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Bases de las neoplasias
Captulo 10
Ms informacin sobre:
- Carcinognesis
- Aspectos morfolgicos celulares e histolgicos del cncer
En Anatoma Patolgica
Cncer (neoplasia maligna)
Enfermedad gentica que lleva a la formacin de un conjunto de clulas con proliferacin anormal e incontrolada, tendencia a perder su diferenciacin normal (anaplasia), a la invasin local y al desarrollo de metstasis.
Terminologa:
Tumor, tumoracin (lat, tumor): genricamente, cualquier hinchazn, bulto o tumefaccin.
-oma: sufijo que significa tumoracin.
Neoplasia: tumor producido por la proliferacin incontrolada de clulas. Aunque hay neoplasias benignas y malignas, suele aplicarse a stas ltimas.
-plasia: sufijo que significa formacin natural.
Neoformacin (vulg, neo): sinnimo de neoplasia.
Cncer (gr, karkinos: cangrejo): estrictamente, neoplasia con infiltracin local de tejidos. En la prctica:
Cncer = Tumor maligno = Neoplasia maligna
Cncer
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aunque algunas neoplasias malignas hematolgicas no seran estrictamente tumor o cncer.
Frecuentemente se habla de:
- Tumores slidos y
- Neoplasias hematolgicas
Y todos caben en el concepto de Cncer y los estudia la Oncologa (gr ogkos, tumor o masa)
Ms terminologa con -oma:
Sarcoma (gr, sarks: carne): neoplasia maligna de origen mesenquimal.
Linfoma: neoplasia maligna de linfocitos; sinnimo de sndrome linfoproliferativo maligno.
Carcinoma (gr, karkinos: cancer): neoplasia maligna de origen epitelial.
Adeno-: (gr, aden: glndula) prefijo que significa origen glndular (ojo: los ganglios eran considerados glndulas).
Epidermoide: (gr, epi-, dermis, eidos: aspecto) semejante a la epidermis; contiene queratina (sinnimos: queratinizante o escamoso).
Ms terminologa con -plasia:
Hiperplasia (gr, sarks: carne): multiplicacin anormal del nmero de las clulas de un tejido conservando su normalidad morfolgica y funcional.
Displasia: anomala de desarrollo (celular).
Metaplasia: cambio de la apariencia de las clulas de un tejido en otro.
Anaplasia: regresin morfolgica de las clulas a una forma primitiva e indiferenciada.
Diferenciacin celular
Crecimiento
Expansivo
Infiltrante
Encapsulacin
Ritmo
Mitosis
Complicaciones locales
Secrecin de sustancias
Metstasis
Tumores benignos
Buena
Si
No
Si
Lento
Escasas
Puede
Puede
No
Tumores malignos
Peor*
Si
S
No suelen
Ms rpido*
Ms abundantes
Frecuentes
Puede
S
*Los tumores ms indiferenciados (desdiferenciados) son los que suelen tener un crecimiento ms rpido.
Epidemiologa y frecuencia del cncer
La segunda causa de muerte despus de las enfermedades cardiovasculares.
La frecuencia aumenta con la edad.
En nios, incidencia aproximada 14/100.000 y ao.
Los ms frecuentes: Leucemias
Linfomas
Cerebrales
Sarcomas
Varn
Prstata
Pulmn*
Colo-rectal
Vejiga
Linfoma**
Cnceres ms frecuentes en el adulto
(en nuestro medio)
Mujer
Mama
Pulmn*
Colo-rectal
Endometrio
Linfoma**
*La causa ms frecuente de muerte en ambos sexos.
**El ms frecuente en adultos jvenes.
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A lo largo de la vida padecern
Algn cncer: 1 de cada 2 varones y 1 de cada 3 mujeres
Cncer de prstata: 1 de cada 6 varones
Cncer de mama: 1 de cada 8 mujeres
Cncer colorectal: 1 de cada 20 personas
aunque depende de los factores de riesgo
en cada poblacin
Carcinognesis (oncognesis)
Origen en una clula (trastorno clonal, a diferencia de la hiperplasia, que es policlonal).
Consecuencia de alteraciones (mutaciones puntuales , delecciones, amplificacin, epigenesis) que afectan a determinados genes.
Son necesarias varias alteraciones genticas acumuladas para que se desarrolle el fenotipo maligno.
Microevolucin Darwiniana: las clulas con variaciones genticas adquiren ventaja sobre las vecinas.
Al final el tumor maligno es un conjunto heterogneo de clulas con diferentes capacidades.
Carcinognesis (oncognesis)
Alteraciones genticas en una determinada clula
Transformacin neoplsica:
Desdiferenciacin
Proliferacin incontrolada
Nuevas alteraciones genticas (inestabilidad genmica):
Capacidad de invadir, de metastatizar, de angiognesis, resistencia a la apoptosis
Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso
The hallmarks of cancer Genes cuyas alteraciones estn implicadas en la carcinognesis
- Protooncogenes (activacin de)
- Genes supresores de tumores (inactivacin de)
- Otros genes y productos relacionados:
- Genes reguladores de la apoptosis
- Genes reparadores de ADN
- Genes relacionados con el envejecimiento (telomerasas)
- Genes implicados en la angiognesis
- Genes implicados en la invasin
- Genes implicados en la metstasis
- Micro-RNAs: pueden funcionar como oncogenes o como supresores
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Protooncogenes
En condiciones normales, las protenas que codifican favorecen el crecimiento y la diferenciacin celular.
Mutaciones en protooncogenes oncogenes.
Las (onco)protenas que codifican los oncogenes promueven un crecimiento y diferenciacin celular anormales.
Es suficiente la alteracin de uno de los dos alelos del gen para favorecer la proliferacin anormal.
Hay >100 oncogenes conocidos.
Tipos de oncoprotenas (oncogenes)
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular
Factores de transcripcin
Protenas reguladoras del ciclo celular
Ejemplos de oncogenes
- Las mutaciones en la familia de protooncogenes ras (H-ras, N-ras, K-ras) se encuentran en el ~25% de los cnceres humanos.
- Her2/neu (ErbB2) (cncer de mama).
- bcr/abl (leucemia mieloide crnica).
- C-myc (linfoma de Burkitt).
- N-myc (carcinoma microctico de pulmn, neuroblastoma).
-
Las alteraciones genticas en el cncer pueden ofrecer dianas diagnsticas y teraputicas.
Ejemplos:
Tipos de oncoprotenas (oncogenes)
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular
Factores de transcripcin
Protenas reguladoras del ciclo celular
Ejemplos de oncogenes
Her2/neu (ErbB2) (Human Epidermal growth factor Receptor 2)
Gen: en cromosoma 17.
Protena: receptor para factor de crecimiento (no ligando conocido, forma heterodmeros activados con otros miembros de la familia ErbB, por ejemplo ErbB1 [EGFR])
El 25% de los cnceres de mama lo sobre-expresan.
Asociado a mal pronstico de la enfermedad.
Ofrece una diana terapeutica: tratamiento con Trastuzumab (Herceptin), anticuerpo monoclonal dirigido frente a este receptor:
- Efecto de bloqueo e internalizacin.
- Seal para eliminacin inmunitaria (CCDA)??.
Carcinoma de mama con sobre-expresin de Her2/neu
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El adenocarcinoma gstrico tambin puede expresar Her2/neu, luego
Tipos de oncoprotenas (oncogenes)
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular
Factores de transcripcin
Protenas reguladoras del ciclo celular
Tipos de oncoprotenas (oncogenes)
EGFR (Erb B1): Epidermal growth factor receptor
k-ras: Kirsten rat sarcoma oncogene
Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso
Cetuximab: til en adenocarcinoma de colon metastsico, sin mutacin de k-ras
Ejemplos de oncogenes
Bcr/abl (neo-oncogen producido por la traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22 [cromosoma Filadelfia])
Proteina: una tirosn-cinasa anormal.
Se observa en el 95% de los casos de leucemia mieloide crnica (LMC).
La deteccin de cromosoma Filadelfia tiene valor diagnstico, indicativo de LMC.
Ofrece una diana teraputica: tratamiento con Imatinib (Glivec), que selectivamente bloquea la actividad de esa tirosn-cinasa.
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Oncogen bcr-abl detectado mediante FISH
(fluorescent in situ hybridization)
Cromosoma Filadelfia detectado en el cariotipo
Tipos de oncoprotenas (oncogenes)
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular
Factores de transcripcin
Protenas reguladoras del ciclo celular
Proliferacin anormal
Se bloquea la proliferacin
anormal
Genes supresores de tumores
En condiciones normales, las protenas que codifican inhiben la transformacin celular y su inactivacin es ventajosa para el desarrollo celular tumoral.
Dos tipos:
Gatekeepers: inhiben el crecimiento o promueven la muerte celular (supresores propiamente dichos).
Caretakers: mantienen la integridad del genoma.
Es necesaria la alteracin de los dos alelos de un gen para favorecer la proliferacin anormal.
Ejemplos de genes supresores de tumores
Gen RB (de retinoblastoma) que codifica la protena Rb que:
- Regula el ciclo celular y frena la replicacin del ADN.
Gen P53 que codifica la protena p53 (guardin del genoma):
- Impide la replicacin de ADN daado.
- Promueve la apoptosis de clulas con ADN anormal.
Probablemente, todos los cnceres tienen alteraciones genticas que inactivan las vas supresoras de Rb y/o p53
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Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso
Alteraciones epigenticas y cncer
Alteraciones de la cromatina sin alterar la estructura del ADN, ejs:
Metilacin del ADN genmico
Preferencia por citosinas seguidas de guaninas (CpG)
En regiones promotoras de genes (islas CpG)
Hipermetilacin represin del gen en que se encuentran
Si ocurre en genes supresores favorece oncognesis
Acetilacin y otros cambios en las histonas
Agentes hipometilantes (azacitidina)
Agentes inhibidores de la acetilacin
Azacitidina y otros en sndromes mielodisplsicosAlteraciones precancergenas en stem cells de la mdula sea
Utilidad en el tratamiento
Oncognesis
Hiptesis de la evolucin clonal del cncer
La mayora de las clulas tumorales son capaces de favorecer el crecimiento tumoral y propagarse
Objetivo: eliminar todas las clulas tumorales
Hiptesis de las clulas madre en el cncer
Existe un pequeo grupo de clulas madre en el tumor
Responsables del inicio y crecimiento del tumor
Resistentes a quimioterapia y radioterapia
Responsables de recadas y recurrencias
Objetivo: eliminar las clulas madre del tumor
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Cncer hereditario
Si las mutaciones responsables del cncer ocurren en lnea germinal, la predisposicin al cncer puede heredarse.
Representa slo el 5-10% de cnceres.
Hay >100 sndromes de cncer familiar.
En la mayora intervienen supresores de tumores y tienen presentacin genealgica dominante.
Mutacin en p53
Cncer de mama, sarcomas, cerebrales, leucemia aguda,
carcinoma suprarrenal.
Cncer hereditario: ejemplos
Poliposis colnica familiar:
Mutacin hereditaria en gen APC (gen supresor) mltiples adenomas en el colon.
Cuando en alguno se aaden ms mutaciones (k-ras, p53) transformacin en adenocarcinoma.
Cncer de mama/ovario hereditario:
Mutacin hereditaria en gen BRCA1 (o BRCA2) (genes supresores) 85% riesgo de desarrollo de cncer de mama y 40% de riesgo de cncer de ovario.
The Kimball family
Cncer colorrectal hereditario no polipsico (Sndrome de Lynch):
Mutacin en MSH2, MLH1, MSH6, hPMS2 (reparadores: supresores de tumores).
Supone 2% y el 7% de los cnceres de colon y recto.
Predisposicin tambin a cncer de endometrio, ovario, estmago, intestino delgado, hepatobiliar, pncreas, tracto urinario superior, cerebro, prstata y piel.
Criterios de sospecha clnica: Amsterdam-II (regla 3-2-1)3 o ms familiares con un cncer relacionado 2 o ms generaciones sucesivas afectadas 1 o ms familiares diagnosticados antes de los 50 aos
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Factores etiolgicos en el cncer
Agentes fsicos
Agentes qumicos
Agentes biolgicos
Otros:
Dieta y alcohol
Trastornos inmunolgicos
Dao/alteracin en los genes relacionados con el desarrollo del cncer
En muchos cnceres no se encuentra un factor etiolgico definido.
Agentes fsicos
Radiaciones ultravioleta cnceres de piel (carcinomas [epidermoide, basalioma] y melanomas)
Agentes fsicos
Radiaciones ionizantes neoplasias hematolgicas
cncer de tiroides
cncer de pulmn (trabajadores uranio)
Radn (gas noble natural radiactivo)
Agentes qumicos
El humo del tabaco contiene carcingenos
Cncer de labio
Cncer de cabeza y cuello
Cncer de pulmn (30x)
Cncer de esfago
Cncer de estmago
Cncer de pncreas
Cncer de vejiga
Otros agentes qumicos
Ejemplos
Asbesto Mesotelioma
Benceno Leucemias
Alquilantes* Leucemias
Esteroides anabolizantes Hepatocarcinoma
Dietiletilbestrol Carcinoma vaginal de cels. claras en hijas de madres que lo recibieron
*Frmacos utilizados en el tratamiento del cncer.
Ejemplos (sigue)
Agente naranja (defoliante) varias formas de cncer (mieloma, linfomas, otros)
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Agentes biolgicos
Virus con potencial oncognico
Hepatitis B Hepatocarcinoma
Hepatitis C Hepatocarcinoma
HTLV1 Leucemia/linfoma T del adulto
V. Epstein-Barr Linfomas B*
Carcinoma nasofarngeo
V. Herpes tipo 8 Sarcoma de Kaposi*
V. Papiloma (HPV) Cncer de cuello uterino*
*Especialmente en inmunodeprimidos
Los mecanismos de oncognesis por virus varan de unos a otros.
Incluyen siempre activacin de oncogenes o inactivacin de genes supresores
Ejemplo: protenas del HPV
E6 inhibe p53
E7 inhibe RB
Agentes biolgicos
Bacterias con potencial oncognico
Helicobacter pylori Linfoma MALT gstrico*
Adenocarcinoma gstrico*Mecanismo no enteramente conocido
La erradicacin de H. pylori puede hacer desaparecer el linfoma.
Agentes biolgicos
Parsitos (metazoos tropicales) con potencial oncognico
Schistosoma haematobium Cncer de vejiga
Opistorchis sinensis Colangiocarcinoma
Mecanismo desconocido inflamacin crnica?
S. haematobium O. sinensis
Inflamacin crnica y cncer
La inflamacin crnica favorece el desarrollo de cncer
Elementos de la inflamacin son mutagnicos
Elementos favorecen el crecimiento y desarrollo del cncer
El cncer contribuye a formar un microambiente inflamatorio
Ejemplo: colitis ulcerosa y cncer de colon
Ejemplo: cirrosis heptica y hepatocarcinoma
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Dieta y cncer
Dieta rica en grasa Aumento de riesgo de cncer de mama y colon.
Obesidad Idem.
Alcohol Potencia el riesgo del tabaco para cncer de cabeza/cuello y esfago.
Ahumados, conservas Aumento de riesgo de cncer de estmago.
Inmunodeficiencia y cncer
Los mecanismos de defensa frente a tumores son similares a los de defensa frente a virus (citotoxicidad).
En los pacientes con inmunodeficiencia celular puede haber:
- Mayor incidencia de cncer, especialmente los relacionados con virus.
- Progresin ms rpida de cualquier cncer.
Las clulas cancerosas establecen mecanismos de evasin inmune:
- Menor expresin de HLA de clase I y II.
- Induccin de tolerancia de clulas T.
- Heterogeneidad clonal
BCG intravesical
Estmulo de clulas T tratamiento local del cncer de vejiga superficial
Interferon-alfa
Tratamiento (en desuso) de LMC o melanoma
Progresin del cncer (crecimiento, invasin, metstasis)
El crecimiento no es lineal, sino gompertziano
Deteccin clnica
X
Mxima tasa de crecimiento
Zona de mayor sensibilidad a quimioterapia convencional
En general, los cnceres de muy rpido crecimiento, muy indiferenciados, son letales sin tratamiento en poco tiempo
pero responden muy bien al tratamiento (con citostticos).
Leucemia aguda
Tumor germinal (testculo)
Carcinoma microctico de pulmn
Linfoma de alto grado
Algunos cnceres tienen receptores hormonales
El estmulo del receptor favorece el crecimiento.
Cncer de prstata
Receptores para andrgenos tratamiento con antiandrgenos .
Cncer de mama
Receptores para estrgenos tratamiento con antiestrgenos.
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Para su progresin local el cncer produce proteasas que permiten invadir tejidos y membranas basales, y factores angiognicos para conseguir su vascularizacin
VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor
Diana teraputica: anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab, Avastin) que bloquean su efecto.
Metstasis
Un tumor de 1 cm suelta >106 clulas/24h a la circulacin.
La mayora muere por trauma intravascular.
Algunas se adhieren al endotelio y penetran en los tejidos.
La capacidad de metastatizar depende de alteraciones gnticas y epigenticas especficas.
Metstasis
Las metstasis pueden ocurrir por va hematgena o linftica.
Algunos tumores se diseminan preferentemente por va linftica, ej: Linfomas, sobre todo Hodgkin
Muchos tumores se diseminan inicialmente por va linftica siguiendo estaciones determinadas en los ganglios locorregionales, ej: Mama (axila)
Cabeza y cuello (cervicales)
Pulmn (epidermoide) (hilios)
Colorectal (abdominales)
Metstasis ganglionar de cncer de mama
Adenopatas abdominales (linfoma)
Muchos tumores producen inicial o tardamente metstasis por va hematgena.
Lugares (filtros) frecuentes para metstasis hematgenas:
Hgado (tumores abdominales y otros)
Pulmn (cualquier tumor)
Serosas (pleura) (cncer de pulmn y otros)
Cerebro (cualquier tumor)
Hueso:
Osteolticas (con induccin de osteolisis o activacin de osteoclastos)
Osteoblsticas (con activacin de osteoblastos)
Algunos tumores dan metstasis hematgenas sin metstasis linfticas previas:
Ej, sarcomas
Algunos tumores no producen metstasis fuera del rgano
Ej, tumores cerebrales
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Metstasis pulmonares (en este caso cncer de tiroides)
Metstasis hepticas (frecuentemente de tumor digestivo)
Metastasis seas lticas (ejemplo mieloma mltiple)
Metastasis seas blsticas (ejemplo cncer de prstata)
Gammagrafa sea
Mecanismos generales por los que el cncer produce sntomas
Locales:
- Tumoracin (visible, palpable)
- Compresin, obstruccin, desplazamiento
- Sangrado
A distancia:
- Produccin/liberacin de sustancias: sndromes paraneoplsicos.
Aspectos psicolgicos
Manifestaciones derivadas del tratamiento del cncer