0884 96.7503 98.715578698.4546 99.0092 101.5181 101.7294 100.0128 100.6994 100.23724
98.08531 96.43086 100.1074 99.42463 99.50341 97.84896 98.566765698.86291 96.40831 100.8736 101.0303 98.96736 99.4635 99.2676558
CETIHEXALTempo Cuba1 Cuba2 Cuba3 Cuba4 Cuba5 Cuba 6
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BIBLIO
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E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
34
0 0 0 0 0 0 05 0.203 0.1473 0.0936 0.102 0.1895 0.134
10 0.3459 0.2162 0.1377 0.1739 0.3528 0.319315 0.3645 0.2694 0.2423 0.305 0.3692 0.355720 0.3675 0.307 0.3664 0.3515 0.3738 0.354630 0.3664 0.3439 0.3969 0.3661 0.3762 0.3763
Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 CETIHEXAL0 0 0 0 0 0 0
48.31157 33.4362 19.09496 21.33828 44.70623 29.88427 35.086646985.99436 51.54881 30.70089 40.31484 87.82685 78.92997 62.552621290.42611 65.31068 58.15371 74.71246 91.66736 88.10208 78.062067390.70593 74.81795 90.41706 86.50415 92.36039 87.31825 87.020623189.90623 84.03086 97.87062 89.82789 92.46528 92.49139 91.0987141
ANEXO 6: DATOS DDSOLVER.
PARAMETRO MEDLEY NATURGEN HISALER RINACET FARMINDUSTRIAf1 8.10576621 33.1836457 4.5759376 41.2542627 15.96198229f2 57.0696043 26.3314056 68.8744974 23.6250923 39.97308034f1cp 7.81191248 39.7846432 4.47358341 51.9752698 17.34639668D 306.872273 5301.56138 99.4802994 6804.00702 1504.873266D1 5.99520667 24.5433693 3.38446618 30.5125788 11.80584045D2 7.15159974 29.7253017 4.07186074 33.6749339 15.83705184Res1 0.03874502 0.21668612 0.0223461 0.26622736 0.093411531Res2 0.04248243 0.23201273 0.02476314 0.26647345 0.111604973Sd 0.02914781 0.23315009 0.0211831 0.25633174 0.105128274DAUC 29.34222 -141.531742 18.1642647 -167.08686 -67.89192963DABC 27.88356 135.803268 16.0217324 151.098248 64.94881657
PARAMETRO ZYRTEC NATURGEN HISALER RINACET FARMINDUSTRIA MEDLEYAUC 2449.36723 1670.77102 2556.18651 1450.11461 2074.409125 2636.39132ABC 336.145375 771.033136 357.878029 376.081231 534.5166914 391.752596MRT 7.19062128 10.3038377 5.44526514 12.5358676 8.982792156 1.22201718MDT 3.62028922 9.47291126 3.68431815 6.17810897 6.146399657 3.88111603VDT 9.25929531 48.7240161 16.4385058 28.6310867 25.44069598 8.48596398m2 22.3657894 138.460064 30.012706 66.8001172 63.21892473 23.5490256RD 0.70646622 0.54297038 1.211011 0.75011302 0.673422149 0.5633625DE 0.81645574 0.55692367 0.85206217 0.48337154 0.691469708 0.87879711
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